Spectrila

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SPECTRILA (SPECTRILA)

Composizione:

Principio attivo: asparaginasi;

1 flaconcino contiene 10 000 UI di asparaginasi*;

Sostanza eccipiente: saccarosio.

Un'unità (UI) è definita come la quantità di enzima necessaria per liberare 1 µmol di ammoniaca al minuto a pH 7,3 e a una temperatura di 37 °C.

Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2500 UI di asparaginasi.

* Prodotta da cellule di Escherichia coli mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Codice ATC L01X X02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'asparaginasi catalizza l'idrolisi dell'asparagina in acido aspartico e ammoniaca. A differenza delle cellule sane, le cellule linfoblastiche tumorali hanno capacità estremamente limitate di sintetizzare l'asparagina a causa della marcata riduzione della biosintesi dell'asparagina sintetasi. Di conseguenza, queste cellule dipendono dall'asparagina che diffonde dallo spazio extracellulare. La degradazione dell'asparagina indotta dall'asparaginasi perturba la sintesi proteica nelle cellule linfoblastiche tumorali, mentre la maggior parte delle cellule sane viene risparmiata.

L'asparaginasi può tuttavia risultare tossica anche per le cellule sane che si dividono rapidamente e che dipendono in una certa misura dall'apporto esogeno di asparagina.

A causa del gradiente di concentrazione di asparagina tra lo spazio intra- ed extravascolare, i livelli di asparagina si riducono nello spazio extravascolare, in particolare nel liquido cerebrospinale.

Negli studi clinici condotti su bambini con leucemia linfoblastica acuta di nuova diagnosi (studio MC-ASP./ALL), si è osservato che immediatamente dopo il termine dell'infusione di asparaginasi la concentrazione media di asparagina nel siero diminuiva (dal valore pre-trattamento di circa 40 µM) fino a livelli inferiori al limite inferiore di quantificazione del metodo bioanalitico (< 0,5 µM). La concentrazione media di asparagina nel siero rimaneva inferiore a 0,5 µM a partire dal termine della prima infusione e almeno per tre giorni dopo l'ultima infusione. Successivamente, i livelli di asparagina nel siero aumentavano nuovamente e tornavano ai valori normali entro 1–3 settimane.

Oltre all'asparagina, l'asparaginasi è in grado di scindere l'amminoacido glutammina in acido glutammico e ammoniaca, ma con un'efficacia molto minore. Gli studi clinici sull'asparaginasi hanno mostrato che gli effetti sul glutammine sono modesti e caratterizzati da una notevole variabilità interindividuale. Immediatamente dopo il termine dell'infusione di asparaginasi, i livelli sierici di glutammina diminuiscono non oltre il 50% rispetto al valore pre-trattamento (circa 400 µM), ma tornano rapidamente ai livelli normali entro poche ore.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L'asparaginasi non viene assorbita dal tratto gastrointestinale; pertanto, Spectrila deve essere somministrato per via endovenosa.

Distribuzione

L'asparaginasi si distribuisce principalmente nello spazio intravascolare. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è di 2,47 l.

L'asparaginasi non attraversa la barriera ematoencefalica in quantità misurabili.

La concentrazione sierica media massima di asparaginasi è di 2.324 U/l (1.625–4.819 U/l). La concentrazione massima di asparaginasi (Cmax) nel siero viene raggiunta circa 2 ore dopo il termine dell'infusione.

Dopo somministrazioni ripetute di asparaginasi alla dose di 5.000 U/m² ogni tre giorni, i livelli sierici di asparaginasi oscillano tra 108 e 510 U/l.

Biotrasformazione

Il metabolismo dell'asparaginasi non è noto, ma si ritiene che avvenga attraverso il catabolismo mediato dalle proteasi sieriche all'interno del sistema reticoloendoteliale.

Eliminazione

Il periodo di emivita terminale dell'asparaginasi è mediamente di 25,8 ± 9,9 ore, con un intervallo compreso tra 14,2 e 44,2 ore.

Dati preclinici sulla sicurezza

Negli studi preclinici di tossicità da dosi ripetute e di sicurezza farmacologica condotti su ratto, non sono emerse particolari pericolosità per l'uomo, ad eccezione di un effetto saluretico modesto ma significativo con dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta. Inoltre, un aumento del pH urinario e della massa renale relativa è stato osservato a esposizioni significativamente superiori rispetto alle massime esposizioni umane, indicando una scarsa rilevanza clinica.

I dati pubblicati sugli studi con asparaginasi indicano un potenziale mutageno, cancerogeno e clastogeno trascurabile.

In alcuni animali, inclusi topi, ratti e/o conigli, l'asparaginasi ha indotto un aumento dell'incidenza di malformazioni (inclusi difetti dello sviluppo del sistema nervoso centrale, del cuore e del sistema muscolare) e di morte fetale, con dosi paragonabili o superiori a quelle raccomandate per l'uso clinico (U/m²).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia antineoplastica combinata per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) nei bambini dalla nascita fino ai 18 anni e negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi preparato di asparaginasi non pegilata proveniente da E. coli o a qualsiasi eccipiente.
• Pancreatite.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica (livello di bilirubina > 3 volte il limite superiore della norma; livello di transaminasi > 10 volte il limite superiore della norma).
• Coagulopatie (ad esempio emofilia) in anamnesi.
• Pancreatite, gravi emorragie o trombosi grave dopo precedente trattamento con asparaginasi in anamnesi.

Misure precauzionali particolari.

Per la ricostituzione della polvere: utilizzando una siringa, aggiungere con cautela 3,7 ml di acqua per preparazioni iniettabili lungo la parete interna del flaconcino (non iniettare direttamente sul o nella polvere). La dissoluzione del contenuto del flaconcino si ottiene ruotando lentamente il flaconcino (per evitare la formazione di schiuma dovuta ad agitazione). La soluzione ricostituita può presentare una leggera opalescenza.

Successivamente, la quantità calcolata di asparaginasi viene diluita in 50–250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Informazioni generali

L’asparaginasi può aumentare la tossicità di altri farmaci a causa del suo effetto sulla funzionalità epatica, ad esempio aumentando l’epatotossicità di farmaci potenzialmente epatotossici, aumentando la tossicità di farmaci metabolizzati nel fegato o legati alle proteine plasmatiche, alterando la farmacocinetica e la farmacodinamica di farmaci legati alle proteine plasmatiche. Pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti che ricevono altri farmaci metabolizzati nel fegato.

Di conseguenza, durante l’uso concomitante di asparaginasi con farmaci potenzialmente epatotossici, è necessario monitorare i parametri epatici.

Farmaci mielosoppressivi

Durante la terapia che include l’asparaginasi, può svilupparsi mielosoppressione, che potenzialmente interessa tutte e tre le linee cellulari ematiche e può aumentare il rischio di infezioni. Il trattamento concomitante con farmaci mielosoppressivi noti per indurre infezioni rappresenta un fattore predisponente principale; pertanto, lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per rilevare sintomi di mielosoppressione e infezione.

Vincristina
La tossicità della vincristina può essere potenziata dalla tossicità dell’asparaginasi quando entrambi i farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Pertanto, la vincristina deve essere somministrata da 3 a 24 ore prima dell’infusione di asparaginasi per minimizzare la tossicità.

Glucocorticoidi e/o anticoagulanti

L’uso concomitante di glucocorticoidi e/o anticoagulanti con asparaginasi può aumentare il rischio di alterazioni delle proprietà di coagulazione del sangue (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Ciò può favorire lo sviluppo di emorragie (effetto degli anticoagulanti) o trombosi (effetto dei glucocorticoidi). È pertanto necessario adottare cautela quando si somministrano concomitantemente anticoagulanti (ad esempio cumarina, eparina, dipiridamolo, acido acetilsalicilico o farmaci antiinfiammatori non steroidei) o glucocorticoidi con asparaginasi.

Metotrexato

L’inibizione della sintesi proteica indotta dall’esaustione di asparagina causata dall’asparaginasi suggerisce una riduzione dell’effetto citotossico del metotrexato, che richiede replicazione cellulare per esercitare la sua attività antitumorale. Questo antagonismo si osserva quando l’asparaginasi viene somministrata prima o contemporaneamente al metotrexato. Al contrario, gli effetti antitumorali del metotrexato sono potenziati quando l’asparaginasi viene somministrata 24 ore dopo il metotrexato. Questo schema terapeutico contribuisce a ridurre gli effetti gastrointestinali ed ematologici del metotrexato.

Citarabina
Dati di studi in vitro e in vivo indicano che l’efficacia di alte dosi di citarabina diminuisce quando l’asparaginasi viene somministrata in precedenza. Tuttavia, quando l’asparaginasi viene somministrata dopo la citarabina, si osserva un effetto sinergico. Tale effetto è risultato massimo con un intervallo di circa 120 ore.

Vaccinazione
La vaccinazione con vaccini vivi attenuati durante il trattamento aumenta il rischio di sviluppare infezioni gravi. Pertanto, la vaccinazione con vaccini vivi attenuati deve essere effettuata non prima di 3 mesi dal termine del trattamento antineoplastico.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome del prodotto e il numero di lotto nella documentazione medica, al fine di stabilire un collegamento tra lo stato del paziente e il lotto del medicinale somministrato.

Informazioni generali e monitoraggio degli esami di laboratorio

Durante il trattamento con asparaginasi, nei pazienti di tutte le fasce d'età possono manifestarsi condizioni potenzialmente letali, tra cui:

• pancreatite acuta;
• epatotossicità;
• anafilassi;
• alterazioni della coagulazione del sangue, compreso il tromboembolismo sintomatico associato all'uso di cateteri venosi centrali;
• stati iperglicemici.

Prima dell'inizio della terapia, è necessario determinare i livelli di bilirubina, delle transaminasi epatiche e dei parametri di coagulazione (in particolare tempo di tromboplastina parziale [TTP], tempo di protrombina [TP], antitrombina III e fibrinogeno).

Dopo la somministrazione di qualsiasi preparato di asparaginasi, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di bilirubina, delle transaminasi epatiche, glucosio nelle urine/sangue, parametri della coagulazione (in particolare TTP, TP, antitrombina III, fibrinogeno e D-dimero), amilasi, lipasi, trigliceridi e colesterolo.

Pancreatite acuta

In caso di sviluppo di pancreatite acuta, il trattamento con asparaginasi deve essere interrotto. La pancreatite acuta si è verificata in meno del 10% dei pazienti. Sono stati riportati casi isolati di pancreatite emorragica o necrotizzante. Sono stati segnalati singoli casi con esito fatale. I sintomi clinici comprendono dolore addominale, nausea, vomito e anoressia. I livelli sierici di amilasi e lipasi sono generalmente elevati, anche se in alcuni pazienti possono risultare normali a causa dell'inibizione della sintesi proteica. Nei pazienti con grave ipertrigliceridemia, il rischio di pancreatite acuta aumenta. Tali pazienti non devono continuare il trattamento con asparaginasi (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità

Sono stati riportati raramente gravi disturbi della funzionalità epatica, inclusi colestasi, ittero, necrosi epatica e insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Prima e durante il trattamento con asparaginasi, è necessario monitorare attentamente i parametri di funzionalità epatica.

Il trattamento con asparaginasi deve essere interrotto in caso di insufficienza epatica grave (livello di bilirubina > 3 volte il limite superiore della norma; livello delle transaminasi > 10 volte il limite superiore della norma), grave ipertrigliceridemia, iperglicemia o alterazioni della coagulazione (ad esempio trombosi del seno venoso, emorragia grave).

Reazioni allergiche e anafilattiche

A causa del rischio di reazioni anafilattiche gravi, l'asparaginasi non deve essere somministrata per via endovenosa in bolo. Può essere eseguita preventivamente una prova intradermica o una piccola dose test per via endovenosa. Tuttavia, nessuna delle due procedure permette di prevedere con precisione in quali pazienti si svilupperanno reazioni allergiche.

In caso di reazioni allergiche, la somministrazione di asparaginasi deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un trattamento appropriato, che può includere antistaminici e corticosteroidi.

Alterazioni della coagulazione del sangue

A causa dell'inibizione della sintesi proteica (riduzione della sintesi dei fattori II, V, VII, VIII e IX, delle proteine C e S e dell'antitrombina III [AT III]) indotta dall'asparaginasi, possono verificarsi alterazioni della coagulazione del sangue, manifestandosi come trombosi, coagulazione intravasale disseminata o emorragia.

Il rischio di trombosi è considerato superiore al rischio di emorragia. Sono stati descritti anche casi di trombosi sintomatica associata all'uso di cateteri venosi centrali.
Circa la metà delle trombosi si localizza nei vasi cerebrali. È possibile il verificarsi di trombosi del seno venoso. Gli ictus ischemici sono rari.

Sono stati descritti anche casi di carenza acquisita o genetica di inibitori fisiologici della coagulazione (proteina C, proteina S, antitrombina), associati a complicanze vascolari.

Una valutazione frequente dei parametri di coagulazione è fondamentale prima e durante il trattamento con asparaginasi. In caso di riduzione del livello di AT III, è necessario consultare uno specialista.

Stati iperglicemici

L'asparaginasi può causare iperglicemia a causa della riduzione della produzione di insulina. Inoltre, può ridurre la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas e compromettere la funzionalità dei recettori dell'insulina. Tale fenomeno è noto come "sindrome di autolimitazione". Tuttavia, in singoli casi, ciò può portare a chetoacidosi diabetica. Il trattamento concomitante con corticosteroidi favorisce tale effetto. È necessario monitorare regolarmente i livelli di glucosio nel siero e nelle urine e correggerli in base alle indicazioni cliniche.

Agenti antineoplastici

A causa della distruzione delle cellule tumorali indotta dall'asparaginasi, può essere rilasciata una grande quantità di acido urico, portando allo sviluppo di iperuricemia. L'uso concomitante di altri agenti antineoplastici favorisce tale effetto. L'insorgenza di nefropatia da urati può essere prevenuta mediante intensa alcalinizzazione delle urine e l'uso di allopurinolo.

Glucocorticoidi

Un rischio maggiore di trombosi durante la terapia induttiva con asparaginasi e prednisolone è stato osservato nei bambini con fattori genetici di rischio trombotico (mutazione G1691A del fattore V, mutazione G20210A del gene della protrombina, genotipo T677T della metilentetraidrofolato reduttasi [MTFR], aumento del livello di lipoproteina A, iperomocisteinemia).

Contraccettivi

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con asparaginasi e per 7 mesi dopo la sua interruzione. Poiché non può essere esclusa un'interazione indiretta tra i componenti dei contraccettivi orali e l'asparaginasi, i contraccettivi orali non sono considerati sufficientemente efficaci in tali situazioni cliniche.

Altri metodi contraccettivi, diversi dai contraccettivi orali, possono essere utilizzati dalle donne in età fertile (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con asparaginasi e per 4 mesi dopo la sua interruzione.

Pazienti con cromosoma Philadelphia

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Spectrila non sono state stabilite nei pazienti con cromosoma Philadelphia.

Esami di controllo raccomandati per pazienti di tutte le fasce d'età

Attività dell'asparaginasi

Per evitare una riduzione precoce dell'attività dell'asparaginasi, è necessario monitorare i livelli di attività dell'asparaginasi nel siero o nel plasma. È consigliabile misurare i livelli di attività dell'asparaginasi dopo tre giorni dall'ultima somministrazione, ovvero generalmente immediatamente prima della somministrazione della dose successiva. Livelli bassi di attività dell'asparaginasi sono spesso associati alla comparsa di anticorpi anti-asparaginasi. In tali casi, si deve considerare la possibilità di passare a un altro preparato di asparaginasi. È innanzitutto necessaria una consulenza specialistica.

Ipoalbuminemia

A causa dell'inibizione della sintesi proteica, il livello di proteine sieriche (in particolare albumina) nei pazienti trattati con asparaginasi è generalmente ridotto. Poiché le proteine sieriche sono importanti per il legame e il trasporto di alcune sostanze attive, il livello di proteine nel siero deve essere monitorato regolarmente.

Iperammoniemia

In tutti i pazienti con sintomi neurologici inspiegati o vomito grave e prolungato, è necessario determinare i livelli di ammoniaca nel plasma. In caso di iperammoniemia con sintomi clinici gravi, devono essere avviate misure terapeutiche e farmacologiche in grado di ridurre rapidamente i livelli di ammoniaca nel plasma (ad esempio riduzione dell'apporto proteico ed emodialisi), indurre il catabolismo inverso, aumentare l'eliminazione degli scarti azotati e si deve consultare uno specialista.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Raramente, durante il trattamento con asparaginasi, può manifestarsi la sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Alla risonanza magnetica (RM) questo quadro si caratterizza per lesioni/edema reversibili (da alcuni giorni a diversi mesi), localizzati principalmente nella regione posteriore del cervello. I sintomi della PRES includono un marcato aumento della pressione arteriosa, convulsioni, cefalea, alterazioni dello stato mentale e disturbi visivi acuti (in primo luogo cecità corticale o emianopsia omonima). Non è ancora chiaro se la sindrome di encefalopatia posteriore reversibile sia causata dall'uso di asparaginasi, dalla terapia concomitante o dalla malattia di base. In caso di PRES, si effettua un trattamento sintomatico, che comprende misure per il controllo delle eventuali convulsioni. Potrebbe essere necessario interrompere o ridurre la dose di farmaci immunosoppressori concomitanti. È necessario consultare uno specialista.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la gravidanza durante il trattamento con asparaginasi e per 7 mesi dopo la sua interruzione. Poiché non può essere esclusa un'interazione indiretta tra i componenti dei contraccettivi orali e l'asparaginasi, i contraccettivi orali non sono considerati sufficientemente efficaci in tali situazioni cliniche.

Altri metodi contraccettivi, diversi dai contraccettivi orali, possono essere utilizzati dalle donne in età fertile (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con asparaginasi e per 4 mesi dopo la sua interruzione.

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di asparaginasi in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla funzione riproduttiva negli animali con asparaginasi, ma studi effettuati su altri preparati di asparaginasi negli animali hanno dimostrato un'azione embriotossica e teratogena (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Alla luce dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione dell'asparaginasi, il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della donna non richieda il trattamento con asparaginasi.

Allattamento

Non è noto se l'asparaginasi sia escreta nel latte materno. A causa del rischio di reazioni avverse gravi nei neonati, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale Spectrila.

Fertilità

Non esistono dati sull'effetto dell'asparaginasi sulla fertilità umana.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Il medicinale ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari, in particolare a causa degli effetti potenziali sul sistema nervoso e sul tratto gastrointestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosi.

Il medicinale Spectrila deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nell'uso di agenti antineoplastici. Il medicinale deve essere somministrato solo in condizioni ospedaliere, dove è disponibile un adeguato equipaggiamento di rianimazione. Spectrila viene generalmente utilizzato nei protocolli di chemioterapia combinata con altri agenti antineoplastici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Adulti e bambini a partire da 1 anno di età

La dose raccomandata di asparaginasi per somministrazione endovenosa è di 5000 UI/m² di superficie corporea (SC) ogni terzo giorno di trattamento.

Il trattamento deve essere effettuato sotto controllo dell'attività dell'asparaginasi nel siero, misurata a tre giorni dall'infusione. Se i livelli di attività dell'asparaginasi non raggiungono i valori desiderati, si può passare a un altro medicinale contenente asparaginasi (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Bambini dalla nascita fino a 12 mesi

A causa dei dati limitati, la dose raccomandata per i bambini molto piccoli è la seguente:

• bambini fino a 6 mesi: 6700 UI/m² di superficie corporea (SC);
• bambini da 6 a 12 mesi: 7500 UI/m² di superficie corporea (SC).

I dati sull'efficacia e la sicurezza del medicinale Spectrila negli adulti sono limitati. I dati sull'efficacia e la sicurezza del medicinale Spectrila nella fase post-induttiva del trattamento sono molto limitati.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con grave insufficienza epatica.

Anziani

I dati riguardanti il trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Spectrila deve essere somministrato esclusivamente per infusione endovenosa.

La dose giornaliera di Spectrila per un singolo paziente deve essere diluita in un volume finale di 50–250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 %. La soluzione diluita di asparaginasi deve essere somministrata per infusione gocciolare nell'arco di 0,5–2 ore.

L'asparaginasi non deve essere somministrata in bolo.

Bambini

I dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale Spectrila nei bambini di età inferiore a 1 anno sono limitati; vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Trattamento: non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto.

Reazioni indesiderate

Profilo di sicurezza generale

La tossicità principale dell'asparaginasi è il risultato di reazioni immunologiche indotte dall'effetto della proteina batterica. Le reazioni di ipersensibilità comprendono arrossamento transitorio della pelle o eruzioni cutanee, orticaria, broncospasmo, angioedema e anafilassi.

Inoltre, il trattamento con asparaginasi può causare alterazioni in quei sistemi organici caratterizzati da un elevato tasso di sintesi proteica. La riduzione della sintesi proteica può portare principalmente a disfunzioni epatiche, pancreatite acuta, riduzione della secrezione di insulina e iperglicemia, riduzione della produzione di fattori della coagulazione (in particolare fibrinogeno e antitrombina III), con conseguenti alterazioni della coagulazione (trombosi, emorragie), nonché riduzione della produzione di lipoproteine, che a sua volta determina ipertrigliceridemia.

Tra le reazioni indesiderate più gravi osservate con l'uso del medicinale Spectrila vi sono gravi reazioni di ipersensibilità, come shock anafilattico (raro), tromboembolie (frequente), pancreatite acuta (frequente) e grave epatotossicità, ad esempio ittero, necrosi epatica, insufficienza epatica (raro).

Le reazioni indesiderate più comuni (molto frequente) sono reazioni di ipersensibilità, iperglicemia, ipoalbuminemia, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, edemi, affaticamento e alterazioni degli esami di laboratorio (ad es. transaminasi, bilirubina, lipidi ematici, parametri della coagulazione).

Poiché il medicinale Spectrila viene solitamente somministrato in associazione con altri agenti antineoplastici, spesso è difficile distinguere le reazioni indesiderate attribuibili all'uso di altri medicinali.

Tabella riassuntiva delle reazioni indesiderate

Le informazioni sulle reazioni indesiderate elencate nella Tabella 1 derivano da studi clinici con Spectrila condotti su 125 bambini con leucemia linfoblastica acuta diagnosticata per la prima volta, nonché da studi post-marketing sull'uso di altri preparati di asparaginasi da E. coli in bambini e adulti.

La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Disturbi del sistema immunitario

Spectrila può indurre anticorpi di diverse classi di immunoglobuline (IgG, IgM, IgE). Questi anticorpi possono causare reazioni allergiche cliniche, inattivare l'attività enzimatica o accelerare l'eliminazione dell'asparaginasi.

Le reazioni allergiche possono manifestarsi con arrossamento della cute, eruzioni cutanee, dolore (dolore articolare, dolore alla schiena, dolore addominale), ipotensione arteriosa, edema/angioedema, orticaria, difficoltà respiratorie, broncospasmo, shock anafilattico.

La probabilità di sviluppare reazioni allergiche aumenta con il numero di dosi somministrate; tuttavia, in casi molto rari, le reazioni possono verificarsi già dopo la prima dose di asparaginasi. La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità all'asparaginasi si osserva durante le fasi successive del trattamento (terapia di reinduzione, intensificazione prolungata).

Negli studi clinici condotti su bambini con diagnosi recente di leucemia linfoblastica acuta (studio MC-ASP.5/ALL), sono state osservate reazioni allergiche (vedere tabella 2).

Tabella 2

Frequenza delle manifestazioni di reazioni allergiche nei pazienti (MC-ASP.5/ALL; risultati dell'analisi sulla sicurezza)

* Compresi tutte le reazioni allergiche verificatesi entro 12 ore dall’infusione di asparaginasi e tutti gli effetti indesiderati verificatisi entro 24 ore dall’infusione, secondo i criteri di valutazione della frequenza di insorgenza dell’effetto indesiderato, ossia: perdita di coscienza, ipotensione, eruzioni cutanee, arrossamento, prurito, difficoltà respiratorie, reazioni nel sito di iniezione o ostruzione delle vie aeree.

Durante il trattamento con il medicinale Spectrila, nessuno dei 12 bambini di età inferiore a 1 anno ha manifestato reazioni allergiche (studio MC-ASP.6/INF).

In caso di comparsa di reazioni allergiche, la somministrazione del medicinale Spectrila deve essere immediatamente interrotta.

Immunogenicità

In uno studio sull’immunogenicità condotto su bambini di età compresa tra 1 e 18 anni con diagnosi recente di leucemia linfoblastica acuta (studio MC-ASP.5/ALL), al giorno 33 della terapia induttiva, gli anticorpi contro l’asparaginasi sono stati rilevati contemporaneamente in 10 pazienti del gruppo trattato con Spectrila (10,3%) e in 9 del gruppo di controllo (8,9%).

Una percentuale uguale di pazienti in entrambi i gruppi ha sviluppato anticorpi contro l’asparaginasi prima dell’inizio della terapia post-induttiva (nel gruppo Spectrila – 54,6% rispetto al gruppo del farmaco di confronto E. coli-asparaginasi – 52,5%). La maggior parte degli anticorpi contro l’asparaginasi si è sviluppata nell’intervallo di tempo tra l’ultima infusione di asparaginasi al giorno 33 e l’inizio della terapia post-induttiva al giorno 79.

Nessuno dei 12 bambini di età inferiore a 1 anno ha sviluppato anticorpi contro l’asparaginasi durante il trattamento con Spectrila (studio MC-ASP.6/INF).

Ipotiroidismo

Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo secondario transitorio, probabilmente causato dalla riduzione nel siero della globulina legante la tiroxina dovuta all’inibizione della sintesi proteica indotta dall’asparaginasi.

Ipoalbuminemia

Nei pazienti in trattamento con asparaginasi, il livello di proteine sieriche (in particolare albumina) si riduce generalmente a causa dell’inibizione della sintesi proteica (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). A causa dell’ipoalbuminemia può svilupparsi edema.

Dislipidemia

Molto spesso nei pazienti in trattamento con asparaginasi si osservano alterazioni dei livelli ematici dei lipidi da lieve a moderata (ad esempio aumento o riduzione del colesterolo, aumento dei trigliceridi, aumento delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e riduzione delle lipoproteine a bassa densità (LDL), aumento dell’attività della lipoproteina lipasi), che nella maggior parte dei casi non si manifestano clinicamente. L’uso concomitante di glucocorticoidi può favorire tali alterazioni. Tuttavia, in rari casi, una grave ipertrigliceridemia (livello di trigliceridi > 1000 mg/dl) può aumentare il rischio di pancreatite acuta. L’iperlipidemia indotta dall’asparaginasi deve essere trattata in base alla sua gravità e ai sintomi clinici.

Iperammoniemia

Raramente sono state segnalate manifestazioni di iperammoniemia in pazienti trattati con asparaginasi, specialmente se con insufficienza epatica. In casi molto rari, una grave iperammoniemia può causare disturbi neurologici come convulsioni e coma.

Iperglicemia e ipoglicemia

Molto spesso durante il trattamento con asparaginasi si osservano alterazioni della funzione del pancreas, manifestate principalmente come iperglicemia. Tali reazioni sono generalmente transitorie. In rari casi è stato segnalato chetoacidosi diabetica.

L’ipoglicemia si sviluppa generalmente senza sintomi clinici nei pazienti trattati con asparaginasi. Il meccanismo che porta a tale reazione non è noto.

Sistema nervoso

Gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale osservati nei pazienti trattati con asparaginasi comprendono alterazioni dell’EEG, convulsioni, capogiri, sonnolenza, coma e cefalea.

Le cause di tali disturbi del sistema nervoso rimangono sconosciute. Non possono essere esclusi iperammoniemia e trombosi del seno venoso.

In singoli casi durante la terapia con asparaginasi è stato osservato il sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Disturbi gastrointestinali

Molto spesso nei pazienti trattati con asparaginasi si osservano nausea/vomito, generalmente di lieve entità. Sono stati inoltre segnalati casi di anoressia, perdita di appetito, dolore addominale, diarrea e perdita di peso.

La pancreatite acuta si è sviluppata in meno del 10% dei pazienti. In rari casi si è osservata pancreatite emorragica o necrotizzante. Sono stati riportati singoli casi con esito fatale. Sono stati segnalati alcuni casi di parotite indotta da asparaginasi.

Bambini

I dati sulla sicurezza dell’uso del medicinale Spectrila nei bambini di età < 1 anno sono limitati.

Adulti

In termini quantitativi, gli stessi effetti indesiderati indotti dall’asparaginasi si osservano sia negli adulti che nei bambini; tuttavia alcune di queste reazioni (ad esempio tromboembolie) si verificano con maggiore frequenza negli adulti rispetto ai bambini. A causa della maggiore prevalenza di patologie concomitanti, come insufficienza epatica e/o renale, i pazienti di età > 55 anni generalmente tollerano il trattamento con asparaginasi peggio rispetto ai bambini.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 4 anni.

Soluzione ricostituita e diluita

Le proprietà chimiche e fisiche della soluzione sono stabili per 2 giorni a una temperatura di 2–8 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione, che non devono superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (2–8 °C).

Conservare in un luogo asciutto, al riparo dalla luce e inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

10 000 UI di asparaginasi in flaconcini di vetro incolore, chiusi con tappi in butilgomma e capsule in alluminio-plastica flip-off; 1 o 5 flaconcini per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Theaterstraße, 6, 22880 Wedel, Germania.