Spectrila

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SPECTRILA (SPECTRILA)

Composición:

Principio activo: asparaginasa;

1 frasco contiene 10 000 UI de asparaginasa*;

Sustancia auxiliar: sacarosa.

Una unidad (UI) se define como la cantidad de enzima necesaria para liberar 1 µmol de amoniaco por minuto a un pH de 7,3 y temperatura de 37 °C.

Después de la reconstitución, 1 ml de solución contiene 2500 UI de asparaginasa.

* Producida por células de Escherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Otros medicamentos antineoplásicos. Código ATC L01X X02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La asparaginasa cataliza la hidrólisis de la asparagina en ácido aspártico y amoniaco. A diferencia de las células sanas, las células linfoblásticas tumorales tienen una capacidad muy limitada para sintetizar asparagina debido a una biosíntesis marcadamente reducida de asparaginasa sintetasa. Por lo tanto, dependen de la asparagina que difunde desde el espacio extracelular. Como resultado de la destrucción de la asparagina provocada por la asparaginasa, se interrumpe la síntesis de proteínas en las células linfoblásticas tumorales, mientras que la mayoría de las células sanas se conservan.

La asparaginasa también puede ser tóxica para células sanas que se dividen rápidamente y que dependen en cierta medida del aporte exógeno de asparagina.

Debido al gradiente de concentración de asparagina entre los espacios extravascular e intravascular, los niveles de asparagina disminuyen en el espacio extravascular, particularmente en el líquido cefalorraquídeo.

En ensayos clínicos realizados con niños con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada (estudio MC-ASP./ALL), se demostró que inmediatamente después de finalizar la infusión de asparaginasa, la concentración media de asparagina en suero disminuía (desde una concentración previa a la medicación de aproximadamente 40 µM hasta niveles por debajo del límite inferior de cuantificación del método bioanalítico (< 0,5 µM)). La concentración media de asparagina en suero permaneció por debajo de 0,5 µM desde el momento inmediatamente posterior a la primera infusión de asparaginasa y al menos durante tres días tras la última infusión. Posteriormente, los niveles de asparagina en suero volvieron a aumentar y regresaron a valores normales en un período de 1 a 3 semanas.

Además de la asparagina, la asparaginasa también es capaz de escindir el aminoácido glutamina en ácido glutámico y amoniaco, aunque con una eficacia considerablemente menor. Los estudios clínicos con asparaginasa han mostrado que los niveles de glutamina presentan una variabilidad interindividual muy alta y solo se ven ligeramente afectados. Inmediatamente después de finalizar la infusión de asparaginasa, los niveles séricos de glutamina disminuyen no más del 50 % respecto al nivel previo a la medicación (aproximadamente 400 µM), pero regresan rápidamente a valores normales en cuestión de horas.

Farmacocinética.

Absorción

La asparaginasa no se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo que Spectrila debe administrarse por vía intravenosa.

Distribución

La asparaginasa se distribuye principalmente dentro del espacio intravascular. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio es de 2,47 L.

La asparaginasa no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades medibles.

La concentración media máxima de asparaginasa en suero es de 2.324 U/L (1.625–4.819 U/L). La concentración máxima de asparaginasa (Cmax) en suero se alcanza aproximadamente 2 horas después de finalizar la infusión.

Tras la administración repetida de asparaginasa a una dosis de 5.000 U/m² cada tercer día, los niveles de asparaginasa en suero oscilan entre 108 y 510 U/L.

Biotransformación

El metabolismo de la asparaginasa es desconocido, pero se cree que ocurre mediante la degradación dentro del sistema reticuloendotelial por acción de proteasas séricas.

Eliminación

El período medio de eliminación final de la asparaginasa es en promedio de 25,8 ± 9,9 horas, con un rango de 14,2 a 44,2 horas.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

En estudios preclínicos de toxicidad por dosis repetidas y de seguridad farmacológica realizados en ratas, no se detectaron riesgos especiales para el ser humano, excepto un efecto salurético leve pero significativo al administrar dosis inferiores a las recomendadas para pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Además, se observó un aumento del pH urinario y de la masa relativa de los riñones con exposiciones que superaron significativamente las exposiciones máximas en humanos, lo que indica una relevancia clínica limitada.

Los datos publicados sobre estudios con asparaginasa indican un potencial mutagénico, carcinogénico y clastogénico insignificante.

En algunas especies animales, incluyendo ratones, ratas y/o conejos, la administración de asparaginasa provocó un aumento en la incidencia de malformaciones (incluyendo malformaciones del sistema nervioso central, del corazón y del sistema muscular) y muerte fetal al administrar dosis similares o superiores a las recomendadas para uso clínico (U/m²).

Características clínicas.

Indicaciones.

En el tratamiento antineoplásico combinado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños desde el nacimiento hasta 18 años y en adultos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier preparación de asparaginasa no pegilada de E. coli o a cualquier excipiente.
• Pancreatitis.
• Trastornos hepáticos graves (niveles de bilirrubina > 3 veces por encima del límite superior normal; niveles de transaminasas > 10 veces por encima del límite superior normal).
• Coagulopatía (por ejemplo, hemofilia) en la historia clínica.
• Pancreatitis, hemorragias graves o trombosis grave tras tratamiento previo con asparaginasa.

Precauciones especiales de seguridad.

Para la reconstitución del polvo: mediante una jeringa, se introducen cuidadosamente 3,7 ml de agua para inyección en el frasco, a lo largo de la pared interna (no se debe pulverizar directamente sobre o en el polvo). La disolución del contenido del frasco se logra mediante una rotación lenta (para evitar la formación de espuma por agitación). La solución reconstituida puede presentar una ligera opalescencia.

Posteriormente, la cantidad calculada de asparaginasa se diluye en 50–250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % para perfusión.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Información general

La asparaginasa puede aumentar la toxicidad de otros medicamentos debido a su efecto sobre la función hepática, por ejemplo, incrementar la hepatotoxicidad de medicamentos potencialmente hepatotóxicos, aumentar la toxicidad de medicamentos que se metabolizan en el hígado o se unen a proteínas plasmáticas, y alterar la farmacocinética y farmacodinamia de medicamentos que se unen a proteínas plasmáticas. Por lo tanto, debe tenerse precaución en pacientes que reciben otros medicamentos que se metabolizan en el hígado.

Por consiguiente, durante el tratamiento combinado con asparaginasa y medicamentos potencialmente hepatotóxicos, se deben controlar los parámetros hepáticos.

Medicamentos mielosupresores

Durante la terapia que incluye asparaginasa puede desarrollarse mielosupresión, que potencialmente afecta a las tres líneas celulares y puede provocar infecciones. El tratamiento concomitante con medicamentos mielosupresores conocidos por causar infecciones constituye un factor predisponente principal; por ello, el estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente en busca de signos de mielosupresión e infección.

Vincristina
La toxicidad de la vincristina puede potenciarse con la toxicidad de la asparaginasa cuando ambos medicamentos se administran simultáneamente. Por lo tanto, la vincristina debe administrarse entre 3 y 24 horas antes de la administración de asparaginasa para minimizar la toxicidad.

Glucocorticoides y/o anticoagulantes

La administración concomitante de glucocorticoides y/o anticoagulantes con asparaginasa puede aumentar el riesgo de alteraciones en las propiedades de coagulación sanguínea (véase la sección «Precauciones de uso»). Esto puede favorecer el desarrollo de hemorragia (efecto de los anticoagulantes) o trombosis (efecto de los glucocorticoides). Por lo tanto, es necesario tener precaución al administrar conjuntamente anticoagulantes (por ejemplo, cumarina, heparina, dipiridamol, ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos) o glucocorticoides con asparaginasa.

Metotrexato

La inhibición de la síntesis proteica inducida por el agotamiento de asparagina provocado por la asparaginasa sugiere una reducción del efecto citotóxico del metotrexato, que requiere replicación celular para su actividad antineoplásica. Este antagonismo se observa cuando la asparaginasa se administra antes o simultáneamente al metotrexato. Por el contrario, los efectos antineoplásicos del metotrexato se potencian cuando la asparaginasa se administra 24 horas después del metotrexato. Este esquema terapéutico favorece la reducción de los efectos gastrointestinales y hematológicos del metotrexato.

Citarabina
Los datos de estudios de laboratorio in vitro e in vivo indican que la eficacia de altas dosis de citarabina disminuye tras la administración previa de asparaginasa. Sin embargo, cuando la asparaginasa se administra después de la citarabina, se observa un efecto sinérgico. Este efecto fue más evidente con un intervalo de aproximadamente 120 horas.

Vacunación
La vacunación concomitante con vacunas vivas aumenta el riesgo de desarrollar infecciones graves. Por lo tanto, la inmunización con vacunas vivas debe realizarse no antes de 3 meses tras la finalización del tratamiento antineoplásico.

Características de uso.

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote en la documentación médica para establecer una relación entre el estado del paciente y el lote del medicamento administrado.

Información general y monitorización de parámetros de laboratorio

Durante el tratamiento con asparaginasa, en pacientes de todas las edades pueden presentarse los siguientes estados potencialmente mortales:

• pancreatitis aguda;
• hepatotoxicidad;
• anafilaxia;
• alteraciones de la coagulación sanguínea, incluyendo trombosis sintomática asociada al uso de catéter venoso central;
• estados hiperglucémicos.

Antes de iniciar la terapia se deben determinar los niveles de bilirrubina, transaminasas hepáticas y parámetros de coagulación sanguínea (especialmente tiempo parcial de tromboplastina [TPT], tiempo de protrombina [TP], antitrombina III y fibrinógeno).

Después de la administración de cualquier preparado de asparaginasa se recomienda un control riguroso de los niveles de bilirrubina, transaminasas hepáticas, glucosa en sangre/orina, parámetros de coagulación sanguínea (especialmente TPT, TP, antitrombina III, fibrinógeno y D-dímero), amilasa, lipasa, triglicéridos y colesterol.

Pancreatitis aguda

En caso de desarrollarse pancreatitis aguda, el tratamiento con asparaginasa debe suspenderse. La pancreatitis aguda se ha observado en menos del 10 % de los pacientes. Se han notificado casos aislados de pancreatitis hemorrágica o necrótica. Hubo informes esporádicos de desenlaces fatales. Los síntomas clínicos incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos y anorexia. Los niveles séricos de amilasa y lipasa generalmente están elevados, aunque en algunos pacientes pueden ser normales debido a la alteración de la síntesis proteica. En pacientes con hipertrigliceridemia grave, el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda aumenta. Estos pacientes no deben continuar el tratamiento con asparaginasa (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad

Se han notificado raramente alteraciones graves de la función hepática, incluyendo colestasis, ictericia, necrosis hepática e insuficiencia hepática con desenlace fatal (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Antes y durante el tratamiento con asparaginasa, se debe vigilar cuidadosamente la función hepática.

El tratamiento con asparaginasa debe suspenderse en caso de desarrollarse insuficiencia hepática grave (bilirrubina > 3 veces el límite superior normal; transaminasas > 10 veces el límite superior normal), hipertrigliceridemia grave, hiperglucemia o alteraciones de la coagulación sanguínea (por ejemplo, trombosis del seno venoso, hemorragia grave).

Reacciones alérgicas y anafilácticas

Debido al riesgo de reacciones anafilácticas graves, la asparaginasa no debe administrarse por vía intravenosa en forma de bolo. Puede realizarse previamente una prueba cutánea o una dosis de prueba intravenosa pequeña. Sin embargo, ninguno de estos procedimientos permite predecir con certeza en qué pacientes se desarrollarán reacciones alérgicas.

En caso de reacciones alérgicas, la administración de asparaginasa debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento adecuado, que puede incluir antihistamínicos y corticosteroides.

Alteraciones de la coagulación sanguínea

Debido a la supresión de la síntesis proteica (disminución de la síntesis de los factores II, V, VII, VIII y IX, proteínas C y S, antitrombina III [AT III]) inducida por la asparaginasa, pueden desarrollarse alteraciones de la coagulación sanguínea en forma de trombosis, coagulación intravascular diseminada o hemorragia.

Se considera que el riesgo de trombosis es mayor que el de hemorragia. También se han descrito casos de trombosis sintomática asociada al uso de catéter venoso central. Aproximadamente la mitad de las trombosis se localizan en los vasos cerebrales. Puede ocurrir trombosis del seno venoso. Los accidentes cerebrovasculares isquémicos son raros.

También se han descrito casos de deficiencia adquirida o genética de inhibidores fisiológicos de la coagulación (proteína C, proteína S, antitrombina), asociados con complicaciones vasculares.

La evaluación frecuente de los parámetros de coagulación es fundamental antes y durante el tratamiento con asparaginasa. En caso de disminución del nivel de AT III, se debe consultar a un especialista.

Estados hiperglucémicos

La asparaginasa puede causar hiperglucemia debido a la reducción de la producción de insulina. Además, puede disminuir la secreción de insulina por las células beta del páncreas y empeorar la función de los receptores de insulina. Este es el llamado síndrome de autorregulación. Sin embargo, en casos individuales, esto puede conducir a cetoacidosis diabética. El tratamiento concomitante con corticosteroides favorece este efecto. Se deben controlar regularmente los niveles de glucosa en suero y orina y corregirlos según las indicaciones clínicas.

Agentes antineoplásicos

Debido a la destrucción de células tumorales inducida por la asparaginasa, puede liberarse una gran cantidad de ácido úrico, lo que conduce al desarrollo de hiperuricemia. La administración concomitante de otros agentes antineoplásicos favorece este efecto. La nefropatía por uratos puede prevenirse mediante una intensa alcalinización de la orina y el uso de alopurinol.

Glucocorticoides

Un mayor riesgo de trombosis durante la terapia de inducción con asparaginasa y prednisona se ha observado en niños con factores genéticos de riesgo de trombosis (mutación G1691A del factor V, mutación G20210A del gen de la protrombina, genotipo T677T de la metilentetrahidrofolato reductasa [MTFR], aumento del nivel de lipoproteína A, hiperhomocisteinemia).

Anticonceptivos

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con asparaginasa y durante 7 meses después de su finalización. Dado que no puede descartarse una interacción indirecta entre los componentes de los anticonceptivos orales y la asparaginasa, los anticonceptivos orales no se consideran suficientemente eficaces en estas situaciones clínicas.

Otros métodos, distintos de los anticonceptivos orales, pueden utilizarse en mujeres en edad fértil (véase la sección «Características de uso»).

Los hombres también deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con asparaginasa y durante 4 meses después de su finalización.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de asparaginasa en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con asparaginasa, pero estudios con otros preparados de asparaginasa en animales han demostrado efectos embriotóxicos y teratógenos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Dados los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción de la asparaginasa, el medicamento no debe usarse durante el embarazo, salvo que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con asparaginasa.

Lactancia

No se sabe si la asparaginasa se excreta en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en el lactante, la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento con el medicamento Spectrila.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la asparaginasa sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria, especialmente debido a su posible acción sobre el sistema nervioso y el tracto gastrointestinal (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

El medicamento Spectrila debe ser prescrito únicamente por médicos con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. El medicamento debe administrarse solamente en condiciones hospitalarias, donde se disponga de equipamiento adecuado de reanimación. Spectrila se utiliza habitualmente en protocolos de quimioterapia combinada con otros agentes antineoplásicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Adultos y niños a partir de 1 año de edad

La dosis recomendada de asparaginasa para administración intravenosa es de 5000 UI/m² de superficie corporal (SC) cada tercer día de tratamiento.

El tratamiento debe realizarse bajo control de la actividad de la asparaginasa en suero sanguíneo, que debe medirse a las 72 horas tras la administración. Si los niveles de actividad de asparaginasa no alcanzan los valores deseados, puede considerarse el cambio a otro medicamento de asparaginasa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Recién nacidos y niños menores de 12 meses

Debido a la escasez de datos, la dosis recomendada para niños de edad temprana es la siguiente:

• Niños menores de 6 meses: 6700 UI/m² de superficie corporal (SC);
• Niños de 6 a 12 meses: 7500 UI/m² de superficie corporal (SC).

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de Spectrila en pacientes adultos son limitados. Asimismo, los datos sobre eficacia y seguridad del uso de Spectrila en la fase posinducción del tratamiento son muy limitados.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. Sin embargo, el medicamento no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre el tratamiento de pacientes mayores de 65 años son limitados.

Vía de administración

El medicamento Spectrila debe administrarse exclusivamente mediante infusión intravenosa.

La dosis diaria de Spectrila para un paciente debe diluirse hasta un volumen final de 50–250 ml en solución de cloruro de sodio al 0,9 %. La solución diluida de asparaginasa debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión gota a gota durante un período de 0,5–2 horas.

La asparaginasa no debe administrarse en forma de bolo.

Niños

Los datos sobre la seguridad del uso de Spectrila en niños menores de 1 año de edad son limitados; véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Vía de administración y dosis».

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

Tratamiento: no existe antídoto específico. El tratamiento será sintomático y de soporte.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

La toxicidad principal de la asparaginasa es el resultado de reacciones inmunológicas provocadas por su acción sobre la proteína bacteriana. Las reacciones de hipersensibilidad incluyen enrojecimiento transitorio de la piel o erupciones cutáneas, urticaria, broncoespasmo, angioedema y anafilaxia.

Además, el tratamiento con asparaginasa puede provocar alteraciones en los sistemas orgánicos que se caracterizan por un alto nivel de síntesis proteica. La reducción de la síntesis de proteínas puede provocar principalmente disfunción hepática, pancreatitis aguda, disminución de la secreción de insulina e hiperglucemia, disminución de la secreción de factores de coagulación sanguínea (especialmente fibrinógeno y antitrombina III), lo que conduce a trastornos de la coagulación (trombosis, hemorragias), así como disminución en la producción de lipoproteínas, lo que a su vez conduce a hipertigliceridemia.

Entre las reacciones adversas más graves asociadas con el uso del medicamento Spectrila se incluyen reacciones graves de hipersensibilidad, tales como shock anafiláctico (raro), tromboembolismos (frecuentes), pancreatitis aguda (frecuente) y hepatotoxicidad grave, como ictericia, necrosis hepática e insuficiencia hepática (raro).

Las reacciones adversas más frecuentes (muy frecuentes) observadas son reacciones de hipersensibilidad, hiperglucemia, hipoalbuminemia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, edemas, fatiga y alteraciones en los parámetros de laboratorio (por ejemplo, transaminasas, bilirrubina, lípidos sanguíneos, parámetros de coagulación sanguínea).

Dado que el medicamento Spectrila generalmente se administra en combinación con otros agentes antineoplásicos, a menudo resulta difícil distinguir las reacciones adversas relacionadas con el uso de otros medicamentos.

Tabla resumen de reacciones adversas

La información sobre las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 se ha obtenido de ensayos clínicos con Spectrila en 125 niños con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada, así como de estudios poscomercialización sobre el uso de otros medicamentos de asparaginasa de E. coli en niños y adultos.

Al evaluar los efectos adversos, su frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raros (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Descripción de reacciones adversas individuales

Del sistema inmune

Spectrila puede inducir anticuerpos de diferentes clases de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgE). Estos anticuerpos pueden provocar reacciones alérgicas clínicas, inactivar la actividad enzimática o acelerar la eliminación de la asparaginasa.

Las reacciones alérgicas pueden manifestarse como enrojecimiento de la piel, erupciones cutáneas, dolor (dolor articular, dolor de espalda, dolor abdominal), hipotensión arterial, edema/edema angioneurótico, urticaria, dificultad respiratoria, broncoespasmo y shock anafiláctico.

La probabilidad de reacciones alérgicas aumenta con el número de dosis administradas; sin embargo, en casos muy raros, las reacciones pueden aparecer tras la administración de la primera dosis de asparaginasa. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad a la asparaginasa se observan durante las fases posteriores del tratamiento (terapia de reinducción, intensificación tardía).

En ensayos clínicos con participación de niños con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada (estudio MC-ASP.5/ALL), se observaron reacciones alérgicas (ver tabla 2).

Tabla 2

Frecuencia de manifestaciones de reacciones alérgicas en pacientes (MC-ASP.5/ALL; resultados del análisis de seguridad)

* Incluyendo todas las reacciones alérgicas que ocurrieron durante las 12 horas posteriores a la infusión de asparaginasa y todas las reacciones adversas que ocurrieron durante las 24 horas posteriores a la infusión, según los criterios para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas, es decir: pérdida de conciencia (síncope), hipotensión, erupción cutánea, enrojecimiento, picazón, dificultad respiratoria, reacciones en el sitio de inyección u obstrucción de las vías respiratorias.

Durante el tratamiento con el medicamento Spectrila, no se observó ninguna reacción alérgica en ninguno de los 12 niños menores de 1 año (estudio MC-ASP.6/INF).

En caso de presentarse reacciones alérgicas, la administración del medicamento Spectrila debe interrumpirse inmediatamente.

Inmunogenicidad

En un estudio de inmunogenicidad realizado con niños de 1 a 18 años con diagnóstico reciente de leucemia linfoblástica aguda (estudio MC-ASP.5/ALL), el día 33 del tratamiento de inducción, se detectaron anticuerpos frente a la asparaginasa simultáneamente en 10 pacientes del grupo tratado con Spectrila (10,3 %) y en 9 sujetos del grupo control (8,9 %).

Una proporción similar de pacientes en ambos grupos desarrolló anticuerpos frente a la asparaginasa antes del inicio del tratamiento posinducción (en el grupo Spectrila: 54,6 % frente al grupo del fármaco de comparación E. coli-asparaginasa: 52,5 %). La mayoría de los anticuerpos frente a la asparaginasa se produjeron entre la última infusión de asparaginasa en el día 33 y el inicio del tratamiento posinducción en el día 79.

Ninguno de los 12 niños menores de 1 año desarrolló anticuerpos frente a la asparaginasa durante el tratamiento con Spectrila (estudio MC-ASP.6/INF).

Hipotiroidismo

Se han notificado casos de hipotiroidismo secundario transitorio, probablemente provocado por la disminución en suero del globulina fijadora de tiroxina, como consecuencia de la supresión de la síntesis proteica inducida por la asparaginasa.

Hipoalbuminemia

En pacientes tratados con asparaginasa, el nivel sérico de proteínas (especialmente albúmina) suele disminuir debido al trastorno en la síntesis proteica (ver sección «Instrucciones de uso»). Debido a la hipoalbuminemia puede desarrollarse edema.

Dislipidemia

Es muy frecuente observar en pacientes tratados con asparaginasa alteraciones en los niveles lipídicos de sangre de intensidad leve a moderada (por ejemplo, aumento o disminución del colesterol, aumento de triglicéridos, aumento de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y disminución de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de la actividad de la lipoproteína lipasa), que en la mayoría de los casos no presentan síntomas clínicos. La administración concomitante de glucocorticoides puede favorecer estas alteraciones. Sin embargo, en casos aislados, la hipetrigliceridemia grave (niveles de triglicéridos > 1000 mg/dl) puede aumentar el riesgo de pancreatitis aguda. La hiperlipidemia inducida por asparaginasa debe tratarse según su gravedad y síntomas clínicos.

Hiperamonemia

Con poca frecuencia se han notificado casos de hiperamonemia en pacientes que recibieron asparaginasa, especialmente si presentaban insuficiencia hepática. En casos muy raros, la hiperamonemia grave puede provocar trastornos neurológicos como convulsiones o coma.

Hiperglucemia e hipoglucemia

Durante el tratamiento con asparaginasa es muy frecuente observar alteraciones en la función del páncreas, que se manifiestan principalmente como hiperglucemia. Estas reacciones son generalmente transitorias. En casos raros se han notificado casos de cetoacidosis diabética.

La hipoglucemia generalmente se desarrolla sin síntomas clínicos en pacientes que reciben asparaginasa. El mecanismo que conduce a esta reacción no es conocido.

Trastornos del sistema nervioso

Las reacciones adversas del sistema nervioso central observadas en pacientes tratados con asparaginasa incluyen alteraciones en el EEG, convulsiones, vértigo, somnolencia, coma y cefalea.

Las causas de estos trastornos del sistema nervioso permanecen sin aclarar. No pueden descartarse la hiperamonemia ni la trombosis del seno venoso.

En casos aislados, durante la terapia con asparaginasa, se ha observado el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

Trastornos gastrointestinales

Es muy frecuente que los pacientes tratados con asparaginasa presenten náuseas/vómitos, aunque generalmente de intensidad leve. También se han notificado casos de anorexia, pérdida de apetito, dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso.

La pancreatitis aguda se desarrolló en menos del 10 % de los pacientes. En casos raros se observó pancreatitis hemorrágica o necrotizante. Se han notificado casos aislados con desenlace fatal. Se han mencionado varios casos de parotiditis inducida por asparaginasa.

Pacientes pediátricos

Los datos sobre la seguridad del uso del medicamento Spectrila en niños menores de 1 año son limitados.

Adultos

Cualitativamente, los mismos efectos adversos inducidos por asparaginasa se observan tanto en adultos como en niños; sin embargo, algunas de estas reacciones adversas (por ejemplo, tromboembolismo) se presentan con mayor frecuencia en pacientes adultos que en niños. Debido a la mayor prevalencia de enfermedades concomitantes, como insuficiencia hepática y/o renal, los pacientes mayores de 55 años generalmente toleran peor el tratamiento con asparaginasa que los niños.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información en Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Solución reconstituida y diluida

Las propiedades químicas y físicas de la solución se mantienen durante 2 días a una temperatura de 2-8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de las condiciones y duración del almacenamiento, que no debe exceder las 24 horas a 2-8 °C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en nevera (2-8 °C).

Conservar en un lugar seco, protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

10 000 UI de asparaginasa en viales de vidrio incoloro, cerrados con tapones de caucho de butilo y tapas de aluminio-plástico tipo flip-off; 1 o 5 viales por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Domicilio social y dirección del lugar de actividad del fabricante.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Alemania.