Спектрила

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СПЕКТРИЛА (SPECTRILA)

Состав:

действующее вещество: аспарагиназа;

1 флакон содержит 10 000 ЕД аспарагиназы*;

вспомогательное вещество: сахароза.

Одна единица (ЕД) определяется как количество фермента, необходимое для выделения 1 мкмоль аммиака в минуту при рН 7,3 и температуре 37 °C.

После восстановления 1 мл раствора содержит 2500 ЕД аспарагиназы.

* Производится клетками Escherichia coli методом рекомбинантной ДНК.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Код АТХ L01X X02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аспарагиназа катализирует гидролиз аспарагина до аспарагиновой кислоты и аммиака. В отличие от здоровых клеток, лимфобластные клетки опухоли имеют очень ограниченные возможности для синтеза аспарагина в результате значительно сниженного биосинтеза аспарагинсинтетазы. Таким образом, они нуждаются в аспарагине, поступающем из внеклеточного пространства. В результате разрушения аспарагина, вызванного аспарагиназой, нарушается синтез белка в лимфобластных клетках опухоли, при этом большинство здоровых клеток сохраняется.

Аспарагиназа может также оказывать токсическое действие на здоровые клетки, которые быстро делятся и в определённой степени зависят от экзогенного поступления аспарагина.

Вследствие градиента концентрации аспарагина во внутрисосудистом и внесосудистом пространстве уровни аспарагина снижаются во внесосудистом пространстве, в частности в спинномозговой жидкости.

В клинических исследованиях с участием детей с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP./ALL) было показано, что сразу после окончания инфузии аспарагиназы средняя концентрация аспарагина в сыворотке крови снижалась (с премедикационной концентрации около 40 мкМ до уровня ниже нижней границы количественного определения биоаналитического метода (< 0,5 мкМ)). Средняя концентрация аспарагина в сыворотке крови оставалась ниже 0,5 мкМ непосредственно с момента окончания первой инфузии аспарагиназы и как минимум три дня после последней инфузии. После этого уровни аспарагина в сыворотке крови снова повышались и возвращались к нормальным значениям в течение 1–3 недель.

Помимо аспарагина, аспарагиназа также способна расщеплять аминокислоту глутамин на глутаминовую кислоту и аммиак, однако с гораздо меньшей эффективностью. Клинические исследования аспарагиназы показали, что на уровне глутамина незначительно влияет очень высокая межиндивидуальная вариабельность. Сразу после завершения инфузии аспарагиназы сывороточные уровни глутамина снижаются не более чем на 50 % от премедикационного уровня, составлявшего около 400 мкМ, но быстро возвращаются к нормальным значениям в течение нескольких часов.

Фармакокинетика.

Всасывание

Аспарагиназа не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому Спектрилу необходимо вводить внутривенно.

Распределение

Аспарагиназа распределяется в основном в пределах внутрисосудистого пространства. Средний объём распределения в состоянии равновесия составляет 2,47 л.

Аспарагиназа не проникает через гематоэнцефалический барьер в измеримых количествах.

Средняя максимальная концентрация аспарагиназы в сыворотке крови составляет 2324 ЕД/л (1625–4819 ЕД/л). Максимальная концентрация аспарагиназы (Cmax) в сыворотке крови достигается почти через 2 часа после окончания инфузии.

После повторного введения аспарагиназы в дозе 5000 ЕД/м² каждые третьи сутки уровень аспарагиназы в сыворотке крови составляет от 108 до 510 ЕД/л.

Биотрансформация

Метаболизм аспарагиназы неизвестен, однако считается, что он происходит путём распада внутри ретикуло-гистиоцитарной системы под действием сывороточных протеаз.

Элиминация

Период полувыведения аспарагиназы в конечной фазе составляет в среднем 25,8 ± 9,9 ч, диапазон от 14,2 до 44,2 ч.

Данные доклинических исследований по безопасности

В доклинических исследованиях токсичности повторных доз и фармакологической безопасности препарата, проведённых на крысах, не было выявлено особой опасности для человека, за исключением незначительного, но существенного салуретического действия при применении доз, ниже рекомендованных доз для пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Кроме того, значения рН мочи и относительная масса почек увеличивались при экспозициях, существенно превышавших максимальные экспозиции у человека, что указывает на низкую значимость для клинического применения.

Опубликованные данные исследований аспарагиназы свидетельствуют о незначительном мутагенном, канцерогенном и кластогенном потенциале аспарагиназы.

У некоторых видов животных, включая мышей, крыс и/или кроликов, применение аспарагиназы вызывало увеличение числа случаев пороков развития (в том числе пороков развития центральной нервной системы, сердца и мышечной системы) и гибели плода при применении доз, сопоставимых или превышавших дозы, рекомендованные для клинического применения (ЕД/м²).

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинированной противоопухолевой терапии для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей от рождения до 18 лет и у взрослых.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу, к любому природному (непегилированному) препарату аспарагиназы E. coli или к любому вспомогательному веществу.
• Панкреатит.
• Тяжелые нарушения функции печени (уровень билирубина > 3 нормы; уровень трансаминаз > 10 нормы).
• Коагулопатия (например, гемофилия) в анамнезе.
• Панкреатит, тяжелые кровотечения или тяжелый тромбоз после лечения аспарагиназой в анамнезе.

Особые меры предосторожности.

Для растворения порошка: с помощью шприца 3,7 мл воды для инъекций осторожно вводят в флакон по внутренней стенке (не впрыскивают непосредственно на порошок или в него). Растворение содержимого флакона достигается за счет медленного вращения (чтобы избежать образования пены при встряхивании). Восстановленный раствор может проявлять незначительную опалесценцию.

Далее рассчитанное количество аспарагиназы растворяют в 50–250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Общая информация

Аспарагиназа может повышать токсичность других лекарственных средств вследствие её влияния на функцию печени, например, усиливать гепатотоксичность потенциально гепатотоксичных лекарственных средств, повышать токсичность лекарственных средств, метаболизирующихся в печени или связывающихся с белками плазмы, изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, связывающихся с белками плазмы крови. Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени.

Таким образом, при совместном применении аспарагиназы с потенциально гепатотоксичными лекарственными средствами следует контролировать печеночные показатели.

Миелосупрессивные лекарственные средства

Во время терапии, включающей аспарагиназу, может развиться миелосупрессия, потенциально влияющая на все три клеточные линии, а также возможное возникновение инфекций. Сопутствующее лечение миелосупрессивными лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают инфекции, являются основными предрасполагающими факторами, поэтому состояние пациентов необходимо тщательно проверять на наличие симптомов миелосупрессии и инфекции.

Винкристин
Токсичность винкристина может дополняться токсичностью аспарагиназы, если оба препарата применяют одновременно. Поэтому винкристин следует применять за 3–24 часа до введения аспарагиназы для минимизации токсичности.

Глюкокортикостероиды и/или антикоагулянты

Одновременное применение глюкокортикостероидов и/или антикоагулянтов с аспарагиназой может увеличить риск изменения коагуляционных свойств крови (см. раздел «Особенности применения»). Это может способствовать развитию кровотечения (действие антикоагулянтов) или тромбоза (действие глюкокортикостероидов). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместном применении антикоагулянтов (например, кумарина, гепарина, дипиридамола, ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств) или глюкокортикостероидов с аспарагиназой.

Метотрексат

Подавление синтеза белка на фоне истощения аспарагина, индуцированного аспарагиназой, свидетельствует о снижении цитотоксического действия метотрексата, которому для своей противоопухолевой активности необходима клеточная репликация. Этот антагонизм наблюдается, когда аспарагиназу вводят до или одновременно с метотрексатом. И наоборот, противоопухолевые эффекты метотрексата усиливаются, когда аспарагиназу вводят через 24 часа после применения метотрексата. Эта схема лечения способствует уменьшению желудочно-кишечных и гематологических эффектов метотрексата.

Цитарабин
Данные лабораторных исследований in vitro и in vivo показывают, что эффективность высоких доз цитарабина снижается при предварительном введении аспарагиназы. Однако при введении аспарагиназы после цитарабина наблюдался синергический эффект. Этот эффект был наиболее выраженным при интервале около 120 часов.

Вакцинация
Сопутствующая вакцинация живыми вакцинами увеличивает риск развития тяжелой инфекции. Поэтому иммунизацию живыми вакцинами следует проводить не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противоопухолевой терапии.

Особенности применения.

Отслеживание

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и номер серии в медицинской документации для установления связи между состоянием пациента и серией введенного лекарственного средства.

Общая информация и мониторинг лабораторных показателей

Во время лечения аспарагиназой у пациентов всех возрастных групп могут возникать следующие угрожающие жизни состояния:

• острый панкреатит;
• гепатотоксичность;
• анафилаксия;
• нарушения свёртывания крови, включая симптоматический тромбоз, связанный с использованием центрального венозного катетера;
• гипергликемические состояния.

Перед началом терапии следует определить уровни билирубина, печеночных трансаминаз и параметры свёртывания крови (в частности, активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ], протромбиновое время [ПВ], антитромбин III и фибриноген).

После введения любого препарата аспарагиназы рекомендуется тщательный контроль уровней билирубина, печеночных трансаминаз, глюкозы в моче/крови, параметров свёртывания крови (в частности, АЧТВ, ПВ, антитромбина III, фибриногена и D-димера), амилазы, липазы, триглицеридов и холестерина.

Острый панкреатит

При развитии острого панкреатита лечение аспарагиназой следует прекратить. Острый панкреатит наблюдался менее чем у 10 % пациентов. Отмечались единичные случаи развития геморрагического или некротического панкреатита. Были отдельные сообщения о летальных исходах. Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту, рвоту и анорексию. Сывороточные уровни амилазы и липазы, как правило, повышаются, хотя у некоторых пациентов они могут быть в пределах нормы из-за нарушения синтеза белка. У пациентов с тяжёлой гипертриглицеридемией риск развития острого панкреатита повышен. Такие пациенты не должны продолжать лечение аспарагиназой (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность

Редко сообщалось о тяжёлых нарушениях функции печени, включая холестаз, желтуху, некроз печени и печеночную недостаточность со смертельным исходом (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). До и во время лечения аспарагиназой следует внимательно наблюдать за показателями функции печени.

Лечение аспарагиназой следует прекратить при развитии тяжёлой печеночной недостаточности (уровень билирубина > 3 раз выше верхней границы нормы; уровень трансаминаз > 10 раз выше верхней границы нормы), тяжёлой гипертриглицеридемии, гипергликемии или нарушения свёртывания крови (например, тромбоза венозного синуса, тяжёлого кровотечения).

Аллергические и анафилактические реакции

Из-за риска развития тяжёлых анафилактических реакций аспарагиназу не следует вводить внутривенно болюсно. Перед введением можно провести внутрикожную пробу или небольшую тест-дозу внутривенно. Однако обе процедуры не позволяют точно прогнозировать, у каких пациентов разовьются аллергические реакции.

При развитии аллергических реакций введение аспарагиназы следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение, которое может включать антигистаминные препараты и кортикостероиды.

Нарушения свёртывания крови

В результате подавления синтеза белка (снижение синтеза факторов II, V, VII, VIII и IX, белков С и S, антитромбина III [AT III]), вызванного аспарагиназой, могут развиваться нарушения свёртывания крови в виде тромбоза, диссеминированного внутрисосудистого свёртывания или кровотечения.

Риск тромбоза считается выше, чем риск кровотечения. Также описаны случаи симптоматического тромбоза, связанного с использованием центрального венозного катетера.
Примерно половина тромбозов локализуется в сосудах головного мозга. Возможен тромбоз венозного синуса. Ишемические инсульты встречаются редко.

Также описаны случаи приобретённого или генетического снижения уровня физиологических ингибиторов коагуляции (протеина С, протеина S, антитромбина), связанного с сосудистыми осложнениями.

Частая оценка параметров коагуляции имеет важное значение до и во время лечения аспарагиназой. При снижении уровня AT III следует обратиться за консультацией к специалисту.

Гипергликемические состояния

Аспарагиназа может вызывать гипергликемию вследствие снижения выработки инсулина. Кроме того, она может уменьшать секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и ухудшать функцию инсулиновых рецепторов. Так называемый синдром саморегуляции. Однако в отдельных случаях это может привести к диабетическому кетоацидозу. Сопутствующее лечение кортикостероидами способствует этому эффекту. Следует регулярно контролировать уровни глюкозы в сыворотке крови и в моче и корректировать их по клиническим показаниям.

Противоопухолевые средства

В результате разрушения опухолевых клеток, индуцированного аспарагиназой, может выделяться большое количество мочевой кислоты, что приводит к развитию гиперурикемии. Совместное применение других противоопухолевых средств усиливает этот эффект. Уратной нефропатии можно предотвратить путём интенсивной алкаланизации мочи и применения аллопуринола.

Глюкокортикостероиды

Более высокий риск тромбоза во время индукционной терапии аспарагиназой и преднизолоном наблюдался у детей с генетическими факторами риска тромбообразования (мутация G1691A фактора V, мутация G20210A гена протромбина, T677T-генотип метилентетрагидрофолатредуктазы (MTГФР), повышение уровня липопротеина А, гипергомоцистеинемия).

Контрацептивы

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения аспарагиназой и в течение 7 месяцев после его завершения. Поскольку не может быть исключено косвенное взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой, пероральные контрацептивы не считаются достаточно эффективными в таких клинических ситуациях.

Пациенты с филадельфийской хромосомой

Эффективность и безопасность применения Спектрилы не были установлены для пациентов с филадельфийской хромосомой.

Рекомендуемые контрольные обследования для пациентов всех возрастных групп

Активность аспарагиназы

Чтобы избежать ускоренного снижения активности аспарагиназы, следует контролировать уровни активности аспарагиназы в сыворотке или плазме крови. Желательно измерять уровни активности аспарагиназы через три дня после последнего введения аспарагиназы, то есть, как правило, непосредственно перед введением следующей дозы аспарагиназы. Низкие уровни активности аспарагиназы часто сопровождаются появлением антител к аспарагиназе. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о переходе на другой препарат аспарагиназы. Прежде всего необходима консультация специалиста.

Гипоальбуминемия

В результате нарушения синтеза белка уровень сывороточного белка (особенно альбумина) у пациентов, получавших аспарагиназу, обычно снижается. Поскольку сывороточный белок важен для связывания и переноса некоторых активных веществ, уровень белка в сыворотке крови необходимо регулярно контролировать.

Гипераммониемия

У всех пациентов с неясными неврологическими симптомами или тяжёлой и продолжительной рвотой следует определять уровни аммиака в плазме. При развитии гипераммониемии с тяжёлыми клиническими симптомами следует начать терапевтические и фармакологические мероприятия, которые быстро снижают уровень аммиака в плазме (например, ограничение поступления белка и гемодиализ), индуцировать обратный катаболизм и увеличить выведение остатков азота, а также следует проконсультироваться со специалистом.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Редко во время лечения аспарагиназой может наблюдаться синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) этот синдром характеризуется обратимым (от нескольких дней до нескольких месяцев) поражением/отёком, преимущественно в задней области мозга. Симптомы СОЗЛ включают значительное повышение артериального давления, судороги, головную боль, изменения психического состояния и острое нарушение зрения (в первую очередь корковую слепоту или гомонимную гемианопсию). До сих пор не выяснено, вызван ли синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии применением аспарагиназы, сопутствующей терапией или основным заболеванием. При СОЗЛ проводят симптоматическое лечение, которое включает принятие мер для лечения любых судорог. Может потребоваться прекращение приёма или снижение дозы одновременно применяемых иммуносупрессивных лекарственных средств. Следует проконсультироваться со специалистом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства и избегать беременности во время лечения аспарагиназой и в течение 7 месяцев после его окончания. Поскольку косвенное взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой не может быть исключено, пероральные контрацептивы не считаются достаточными эффективными в таких клинических ситуациях.

Другие методы, кроме оральных контрацептивов, могут использоваться женщинами репродуктивного возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Мужчины также должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения аспарагиназой и в течение 4 месяцев после его окончания.

Беременность

Данные о применении аспарагиназы у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной функции у животных при применении аспарагиназы не проводились, однако исследования с применением других препаратов аспарагиназы, проведённые на животных, продемонстрировали эмбриотоксическое и тератогенное действие (см. раздел «Фармакологические свойства»). С учётом результатов исследований, проведённых на животных, и механизма действия аспарагиназы препарат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения аспарагиназой.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли аспарагиназа в грудное молоко. Из-за возможности развития тяжёлых побочных реакций у младенцев грудное вскармливание во время лечения лекарственным средством Спектрила следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии аспарагиназы на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, в частности вследствие потенциального действия на нервную систему и желудочно-кишечный тракт (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Спектрила должны назначать только врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых средств. Лекарственное средство следует применять только в условиях стационара, где имеется соответствующее реанимационное оборудование. Спектрила обычно применяется в протоколах комбинированной химиотерапии с другими противоопухолевыми средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взрослые и дети в возрасте от 1 года

Рекомендуемая доза аспарагиназы для внутривенного введения составляет 5000 ЕД/м² площади поверхности тела (ППТ) каждые третий день лечения.

Лечение проводят под контролем активности аспарагиназы в сыворотке крови, которую измеряют через три дня после введения. Если значения активности аспарагиназы не достигают желаемых уровней, можно перейти на другое лекарственное средство аспарагиназы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети с момента рождения до 12 месяцев

В связи с ограниченными данными рекомендуемая доза для детей раннего возраста составляет:

• дети в возрасте до 6 месяцев: 6700 ЕД/м² площади поверхности тела (ППТ);
• дети в возрасте от 6 до 12 месяцев: 7500 ЕД/м² площади поверхности тела (ППТ).

Данные об эффективности и безопасности применения лекарственного средства Спектрила взрослым пациентам ограничены. Данные об эффективности и безопасности применения лекарственного средства Спектрила в постиндукционной фазе лечения весьма ограничены.

Особые популяции

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Однако лекарственное средство не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Данные по лечению пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены.

Способ применения

Лекарственное средство Спектрила вводят только путем внутривенных инфузий.

Ежедневную дозу лекарственного средства Спектрила для одного пациента растворяют до конечного объема в 50–250 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Разбавленный раствор аспарагиназы вводят капельно в течение 0,5–2 часов.

Аспарагиназу не следует вводить болюсно.

Дети

Данные о безопасности применения лекарственного средства Спектрила детям в возрасте до 1 года ограничены — см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Случаи передозировки не сообщались.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Основная токсичность аспарагиназы является результатом иммунологических реакций, вызванных воздействием на бактериальный белок. Реакции гиперчувствительности включают транзиторное покраснение кожи или сыпь, крапивницу, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксию.

Кроме того, лечение аспарагиназой может привести к нарушениям в органах и системах, характеризующихся высоким уровнем синтеза белка. Снижение синтеза белка может привести, прежде всего, к нарушению функции печени, острому панкреатиту, снижению секреции инсулина и гипергликемии, снижению секреции факторов свёртывания крови (в частности, фибриногена и антитромбина III), что приводит к нарушениям коагуляции (тромбозам, кровотечениям), а также к снижению выработки липопротеинов, что, в свою очередь, приводит к гипертриглицеридемии.

К наиболее серьёзным побочным реакциям при применении лекарственного средства Спектрила относятся тяжёлые реакции гиперчувствительности, такие как анафилактический шок (редко), тромбоэмболии (часто), острый панкреатит (часто) и тяжёлая гепатотоксичность, например, желтуха, некроз печени, печеночная недостаточность (редко).

Наиболее часто (очень часто) наблюдаются такие побочные реакции, как реакции гиперчувствительности, гипергликемия, гипоальбуминемия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отёки, утомление, изменения лабораторных показателей (например, трансаминаз, билирубина, липидов крови, параметров свёртывания крови).

Поскольку лекарственное средство Спектрила обычно назначают в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, часто бывает трудно отделить побочные реакции, связанные с применением других лекарственных средств.

Сводная таблица побочных реакций

Информация о побочных реакциях, перечисленных в таблице 1, была накоплена в результате клинических испытаний Спектрилы с участием 125 детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом, а также в ходе постмаркетинговых исследований применения других препаратов аспарагиназы E. coli детям и взрослым.

При оценке побочных эффектов их частоту определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Органы и системы	Побочные реакции по частоте
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна: инфекции.
Нарушения со стороны кроветворной системы и лимфатической системы	Частые: диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром), анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы	Очень частые: реакции гиперчувствительности, включая покраснение кожи, сыпь, артериальную гипотензию, отёк/ангионевротический отёк, крапивницу, затруднённое дыхание. Частые: реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм. Редкие: анафилактический шок.
Эндокринные нарушения	Единичные: вторичный гипотиреоз, гипопаратиреоз.
Нарушения метаболизма и нарушения питания	Очень частые: гипергликемия, гипоальбуминемия. Частые: гипогликемия, снижение аппетита, потеря массы тела. Нечастые: гиперурикемия, гипераммониемия. Редкие: диабетический кетоацидоз.
Психические нарушения	Частые: депрессия, галлюцинации, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы	Частые: неврологические симптомы, включая возбуждение, головокружение и сонливость. Нечастые: головная боль. Редкие: ишемический инсульт, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), судороги, нарушения сознания, включая кому. Единичные: тремор.
Нарушения со стороны сосудов	Частые: тромбоз, в частности тромбоз пещеристого синуса или тромбоз глубоких вен, кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень частые: диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль. Частые: острый панкреатит. Редкие: геморрагический панкреатит, некротизирующий панкреатит, паротит. Единичные: псевдокисты поджелудочной железы, панкреатит с возможным летальным исходом.
Нарушения со стороны печеночной и билиарной системы	Редкие: печеночная недостаточность с возможным летальным исходом, некроз клеток печени, случаи холестаза, желтуха. Частота неизвестна: жировая дистрофия печени.
Системные нарушения и нарушения в месте введения	Очень частые: отёк, утомление. Частые: боль (в спине, в суставах).
Лабораторные и инструментальные данные	Очень частые: повышение уровней трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинлипазы, мочевины, аммиака, лактатдегидрогеназы в крови. Снижение уровней антитромбина III, фибриногена, холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего белка в крови. Частые: повышение уровней амилазы, липазы, отклонения от нормы показателей электроэнцефалограммы (ЭЭГ) (снижение активности альфа-волн, повышение активности зета- и дельта-волн).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны иммунной системы

Спектрила может индуцировать антитела различных классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgE). Эти антитела могут вызывать клинические аллергические реакции, инактивировать ферментативную активность или ускорять выведение аспарагиназы.

Аллергические реакции могут проявляться в виде покраснения кожи, сыпи, боли (боль в суставах, в спине, абдоминальная боль), артериальной гипотензии, отека/ангионевротического отека, крапивницы, затрудненного дыхания, бронхоспазма, анафилактического шока.

Вероятность возникновения аллергических реакций возрастает с увеличением количества введенных доз; однако в очень редких случаях реакции могут возникать при введении первой дозы аспарагиназы. Наибольшее количество реакций гиперчувствительности к аспарагиназе наблюдалось в последующих фазах лечения (реиндукционная терапия, отсроченная интенсификация).

В клинических исследованиях с участием детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP.5/ALL) отмечались аллергические реакции (см. таблицу 2).

Таблица 2

Частота проявлений аллергических реакций у пациентов (MC ASP.5/ALL; результаты анализа безопасности)

Группа лечения	Спектрила	Препарат сравнения (аспарагиназа)
Количество пациентов	97	101
Аллергические реакции, возникшие в течение 12 ч после инфузии аспарагиназы во время индукционной терапии	2 (2,1 %)	5 (5,0 %)
Любая аллергическая реакция*, возникшая в течение 24 ч после инфузии аспарагиназы во время индукционной терапии	16 (16 %)	24 (24 %)

* Включая все аллергические реакции, возникшие в течение 12 часов после инфузии аспарагиназы, и все побочные реакции, возникшие в течение 24 часов после инфузии, согласно критериям оценки частоты развития побочной реакции, а именно: обморок (потеря сознания), гипотензия, сыпь, покраснение, зуд, затрудненное дыхание, реакции в месте инъекции или обструкция дыхательных путей.

Во время лечения лекарственным средством Спектрила ни у одного из 12 детей в возрасте до 1 года не наблюдалось никаких аллергических реакций (исследование MC-ASP.6/INF).

В случае возникновения аллергических реакций введение лекарственного средства Спектрила следует немедленно прекратить.

Иммуногенность

В исследовании иммуногенности с участием детей в возрасте 1–18 лет с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP.5/ALL) на 33-й день индукционной терапии антитела к аспарагиназе определялись одновременно у 10 пациентов в группе применения Спектрилы (10,3 %) и у 9 лиц в контрольной группе (8,9 %).

У одинаковой доли пациентов в обеих группах вырабатывались антитела к аспарагиназе до начала постиндукционной терапии (в группе применения Спектрилы – 54,6 % по сравнению с группой препарата сравнения E. coli-аспарагиназы – 52,5 %). Большинство антител к аспарагиназе вырабатывалось в промежутке времени между последней инфузией аспарагиназы на 33-й день и началом постиндукционной терапии на 79-й день.

У ни одного из 12 детей в возрасте до 1 года не было выявлено антител к аспарагиназе во время лечения Спектрилой (исследование MC-ASP.6/INF).

Гипотиреоз

Были сообщения о транзиторном вторичном гипотиреозе, вероятно, вызванном снижением в сыворотке крови тироксинсвязывающего глобулина в результате подавления синтеза белка, вызванного аспарагиназой.

Гипоальбуминемия

У пациентов, получающих аспарагиназу, уровень сывороточного белка (особенно альбумина) обычно снижается в результате нарушения синтеза белка (см. раздел «Особенности применения»). Из-за гипоальбуминемии может развиться отек.

Дислипидемия

Очень часто у пациентов, получающих аспарагиназу, наблюдаются изменения уровня липидов в крови от легкой до умеренной степени тяжести (например, повышение или снижение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), увеличение активности липопротеинлипазы), которые в большинстве случаев не проявляются клиническими симптомами. Одновременное применение глюкокортикостероидов может способствовать этим изменениям. Однако в отдельных случаях тяжелая гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов > 1000 мг/дл) повышала риск развития острого панкреатита. Гиперлипидемию, вызванную аспарагиназой, следует лечить в зависимости от ее тяжести и клинических симптомов.

Гипераммониемия

Не часто поступали сообщения о развитии гипераммониемии у пациентов, получавших аспарагиназу, особенно если у пациентов имелась печеночная недостаточность. В очень редких случаях тяжелая гипераммониемия может вызвать неврологические расстройства, такие как судороги и кома.

Гипергликемия и гипогликемия

Очень часто во время лечения аспарагиназой наблюдаются изменения функции поджелудочной железы, проявляющиеся преимущественно в виде гипергликемии. Эти реакции, как правило, преходящие. В редких случаях сообщалось о диабетическом кетоацидозе.

Гипогликемия обычно развивалась бессимптомно у пациентов, получавших аспарагиназу. Механизм, приводящий к этой реакции, неизвестен.

Со стороны нервной системы

Побочные реакции со стороны центральной нервной системы, наблюдавшиеся у пациентов, получавших аспарагиназу, включали изменения показателей ЭЭГ, судороги, головокружение, сонливость, кому и головную боль.

Причины этих расстройств со стороны нервной системы остаются неясными. Гипераммониемия и тромбоз венозного синуса не могут быть исключены.

В отдельных случаях во время терапии аспарагиназой наблюдался синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто у пациентов, получавших аспарагиназу, наблюдались тошнота/рвота, но обычно легкой степени тяжести. Также сообщалось о случаях анорексии, потери аппетита, боли в животе, диареи и потери массы тела.

Острый панкреатит развивался менее чем у 10 % пациентов. В редких случаях наблюдался геморрагический или некротизирующий панкреатит. Были единичные сообщения о летальных исходах. Упоминалось о нескольких случаях паротита, спровоцированного аспарагиназой.

Дети

Данные о безопасности применения лекарственного средства Спектрила детям в возрасте < 1 года ограничены.

Взрослые

Качественно у взрослых и детей наблюдаются одни и те же побочные реакции, вызванные аспарагиназой; однако некоторые из этих побочных реакций (например, тромбоэмболии) наблюдаются с более высокой частотой у взрослых пациентов по сравнению с детьми. Из-за более высокой частоты сопутствующих заболеваний, таких как печеночная и/или почечная недостаточность, пациенты старше 55 лет, как правило, переносят лечение аспарагиназой хуже, чем дети.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Восстановленный и разведённый раствор

Химические и физические свойства раствора сохраняются в течение 2 дней при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, то потребитель несет ответственность за продолжительность и условия его хранения, которые не должны превышать 24 часа при 2–8 ºС, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °С).

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 10 000 ЕД аспарагиназы во флаконах из бесцветного стекла, закрытых бутилкаучуковыми пробками и алюминиево-пластиковыми колпачками фліп-офф; по 1 или 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпецальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.