Spectrila

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku SPECTRILA

Skład:

substancja czynna: asparaginaza;

1 butelka zawiera 10 000 J m. asparaginazy*;

substancja pomocnicza: sacharoza.

Jedna jednostka (J m.) jest definiowana jako ilość enzymu niezbędnego do uwolnienia 1 μmol amoniaku na minutę w warunkach pH 7,3 i temperatury 37 °C.

Po odtworzeniu 1 ml roztworu zawiera 2500 J m. asparaginazy.

* Wytwarzana przez komórki Escherichia coli metodą rekombinowanego DNA.

Postać farmaceutyczna. Proszek do koncentratu do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01X X02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Asparaginaza katalizuje hydrolizę asparaginy do kwasu asparaginowego i amoniaku. W przeciwieństwie do komórek zdrowych, komórki chłoniakoblastyczne nowotworu mają bardzo ograniczone możliwości syntezy asparaginy z powodu znacznie obniżonej biosyntezy asparaginosyntetazy. W związku z tym wymagają one asparaginy docierającej do nich z przestrzeni pozakomórkowej. W wyniku destrukcji asparaginy spowodowanej działaniem asparaginazy, synteza białek w komórkach chłoniakoblastycznych nowotworu jest zaburzona, podczas gdy większość komórek zdrowych pozostaje zachowana.

Asparaginaza może również wykazywać toksyczność wobec zdrowych komórek szybko się dzielących, które w pewnym stopniu zależą od egzogennego dopływu asparaginy.

Wskutek gradientu stężeń asparaginy między przestrzenią pozanaczyniową a wewnątrznaczyniową, stężenia asparaginy obniżają się w przestrzeni pozanaczyniowej, w szczególności w płynie mózgowo-rdzeniowym.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci z nowo rozpoznanym ostrym białaczką limfoblastyczną (badanie MC-ASP./ALL) wykazano, że natychmiast po zakończeniu infuzji asparaginazy średnie stężenie asparaginy w surowicy krwi obniżało się (z poziomu przed leczeniem, wynoszącego około 40 μM, do wartości poniżej dolnej granicy oznaczalności metody bioanalitycznej (< 0,5 μM)). Średnie stężenie asparaginy w surowicy krwi pozostawało poniżej 0,5 μM bezpośrednio od momentu zakończenia pierwszej infuzji asparaginazy i co najmniej trzy dni po ostatniej infuzji. Po tym czasie stężenia asparaginy w surowicy krwi ponownie wzrastały i wracały do wartości normalnych w ciągu 1–3 tygodni.

Oprócz asparaginy, asparaginaza może również w mniejszym stopniu rozszczepiać aminokwas glutaminę do kwasu glutaminowego i amoniaku. Badania kliniczne asparaginazy wykazały, że stężenia glutaminy ulegają jedynie nieistotnemu wpływowi ze względu na bardzo dużą międzyindywidualną zmienność. Natychmiast po zakończeniu infuzji asparaginazy stężenia glutaminy w surowicy krwi obniżają się nie więcej niż o 50% w stosunku do poziomu przed leczeniem, wynoszącego około 400 μM, ale szybko wracają do wartości normalnych w ciągu kilku godzin.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Asparaginaza nie jest wchłaniana w przewodzie pokarmowym, dlatego Spectrila musi być podawana dożylnie.

Rozkład

Asparaginaza rozkłada się głównie w obrębie przestrzeni wewnątrznaczyniowej. Średni objętościowy rozkładu w stanie równowagi wynosi 2,47 l.

Asparaginaza nie przenika w mierzalnych ilościach przez barierę krew-mózg.

Średnie maksymalne stężenie asparaginazy w surowicy krwi wynosi 2324 jednostek/l (1625–4819 jednostek/l). Maksymalne stężenie asparaginazy (Cmax) w surowicy krwi osiągane jest po około 2 godzinach od zakończenia infuzji.

Po powtarzanym podaniu asparaginazy w dawce 5000 j/m2 co trzeci dzień, stężenie asparaginazy w surowicy krwi wynosi od 108 do 510 j/l.

Biotransformacja

Metabolizm asparaginazy nie jest znany, ale uważa się, że zachodzi on poprzez rozkład wewnątrz układu siateczkowo-śródbłonkowego pod wpływem proteaz surowicy.

Eliminacja

Średni okres półtrwania eliminacji asparaginazy wynosi 25,8 ± 9,9 godziny, w zakresie od 14,2 do 44,2 godziny.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

W badaniach przedklinicznych toksyczności wielokrotnych dawek i farmakologicznego bezpieczeństwa leku przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono szczególnego ryzyka dla człowieka, z wyjątkiem niewielkiego, ale istotnego działania saluretycznego przy zastosowaniu dawek niższych niż zalecane dawki dla pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną. Ponadto stwierdzono zwiększenie wartości pH moczu i względnej masy nerek przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne tych efektów.

Opublikowane dane badań asparaginazy wskazują na niewielki potencjał mutagenny, kancerogenny i klastogenny asparaginazy.

U niektórych gatunków zwierząt, w tym myszy, szczury i/lub króliki, zastosowanie asparaginazy powodowało zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych (w tym wad układu nerwowego środkowego, serca i układu mięśniowego) oraz śmierci płodu przy zastosowaniu dawek podobnych lub przekraczających dawki zalecane do stosowania klinicznego (j/m2).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W ramach skojarzonej terapii przeciwnowotworowej w leczeniu chłoniaka limfoblastycznego (ALL) u dzieci od urodzenia do 18 roku życia oraz u dorosłych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na dowolny naturalny (niepegilowany) lek asparaginazy z E. coli lub na dowolny składnik pomocniczy.
• Zapalenie trzustki.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (poziom bilirubiny > 3-krotnie wyższy niż górna granica normy; poziom transaminaz > 10-krotnie wyższy niż górna granica normy).
• Koagulopatia (np. hemofilia) w wywiadzie.
• Zapalenie trzustki, ciężkie krwawienia lub ciężki zator tętniczy po leczeniu asparaginazą w wywiadzie.

Środki ostrożności.

Do rozpuszczenia proszku: za pomocą strzykawki ostrożnie wprowadzić 3,7 ml wody do wstrzykiwań do fiolki po wewnętrznej ścianie (nie wstrzykiwać bezpośrednio na proszek ani w proszek). Rozpuszczenie zawartości fiolki uzyskuje się poprzez powolne mieszanie (aby uniknąć powstawania piany wskutek wstrząsania). Odtworzony roztwór może wykazywać nieznaczną odblaskowość.

Następnie obliczoną ilość asparaginazy rozpuszcza się w 50–250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do infuzji.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ogólne informacje

Asparaginaza może nasilać toksyczność innych leków w wyniku wpływu na funkcję wątroby, np. nasilać hepatotoksyczność potencjalnie hepatotoksycznych leków, nasilać toksyczność leków metabolizowanych w wątrobie lub wiążących się z białkami osocza, zmieniać farmakokinetykę i farmakodynamikę leków wiążących się z białkami osocza krwi. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących inne leki metabolizowane w wątrobie.

W związku z tym, przy współczesnym stosowaniu asparaginazy z potencjalnie hepatotoksycznymi lekami, należy monitorować parametry wątrobowe.

Leki mielosupresyjne

Podczas terapii obejmującej asparaginazę może wystąpić mielosupresja, która potencjalnie wpływa na wszystkie trzy linie komórkowe, a także może dojść do wystąpienia infekcji. Leczenie współistniejące lekami mielosupresyjnymi, które jak wiadomo powodują infekcje, stanowi główne czynniki sprzyjające, dlatego należy dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów mielosupresji i infekcji.

Winkrystyna
Toksyczność winkrystyne może się nasilać w połączeniu z toksycznością asparaginazy, jeśli oba leki są stosowane jednocześnie. Dlatego winkrystynę należy stosować 3–24 godziny przed podaniem asparaginazy w celu zminimalizowania toksyczności.

Glukokortykosteroidy i/lub leki przeciwkrzepliwe

Jednoczesne stosowanie glukokortykosteroidów i/lub leków przeciwkrzepliwych z asparaginazą może zwiększyć ryzyko zmian właściwości krzepnięcia krwi (patrz sekcja „Środki ostrożności”). Może to sprzyjać rozwojowi krwawień (działanie leków przeciwkrzepliwych) lub zatorowości (działanie glukokortykosteroidów). Dlatego należy zachować ostrożność przy współczesnym stosowaniu leków przeciwkrzepliwych (np. kumaryny, heparyny, dipirydamolu, kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych) lub glukokortykosteroidów z asparaginazą.

Metylotreksat

Zahamowanie syntezy białek na tle wyczerpania asparaginy wywołanej przez asparaginazę sugeruje zmniejszenie działania cytotoksycznego metotreksatu, który wymaga replikacji komórkowej do swojego działania przeciwnowotworowego. Ten antagonizm obserwuje się, gdy asparaginazę podaje się przed lub jednocześnie z metotreksatem. I odwrotnie, efekty przeciwnowotworowe metotreksatu nasilają się, gdy asparaginazę podaje się 24 godziny po zastosowaniu metotreksatu. Ten schemat leczenia sprzyja zmniejszeniu skutków ubocznych metotreksatu na przewód pokarmowy i hematologię.

Cytrabina
Dane badań laboratoryjnych in vitro i in vivo wskazują, że skuteczność wysokich dawek cytrabiny zmniejsza się po wcześniejszym podaniu asparaginazy. Jednakże przy podaniu asparaginazy po cytrabine obserwowano efekt synergii. Efekt ten był najbardziej widoczny przy interwale około 120 godzin.

Wakcyjnacja
Współistniejąca wakcyjnacja żywymi szczepionkami zwiększa ryzyko rozwoju ciężkiej infekcji. Dlatego szczepienia żywymi szczepionkami należy przeprowadzać nie wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu cyklu terapii przeciwnowotworowej.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych, nazwę handlową oraz numer serii należy dokładnie dokumentować w dokumentacji medycznej, aby móc ustalić związek pomiędzy stanem pacjenta a serią podanego leku.

Informacje ogólne oraz monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Podczas leczenia asparaginazą u pacjentów wszystkich grup wiekowych mogą wystąpić stanowiące zagrożenie dla życia warunki, takie jak:

• ostry zapalenie trzustki;
• hepatotoksyczność;
• anafilaksja;
• zaburzenia krzepnięcia krwi, w tym zakrzepica objawowa związana z użyciem centralnego katetera żylnego;
• stany hiperglikemii.

Przed rozpoczęciem terapii należy określić poziom bilirubiny, aminotransferaz wątrobowych oraz parametrów krzepnięcia krwi (w szczególności częściowy czas tromboplastynowy [PCT], czas protrombinowy [PT], antytrombina III oraz fibrynogenu).

Po podaniu dowolnego leku zawierającego asparaginazę zaleca się dokładne monitorowanie poziomów bilirubiny, aminotransferaz wątrobowych, glukozy w moczu/krwi, parametrów krzepnięcia krwi (w szczególności PCT, PT, antytrombiny III, fibrynogenu i D-dimeru), amylazy, lipazy, trójglicerydów i cholesterolu.

Ostre zapalenie trzustki

W przypadku wystąpienia ostrego zapalenia trzustki leczenie asparaginazą należy przerwać. Oste zapalenie trzustki obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Zanotowano pojedyncze przypadki wystąpienia zapalenia trzustki hemoragicznego lub nekrotycznego. Były pojedyncze doniesienia o przypadkach śmiertelnych. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności, wymioty i anoreksję. Poziomy amylazy i lipazy w surowicy są zazwyczaj podwyższone, choć u niektórych pacjentów mogą być w normie z powodu zaburzeń syntezy białek. U pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią ryzyko ostrego zapalenia trzustki wzrasta. Pacjenci tacy nie powinni kontynuować leczenia asparaginazą (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Efekty uboczne”).

Hepatotoksyczność

Rzadko zgłaszano ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, martwicę wątroby i niewydolność wątroby z kończącym się śmiercią skutkiem (patrz sekcje „Efekty uboczne” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”). Przed i podczas leczenia asparaginazą należy dokładnie monitorować parametry funkcji wątroby.

Leczenie asparaginazą należy przerwać w przypadku wystąpienia ciężkiej niewydolności wątroby (poziom bilirubiny > 3-krotnie wyższy od górnej granicy normy; poziom aminotransferaz > 10-krotnie wyższy od górnej granicy normy), ciężkiej hipertrójglicerydemii, hiperglikemii lub zaburzeń krzepnięcia krwi (np. zakrzepicy zatoki żyłowej, ciężkiego krwawienia).

Reakcje alergiczne i anafilaktyczne

Z uwagi na ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych asparaginazy nie należy podawać dożylnie w bolusie. Można wykonać wcześniejszą próbę skórną lub małą dawkę testową dożylnie. Jednak żadna z tych procedur nie pozwala dokładnie przewidzieć, u których pacjentów wystąpią reakcje alergiczne.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych podawanie asparaginazy należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie, które może obejmować leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy.

Zaburzenia krzepnięcia krwi

Z powodu hamowania syntezy białek (zmniejszenie syntezy czynników II, V, VII, VIII i IX, białek C i S, antytrombiny III [AT III]), wywołanego przez asparaginazę, mogą rozwijać się zaburzenia krzepnięcia krwi w postaci zakrzepicy, rozsianej wewnątrzwążowej koagulopatii (DIC) lub krwawienia.

Ryzyko zakrzepicy uważa się za wyższe niż ryzyko krwawienia. Opisano również przypadki objawowej zakrzepicy związanej z użyciem centralnego katetera żylnego.
Około połowa przypadków zakrzepicy lokalizuje się w naczyniach mózgowych. Możliwa jest zakrzepica zatoki żyłowej. Przypadki udarów niedokrwych występują rzadko.

Opisano również przypadki nabytego lub genetycznego obniżenia poziomu fizjologicznych inhibitorów krzepnięcia (białka C, białka S, antytrombiny), związane z powikłaniami naczyniowymi.

Regularna ocena parametrów krzepnięcia ma istotne znaczenie przed i podczas leczenia asparaginazą. W przypadku obniżenia poziomu AT III należy skonsultować się z ekspertem.

Stany hiperglikemii

Asparaginaza może powodować hiperglikemię w wyniku zmniejszenia produkcji insuliny. Ponadto może zmniejszać wydzielanie insuliny z komórek β trzustki i pogarszać funkcję receptorów insulinowych. Tak zwany zespół samoregulacji. Jednak w pojedynczych przypadkach może to prowadzić do kwasicy ketonowej cukrzycowej. Leczenie towarzyszące kortykosteroidami sprzyja temu efektowi. Należy regularnie monitorować poziomy glukozy w surowicy krwi i w moczu oraz korygować je zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Leki przeciwnowotworowe

W wyniku niszczenia komórek nowotworowych wywołanego przez asparaginazę może uwalniać się duża ilość kwasu moczowego, co prowadzi do rozwoju hiperurykemii. Wspólne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych sprzyja temu efektowi. Uropatię moczanową można zapobiegać poprzez intensywne alkalinizowanie moczu oraz stosowanie allopurinolu.

Glukokortykosteroidy

Zwiększone ryzyko zakrzepicy podczas indukcyjnej terapii asparaginazą i prednizolonem obserwowano u dzieci z genetycznymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (mutacja G1691A czynnika V, mutacja G20210A genu protrombiny, genotyp T677T metylenotetrahydrofolianoreduktazy [MTFHR], podwyższony poziom lipoproteiny A, hiperhomocysteinemia).

Środki antykoncepcyjne

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia asparaginazą oraz przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między składnikami doustnych środków antykoncepcyjnych a asparaginazą, doustne środki antykoncepcyjne nie są uważane za wystarczająco skuteczne w takich sytuacjach klinicznych.

Inne metody, oprócz doustnych środków antykoncepcyjnych, mogą być stosowane przez kobiety w wieku rozrodczym (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Mężczyźni powinni również stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia asparaginazą oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu.

Pacjenci z chromosomem Filadelfia

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Spectrila nie zostały ustalone u pacjentów z chromosomem Filadelfia.

Zalecane badania kontrolne dla pacjentów wszystkich grup wiekowych

Aktywność asparaginazy

W celu uniknięcia przyspieszonego obniżenia aktywności asparaginazy należy monitorować poziomy aktywności asparaginazy w surowicy lub osoczu krwi. Wskazane jest pomiar poziomów aktywności asparaginazy trzy dni po ostatnim podaniu, tj. zazwyczaj bezpośrednio przed podaniem następnej dawki asparaginazy. Niskie poziomy aktywności asparaginazy często towarzyszy pojawienie się przeciwciał przeciwko asparaginazie. W takich przypadkach należy rozważyć przejście na inny lek zawierający asparaginazę. Przede wszystkim konieczna jest konsultacja specjalisty.

Hiperalbuminemia

W wyniku zaburzeń syntezy białek poziom białka surowicy (szczególnie albuminy) u pacjentów leczonych asparaginazą zazwyczaj obniża się. Ponieważ białko surowicy jest ważne dla wiązania i transportu niektórych substancji czynnych, poziom białka w surowicy krwi należy regularnie kontrolować.

Hiperoamoniemia

U wszystkich pacjentów z nieznanymi objawami neurologicznymi lub ciężkimi i długotrwałymi wymiotami należy oznaczyć poziom amoniaku w osoczu. W przypadku rozwoju hiperoamoniemii z ciężkimi objawami klinicznymi należy rozpocząć działania terapeutyczne i farmakologiczne, które szybko obniżają poziom amoniaku w osoczu (np. ograniczenie podaży białka i hemodializa), zaindukować odwrotny katabolizm i zwiększyć wydalanie resztek azotowych oraz skonsultować się z ekspertem.

Zespół odwracalnej tylniej leukoencefalopatii (PRES)

Rzadko podczas leczenia asparaginazą może występować zespół odwracalnej tylniej leukoencefalopatii (PRES). W obrazie rezonansu magnetycznego (MRI) zespół ten charakteryzuje się odwracalnym (od kilku dni do kilku miesięcy) uszkodzeniem/obrzękiem, głównie w tylnych obszarach mózgu. Objawy PRES obejmują istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego, drgawki, ból głowy, zmiany stanu psychicznego oraz ostre zaburzenia wzroku (głównie ślepotę korową lub homonimową hemianopię). Dotychczas nie ustalono, czy zespół odwracalnej tylniej leukoencefalopatii jest spowodowany stosowaniem asparaginazy, terapią towarzyszącą czy chorobą podstawową. W przypadku PRES stosuje się leczenie objawowe, w tym środki przeciwdrgawkowe. Może być konieczne przerwanie lub zmniejszenie dawki leków immunosupresyjnych stosowanych równolegle. Należy skonsultować się z ekspertem.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać ciąży podczas leczenia asparaginazą oraz przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między składnikami doustnych środków antykoncepcyjnych a asparaginazą, doustne środki antykoncepcyjne nie są uważane za wystarczająco skuteczne w takich sytuacjach klinicznych.

Inne metody, oprócz doustnych środków antykoncepcyjnych, mogą być stosowane przez kobiety w wieku rozrodczym (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Mężczyźni powinni również stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia asparaginazą oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania asparaginazy u kobiet w ciąży. Badania funkcji rozrodczych u zwierząt z zastosowaniem asparaginazy nie były prowadzone, ale badania z użyciem innych leków asparaginazy przeprowadzone na zwierzętach wykazały działanie embryotoksyczne i teratogenne (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach oraz mechanizm działania asparaginazy, lek nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia asparaginazą.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy asparaginaza wydostaje się do mleka matki. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia lekiem Spectrila.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu asparaginazy na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Preparat ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn, w szczególności z powodu potencjalnego działania na układ nerwowy i przewód pokarmowy (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Sposób stosowania i dawki

Lek Spectrila powinien przepisywać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lek należy stosować wyłącznie w warunkach szpitalnych, gdzie dostępne jest odpowiednie wyposażenie resuscytacyjne. Spectrila jest zazwyczaj stosowana w protokołach skojarzonej chemioterapii z innymi lekami przeciwnowotworowymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Dorośli i dzieci od 1 roku życia

Zalecana dawka asparaginazy do wstrzykiwania dożylno wynosi 5000 j.m./m² powierzchni ciała (PPC) co trzeci dzień leczenia.

Leczenie prowadzi się pod kontrolą aktywności asparaginazy w surowicy krwi, którą mierzy się trzy dni po podaniu. Jeżeli wartości aktywności asparaginazy nie osiągają pożądanych poziomów, można przejść na inny lek zawierający asparaginazę (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci od urodzenia do 12 miesięcy

Ze względu na ograniczone dane, zalecane dawki dla dzieci w młodszym wieku wynoszą:

• dzieci do 6 miesięcy życia: 6700 j.m./m² powierzchni ciała (PPC);
• dzieci od 6 do 12 miesięcy życia: 7500 j.m./m² powierzchni ciała (PPC).

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Spectrila u dorosłych pacjentów są ograniczone. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Spectrila w fazie poindukcyjnej leczenia są bardzo ograniczone.

Grupy specjalne

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest wymagana korekta dawki. Jednakże leku nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dane dotyczące leczenia pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.

Sposób stosowania

Lek Spectrila podaje się wyłącznie w formie dożylnej infuzji.

Dawkę dzienną leku Spectrila dla jednego pacjenta rozcieńcza się do końcowej objętości 50–250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu. Rozcieńczony roztwór asparaginazy podaje się kroplowo w ciągu 0,5–2 godzin.

Asparaginazy nie należy podawać bolusowo.

Dzieci

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Spectrila u dzieci poniżej 1 roku życia są ograniczone – patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania.

Leczenie: nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie objawowe i wspomagające.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Główną toksyczność asparaginazy stanowią reakcje immunologiczne wywołane działaniem bakteryjnego białka. Reakcje nadwrażliwości obejmują przejściowe zaczerwienienie skóry lub wysypkę, pokrzywkę, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy oraz anafilaksję.

Ponadto leczenie asparaginazą może prowadzić do zaburzeń w układach narządów charakteryzujących się wysokim poziomem syntezy białka. Obniżenie syntezy białka może przede wszystkim prowadzić do zaburzeń funkcji wątroby, ostrego zapalenia trzustki, obniżenia sekrecji insuliny i hiperglikemii, do zmniejszenia sekrecji czynników krzepnięcia krwi (w szczególności fibrynogenu i antytrombiny III), co prowadzi do zaburzeń krzepnięcia (tromboza, krwawienia), a także do obniżenia produkcji lipoprotein, co z kolei prowadzi do hipertriglicerydemii.

Do najpoważniejszych efektów ubocznych stosowania leku Spectrila należą ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak wstrząs anafilaktyczny (rzadko), zatorowość tętniczą (często), ostre zapalenie trzustki (często) oraz ciężka hepatotoksyczność, np. żółtaczka, martwica wątroby, niewydolność wątroby (rzadko).

Najczęściej (bardzo często) obserwowane efekty uboczne to reakcje nadwrażliwości, hiperglikemia, hipooalbuminemia, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, obrzęki, zmęczenie oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych (np. transaminaz, bilirubiny, lipidów we krwi, parametrów krzepnięcia krwi).

Ponieważ lek Spectrila jest zazwyczaj stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, często trudno jest oddzielić efekty uboczne związane z zastosowaniem innych leków.

Podsumowanie tabeli efektów ubocznych

Informacje o efektach ubocznych wymienionych w tabeli 1 zebrano na podstawie badań klinicznych leku Spectrila przeprowadzonych u 125 dzieci z nowo rozpoznaną białaczką limfoblastyczną oraz badań posprzedażowych dotyczących stosowania innych leków asparaginazy z E. coli u dzieci i dorosłych.

Częstość występowania efektów ubocznych szacowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), pojedyncze przypadki (< 1/10000), częstotliwość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Ze strony układu odpornościowego

Spectrila może indukować przeciwciała różnych klas immunoglobulin (IgG, IgM, IgE). Przeciwciała te mogą powodować kliniczne reakcje alergiczne, inaktywować aktywność enzymatyczną lub przyspieszać wydalanie asparaginazy.

Reakcje alergiczne mogą objawiać się zaczerwienieniem skóry, wysypką, bólem (ból stawów, ból pleców, ból brzucha), hipotensją tętniczą, obrzękiem/obrzękiem naczynioruchowym, pokrzywką, dusznością, skurczem oskrzeli, wstrząsem anafilaktycznym.

Prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznych wzrasta wraz ze zwiększającą się liczbą podanych dawek; jednakże w bardzo rzadkich przypadkach reakcje mogą pojawić się już po podaniu pierwszej dawki asparaginazy. Najwięcej reakcji nadwrażliwości na asparaginazę obserwuje się w dalszych fazach leczenia (terapia reindykcyjna, zwolniona intensyfikacja).

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci z nowo zdiagnozowanym ostrym białaczką limfoblastyczną (badanie MC-ASP.5/ALL) obserwowano reakcje alergiczne (patrz tabela 2).

Tabela 2

Częstość występowania objawów reakcji alergicznych u pacjentów (MC ASP.5/ALL; wyniki analizy bezpieczeństwa)

* W tym wszystkie reakcje alergiczne, które wystąpiły w ciągu 12 godzin po wlewie asparaginazy, oraz wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły w ciągu 24 godzin po wlewie, zgodnie z kryteriami oceny częstości występowania działania niepożądanego, a mianowicie: omdlenie (utratę przytomności), hipotensję, wysypkę, zaczerwienienie, swędzenie, duszność, reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub obturację dróg oddechowych.

Podczas leczenia lekiem Spectrila u żadnego z 12 dzieci w wieku do 1 roku nie zaobserwowano żadnych reakcji alergicznych (badanie MC-ASP.6/INF).

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych podanie leku Spectrila należy natychmiast przerwać.

Immunogenność

W badaniu immunogenności z udziałem dzieci w wieku 1–18 lat z nowo zdiagnozowanym ostrym białaczką limfoblastyczną (badanie MC-ASP.5/ALL) w 33. dniu terapii indukcyjnej u 10 pacjentów z grupy leczonej lekiem Spectrila (10,3%) oraz u 9 osób z grupy kontrolnej (8,9%) wykryto przeciwciała przeciwko asparaginazie praktycznie równocześnie.

W obu grupach u takiej samej frakcji pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwko asparaginazie przed rozpoczęciem terapii popostindukcyjnej (w grupie leczonej lekiem Spectrila – 54,6% w porównaniu z grupą leku porównawczego E. coli ‑asparaginazy – 52,5%). Większość przeciwciał przeciwko asparaginazie wytworzyła się w okresie między ostatnim wlewem asparaginazy w 33. dniu a rozpoczęciem terapii popostindukcyjnej w 79. dniu.

U żadnego z 12 dzieci w wieku do 1 roku nie wykryto przeciwciał przeciwko asparaginazie podczas leczenia lekiem Spectrila (badanie MC-ASP.6/INF).

Hipotyreozę

Zgłaszano przemijający wtórny hipotyreozę, prawdopodobnie spowodowany obniżeniem stężenia globuliny wiążącej tyroksynę we krwi w wyniku hamowania syntezy białka wywołanego przez asparaginazę.

Hiperalbuminemia

U pacjentów leczonych asparaginazą poziom białka surowicy (szczególnie albuminy) zazwyczaj obniża się w wyniku zaburzenia syntezy białka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Z powodu hiperalbuminemii może rozwinąć się obrzęk.

Dyslipidemia

Bardzo często u pacjentów leczonych asparaginazą obserwuje się zmiany poziomu lipidów we krwi od lekkiego do umiarkowanego stopnia nasilenia (np. podwyższenie lub obniżenie poziomu cholesterolu, podwyższenie poziomu trójglicerydów, podwyższenie poziomu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i obniżenie poziomu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), zwiększenie aktywności lipoproteinolipazy), które w większości przypadków nie objawiają się objawami klinicznymi. Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów może sprzyjać tym zmianom. Jednak w pojedynczych przypadkach ciężka hipertrójglicerydemia (poziom trójglicerydów > 1000 mg/dl) zwiększała ryzyko rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Hiperlipidemię wywołaną przez asparaginazę należy leczyć w zależności od jej nasilenia i objawów klinicznych.

Hiperamonemia

Często zgłaszano rozwój hiperamonemii u pacjentów otrzymujących asparaginazę, szczególnie jeśli pacjenci mieli niewydolność wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach ciężka hiperamonemia może prowadzić do zaburzeń neurologicznych, takich jak drgawki i śpiączka.

Hiperglikemia i hipoglikemia

Bardzo często podczas leczenia asparaginazą obserwuje się zaburzenia funkcji trzustki, które objawiają się głównie hiperglikemią. Te reakcje są zazwyczaj przemijające. W rzadkich przypadkach zgłaszano ketoacydozę cukrzycową.

Hipoglikemia zazwyczaj rozwijała się bez objawów klinicznych u pacjentów otrzymujących asparaginazę. Mechanizm prowadzący do tej reakcji jest nieznany.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, obserwowane u pacjentów leczonych asparaginazą, obejmowały zmiany wskaźników EEG, drgawki, zawroty głowy, senność, śpiączkę i bóle głowy.

Przyczyny tych zaburzeń ze strony układu nerwowego pozostają niejasne. Nie można wykluczyć hiperamonemii i zakrzepicy zatoki żylnej.

W pojedynczych przypadkach podczas terapii asparaginazą obserwowano zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często u pacjentów leczonych asparaginazą obserwuje się nudności/wymioty, ale zazwyczaj lekkiego stopnia nasilenia. Zgłaszano również przypadki anoreksji, utraty apetytu, bóle brzucha, biegunki i utratę masy ciała.

Ostre zapalenie trzustki rozwijało się u mniej niż 10% pacjentów. W rzadkich przypadkach obserwowano zapalenie trzustki krwotoczne lub martwicze. Były pojedyncze doniesienia o skutkach śmiertelnych. Zgłoszono kilka przypadków zapalenia przyuszyc wywołanego przez asparaginazę.

Dzieci

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Spectrila u dzieci w wieku < 1 roku są ograniczone.

Dorośli

W stosunku ilościowym u dorosłych i dzieci obserwuje się te same działania niepożądane wywołane przez asparaginazę; jednak niektóre z tych działań niepożądanych (np. zatorowość zakrzepowa) występują częściej u dorosłych pacjentów niż u dzieci. Z powodu większej częstości chorób współistniejących, takich jak niewydolność wątroby i/lub nerek, pacjenci > 55 lat zazwyczaj gorzej tolerują leczenie asparaginazą niż dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Roztwór odnowiony i rozcieńczony

Właściwości chemiczne i fizyczne roztworu zachowują się przez 2 dni w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy stosować natychmiast. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (2–8 °C).

Przechowywać w suchym, suchym, chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci miejscu.

Niezgodność.

Należy unikać mieszania tego leku z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 10 000 J asparaginazy w fiolkach z bezbarwnego szkła, zamkniętych butylkaukczukowymi korkami i aluminiowo-plastikowymi nakrętkami typu flip-off; po 1 lub 5 fiolki w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Niemcy.