Сорафенат

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СОРАФЕНАТ (SORAFENAT)

Состав:

действующее вещество: сорafenib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит сорafenиба тозилата 274 мг, что эквивалентно 200 мг сорafenиба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; кальция карбоксиметилцеллюлоза; гипромеллоза; магния стеарат; Опадри Розовый (02F540001): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки персикового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «200» с одной стороны и «NAT» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназ.

Код АТХ L01E X02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Сорафениб является многокиназным ингибитором и проявляет антипролиферативные и антиангиогенные свойства in vitro и in vivo.

Механизм действия и фармакодинамическое действие

Сорафениб — это многокиназный ингибитор, который подавляет пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Сорафениб подавляет рост опухолей у человека при ксенотрансплантации на иммунокомпрометированных мышах путем ингибирования ангиогенеза опухоли. Сорафениб ингибирует активность внутриклеточных киназ, присутствующих в опухолевой клетке (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT и FLT-3), а также в сосудистой системе опухоли (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Киназы RAF являются серин/треониновыми киназами, тогда как c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β — это рецепторные тирозинкиназы.

Клиническая эффективность

Клиническая безопасность и эффективность сорафениба изучались у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечно-клеточным раком (ПКР) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Исследование 3 (исследование 100554) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III с участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимы в группах сорафениба и плацебо по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) (статус 0: 54 % против 54 %; статус 1: 38 % против 39 %; статус 2: 8 % против 7 %), по стадиям TNM (стадия I: < 1 % против < 1 %; стадия II: 10,4 % против 8,3 %; стадия III: 37,8 % против 43,6 %; стадия IV: 50,8 % против 46,9 %) и по стадиям BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (стадия B: 18,1 % против 16,8 %; стадия C: 81,6 % против 83,2 %; стадия D: < 1 % против 0 %).

Исследование было завершено после того, как на запланированном промежуточном анализе общей выживаемости (ОВ) были достигнуты критерии подтверждения эффективности. Результаты этого исследования продемонстрировали статистически значимое преимущество сорафениба по сравнению с плацебо по показателю общей выживаемости (относительный риск (ОР) — 0,69; р = 0,00058, см. таблицу 1). Имелись ограниченные данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса В по классификации Child–Pugh; в исследование был включен лишь один пациент с классом С по классификации Child–Pugh.

Таблица 1

Результаты исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме

ДИ – доверительный интервал.

ОР – относительный риск, сорafenib/плацебо.

* Стратифицированный критерий логарифмического ранга (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного прекращения исследования альфа = 0,0077).

** Независимая радиологическая оценка.

Во втором (исследование 4) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III с участием 226 пациентов с прогрессирующей формой ГЦК оценивали клиническую эффективность сорafeniba. Это исследование, проводившееся в Китае, Корее и на Тайване, подтвердило выводы исследования 3 относительно положительного профиля эффективности/риска применения сорafeniba (ОР (ДИ): 0,68; p = 0,01414).

По предварительно определенным стратификационным факторам (статус ECOG, наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и/или внепеченочного распространения опухоли) в обоих исследованиях (3 и 4) зафиксирована статистически значимая эффективность применения сорafeniba по сравнению с плацебо по показателю ВБП. Данные поискового подгруппового анализа позволяют предположить, что пациенты с отдаленными метастазами на этапе включения получали менее выраженный терапевтический эффект.

Рак почки

Безопасность и эффективность применения препарата Сорafenat при лечении метастатического почечно-клеточного рака (НКР) изучали в двух клинических исследованиях.

Исследование 1 (исследование 11213) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым исследованием фазы III с участием 903 пациентов. В исследование включались только пациенты с НКР с низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ВБП и выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Приблизительно половина пациентов имела статус 0 по шкале ECOG, и половина пациентов находилась в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путем слепой независимой радиологической оценки с использованием критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). ВБП определяли по 342 событиям у 769 пациентов. Средний показатель ВБП составил 167 дней для пациентов, рандомизированных в группу сорafeniba, по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95 % ДИ: 0,35–0,55; р < 0,000001). Возраст, прогнозируемая степень риска MSKCC, статус ECOG и проведение предыдущей терапии не влияли на эффект лечения.

Промежуточный анализ (второй промежуточный анализ) общей выживаемости (ОВ) был проведен по 367 летальным случаям у 903 пациентов. Номинальное значение альфа для этого анализа составляло 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяца для пациентов, рандомизированных в группу сорafeniba, по сравнению с 15,9 месяца для пациентов группы плацебо (ОР = 0,77; 95 % ДИ: 0,63–0,95; p = 0,015). На момент анализа около 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорafeniba.

Исследование 2 проводилось как исследование фазы II с изучением отмены терапии у пациентов с метастатическими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Пациенты с подтвержденным заболеванием, получавшие терапию сорafenibом, были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорafenibом. ВБП при НКР была значительно дольше в группе применения сорafeniba (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (p = 0,0001; ОР = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Исследование 5 (исследование 14295) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы III с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом местно-распространенным или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ОВ, уровень опухолевой ответ и продолжительность опухолевого ответа. После прогрессирования пациенты имели возможность перейти на открытое применение сорafeniba.

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование, и имели рефрактерный к терапии радиоактивным йодом ДРЩЖ. Рефрактерность к терапии радиоактивным йодом определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, или накоплением дозы радиоактивного йода ≥ 22,2 ГБк, или прогрессированием после терапии радиоактивным йодом в течение 16 месяцев после включения, или после каждых двух терапий радиоактивным йодом, проведенных с интервалом 16 месяцев.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимы в двух группах терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в легких — у 86 %, в лимфатических узлах — у 51 % и в костях — у 27 %. Средняя кумулятивная активность терапии радиоактивным йодом, проведенной до включения в исследование, составляла 14,8 ГБк. 56,8 % пациентов из популяции исследования имели папиллярный рак, 25,4 % — фолликулярный рак и 9,6 % — низкодифференцированный рак.

Медиана ВБП составила 10,8 месяца в группе применения сорafeniba по сравнению с 5,8 месяца в группе плацебо (ОР = 0,587; ДИ: 0,454; 0,758; р < 0,0001). Влияние сорafeniba на показатель ВБП не зависело от географического региона, возраста пациента до или после 60 лет, пола, гистологического подтипа и наличия или отсутствия метастазов в кости.

Согласно анализу ОВ, проведенному через 9 месяцев после завершения сбора данных для окончательного анализа ВБП, не было отмечено статистически значимых различий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ОР = 0,884; 95 % ДИ: 0,633; 1,236; значение р = 0,236). Медиана ОВ не была достигнута для сорafeniba и составляла 36,5 месяца для плацебо. 157 (75 %) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение сорafeniba, а в группе, получавшей сорafenib, открытое применение начал 61 пациент (30 %).

Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составляла 46 недель (интервал 0,3–135) для пациентов, получавших сорafenib, и 28 недель (интервал 1,7–132) для пациентов, получавших плацебо.

Согласно RECIST, полного ответа (ПО) не наблюдалось. Общая частота ответа [ПО + частичный ответ (ЧО)] по независимой радиологической оценке была выше в группе применения сорafeniba (24 пациента; 12,2 %) по сравнению с группой плацебо (1 пациент; 0,5 %), одностороннее значение р < 0,0001. Средняя продолжительность ответа составляла 309 дней (95 % ДИ: 226; 505 дней) у пациентов, получавших сорafenib и имевших частичный ответ.

Ретроспективный подгрупповой анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорafeniba на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухолей 1,5 см или более [ОР 0,54 (95 % ДИ: 0,41–0,71)], в то время как количественно более низкий эффект наблюдался у пациентов с максимальным размером опухолей менее 1,5 см [ОР 0,87 (95 % ДИ: 0,40–1,89)].

Ретроспективный подгрупповой анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорafeniba на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ОР показателя ВБП составлял 0,39 (95 % ДИ: 0,21–0,72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0,60 (95 % ДИ: 0,45–0,81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения.

Удлинение интервала QT

В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом применении измерения QT/QTc фиксировались у 31 пациента на этапе включения (предыдущее лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечения при максимальной концентрации (Сmax) сорafeniba QTcВ удлинялся на 4 ± 9 мс и QTcF на 9 ± 18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось QTcВ или QTcF > 500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции с раком почки и почечно-клеточным раком (за исключением нейробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластической нефропы, почечной медуллярной карциномы и рабдоидной опухоли почки) и гепатоцеллюлярной карциномой и карциномой внутрипеченочных желчных протоков (за исключением гепатобластомы) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

После приема таблеток сорafeniba его средняя относительная биодоступность составляет 38–49 % по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность неизвестна.

После перорального приема Cmax сорafeniba в плазме крови достигается приблизительно через 3 часа. При применении с едой с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30 % по сравнению с приемом натощак.

Средние Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются менее чем пропорционально при дозах свыше 400 мг, применяемых перорально 2 раза в сутки. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 99,5 %.

Многократное применение сорafeniba в течение 7 дней по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5–7 раз. Равновесные концентрации сорafeniba в плазме крови достигаются в пределах 7 дней его применения, при этом отношение Cmax к наименьшей концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесных концентраций сорafeniba после применения препарата Сорafenat в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, НКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше, чем у пациентов с НКР. Причина повышения концентрации сорafeniba у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорafeniba составляет приблизительно 25–48 часов. Сорafenib преимущественно подвергается окислительному метаболизму в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Конъюгаты сорafeniba могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте микроорганизмами с глюкуронидазной активностью, что способствует повторной реабсорбции неконъюгированного активного вещества. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорafeniba на 54 %.

В состоянии равновесия приблизительно 70–85 % циркулирующих в плазме крови производных сорafeniba являются сорafenibом в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорafeniba были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме крови. Основной метаболит сорafeniba в плазме крови — N-оксид пиридина — показал in vitro сопоставимую с сорafenibом активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет приблизительно 9–16 % от всех циркулирующих метаболитов.

После перорального применения раствора сорafeniba в дозе 100 мг 96 % дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77 % дозы экскретировалось с калом, а 19 % — с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Немодифицированный сорafenib, составлявший 51 % дозы, был обнаружен в испражнениях, но не в моче, что указывает на то, что экскреция с желчью неизмененного активного вещества может способствовать выведению сорafeniba.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

Педиатрические пациенты

Исследования фармакокинетики сорafeniba у педиатрических пациентов не проводились.

Расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике между представителями европеоидной и монголоидной рас.

Почечная недостаточность

В ходе 4 исследований фазы I стационарная экспозиция сорafeniba была сопоставимой у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом применении (однократная доза сорafeniba составляет 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорafeniba и функцией почек у пациентов с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Child-Pugh значения экспозиции были сопоставимыми и находились в пределах диапазонов, наблюдавшихся у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорafeniba у пациентов без ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В была сходной с ФК у здоровых добровольцев. Отсутствуют данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Child-Pugh. Сорafenib выводится преимущественно печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Были получены положительные результаты по клистогенности в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдалась метаболическая активность. При проведении теста Эймса и в тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорafenib не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорafeniba, содержащийся также в составе активного вещества в незначительных количествах (< 0,15 %), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro (тест Эймса).

Исследования канцерогенности сорafeniba не проводились.

Отдельные доклинические исследования влияния сорafeniba на фертильность не проводились. Однако можно ожидать неблагоприятное действие на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз препарата у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции, которая была ниже ожидаемой клинической экспозиции (на основании показателей AUC). Типичными изменениями у крыс были признаки дегенерации и ретардации яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс выявляли центральный некроз желтого тела (Corpus luteum) и нарушения формирования фолликулов в яичниках. У собак выявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Клинические характеристики.

Показания.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Сорафенат назначают для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Рак почки (РПК)

Сорафенат назначают для лечения пациентов с распространённой формой почечно-клеточного рака, которые ранее получали базовую терапию интерфероном-альфа или интерлейкином-2, либо которым такая терапия не подходит.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Сорафенат назначают для лечения пациентов с местнораспространённым или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком (папиллярный/фолликулярный/из клеток Гюртле) щитовидной железы, резистентным к лечению радиоактивным йодом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к сорafenibu или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Препарат противопоказан при одновременном назначении карбоплатину и паклитакселу у пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина в течение 5 дней до однократной дозы сорafenиба приводило к снижению AUC сорafenиба в среднем на 37 %. Другие индукторы цитохрома CYP3A4 и/или глюкуронидации (например, препараты, содержащие экстракт зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут усиливать метаболизм сорafenиба и соответственно снижать его концентрацию.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, применявшийся однократно в сутки в течение 7 дней у здоровых добровольцев, не изменял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорafenиба. Эти данные свидетельствуют о маловероятности клинически значимых взаимодействий сорafenиба с ингибиторами CYP3A4.

Субстраты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9

Сорafenиб in vitro ингибирует CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 с сопоставимой интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный приём сорafenиба 400 мг дважды в сутки вместе с циклофосфамидом (субстрат CYP2B6) или паклитакселом (субстрат CYP2C8) не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорafenиб при применении в рекомендованной дозе 400 мг дважды в сутки не является ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8.

Кроме того, одновременный приём сорafenиба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привёл к изменению средних значений протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования in vivo субстрата CYP2C9 сорafenибом является низким. Тем не менее рекомендуется регулярно определять МНО всем пациентам, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумоном (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3А4, CYP2D6 и CYP2C19

Одновременный приём сорafenиба и мидазолама, декстрометорфана или омепразола, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не повлиял на экспозицию указанных препаратов. Это свидетельствует о том, что сорafenиб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоферментов цитохрома P450. Поэтому клинически значимые взаимодействия сорafenиба с субстратами этих ферментов маловероятны.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro сорafenиб ингибирует глюкуронидацию за счёт воздействия на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных пока неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

In vitro исследования индукции ферментов CYP

Активность CYP1А2 и CYP3А4 не изменилась после терапии культивированными человеческими гепатоцитами с сорafenибом; маловероятно, что сорafenиб является индуктором CYP1А2 и CYP3А4.

Субстраты Р-гликопротеина

In vitro сорafenиб ингибирует транспортный белок Р-гликопротеин. Повышение плазменных концентраций субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном применении сорafenиба.

Комбинация с другими противоопухолевыми средствами

В ходе клинических исследований сорafenиб применяли вместе с различными противоопухолевыми средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалоплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доксетаксел, циклофосфамид в стандартных режимах дозирования. Сорafenиб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалоплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин

• Применение паклитаксела (225 мг/м²) и карбоплатина (AUC = 6) вместе с сорafenибом (≤ 400 мг дважды в сутки) с трёхдневным перерывом в дозировке сорafenиба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
• Одновременное применение паклитаксела (225 мг/м² один раз каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорafenибом (≤ 400 мг дважды в сутки без перерыва в дозировке сорafenиба) приводило к увеличению экспозиции сорafenиба на 47 %, паклитаксела — на 29 % и 6-ОН паклитаксела — на 50 %. Влияния на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы паклитаксела и карбоплатина при одновременном применении с сорafenибом с трёхдневным перерывом в дозировке сорafenиба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина). Клиническая значимость увеличения экспозиции сорafenиба и паклитаксела при одновременном применении сорafenиба без перерыва в дозировке неизвестна.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (750–1050 мг/м² дважды в сутки с 1-го по 14-й день каждые 21 день) и сорafenиба (200 мг или 400 мг дважды в сутки, длительный непрерывный приём) не приводило к значительным изменениям экспозиции сорafenиба, однако отмечалось

15–50 % увеличение экспозиции капецитабина и 0–52 % увеличение экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном применении со сорafenибом пока неизвестно.

Доксорубицин/иринотекан

Одновременное применение сорafenиба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21 %. При одновременном применении сорafenиба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67–120 % и увеличение AUC иринотекана на 26–42 %. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не выяснено (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел

Совместное применение доцетаксела (75 мг/м² или 100 мг/м² один раз в сутки в течение 21 дня) с сорafenибом (200 мг или 400 мг дважды в сутки в течение 19 дней из 21-дневного курса лечения, начало приёма — второй день курса), применяемого с трёхдневным перерывом во время приёма доцетаксела, приводило к увеличению AUC доцетаксела на 36–80 % и росту его Cmax на 16–32 %. Рекомендуется применять сорafenиб с осторожностью при одновременном использовании с доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние сорafenиба на другие лекарственные средства

Неомицин. Одновременное применение неомицина, несистемного антимикробного препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, влияет на энтерогепатическую циркуляцию сорafenиба (см. раздел «Фармакологические свойства») и приводит к снижению экспозиции сорafenиба. У здоровых добровольцев, принимавших неомицин в течение 5 дней, средняя экспозиция сорafenиба снижалась на 54 %. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорafenиба не изучалось, однако, вероятно, будет зависеть от их способности взаимодействовать с микроорганизмами, обладающими глюкуронидазной активностью.

Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня рН желудка

Растворимость сорafenиба в воде зависит от уровня рН: чем выше рН, тем хуже растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней не вызывает клинически значимых изменений экспозиции однократной дозы сорafenиба. Коррекция дозы препарата Сорафенат не требуется.

Особенности применения.

Кожные токсические реакции

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (пальмар-плантарный синдром) и сыпь. В большинстве случаев они были I и II степени тяжести по общим критериям токсичности (СТС) и возникали преимущественно в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно применять местную симптоматическую терапию. При необходимости — временно прекратить лечение и/или изменить дозировку сорафениба или, в случае тяжелых или персистирующих кожных реакций, — отменить терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших сорафениб, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно была легкой или умеренной степени тяжести, возникала в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать артериальное давление и, при необходимости, при повышении артериального давления назначать антигипертензивную терапию. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при возникновении гипертонического криза, несмотря на адекватную антигипертензивную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном или полном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Аневризмы и расслоение артерии

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без неё может привести к образованию аневризм и/или расслоению артерии. Перед началом применения лекарственного средства Сорафенат этот риск необходимо тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Гипогликемия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалось снижение уровня глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие потери сознания. При развитии симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафенибом. У пациентов с сахарным диабетом необходимо регулярно проверять уровень глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозировки противодиабетических лекарственных средств.

Кровотечения

У пациентов, получавших сорафениб, наблюдалась повышенная частота развития артериальных кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Ишемия и/или инфаркт миокарда

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) частота развития связанных с лечением случаев ишемии/инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафенибом (4,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,4 %). В исследовании 3 случаи ишемии/инфаркта миокарда возникали с частотой 2,7 % в группе, получавшей сорафениб, по сравнению с 1,3 % в группе плацебо. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесённым инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Сорафениб может вызывать удлинение интервала QT/QTc (см. раздел «Фармакологические свойства»), что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует с осторожностью применять сорафениб пациентам с удлинением интервала QT или у пациентов, у которых оно может развиться, например, при врождённом синдроме удлинения интервала QT, при получении высоких кумулятивных доз антрациклинов, при применении определённых антиаритмических средств или других лекарственных препаратов, известных своей способностью удлинять интервал QT, а также у пациентов с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. При применении сорафениба таким пациентам необходимо проводить периодический контроль уровня электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций).

Перфорации желудочно-кишечного тракта

О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как побочного эффекта, возникающего редко, сообщалось менее чем у 1 % пациентов, получавших терапию сорафенибом. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшной опухоли. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В ходе пострегистрационного наблюдения за пациентами, получавшими сорафениб, сообщалось о случаях СЛО, некоторые из них были летальными. Факторы риска развития СЛО включают высокую опухолевую нагрузку, хроническую почечную недостаточность, олигурию, дегидратацию, артериальную гипотензию и кислую реакцию мочи. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать и немедленно лечить по клиническим показаниям, а также необходимо рассмотреть возможность профилактической гидратации.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда-Пью. Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, поскольку сорафениб выводится преимущественно печенью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с варфарином

При одновременном применении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о редких эпизодах кровотечения или повышении МНО. При одновременном применении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО, наблюдать за клиническими эпизодами кровотечения, если таковые возникают (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осложнения при заживлении ран

Специальные исследования влияния сорафениба на заживление ран не проводились. При проведении крупных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом. Количество клинических наблюдений, касающихся возобновления приёма сорафениба после хирургических вмешательств, незначительно. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом после крупных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следует проводить мониторинг функции почек.

Лекарственные взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб с соединениями, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с помощью UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб и доцетаксел (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение неомицина или других антибиотиков, вызывающих значительное нарушение экологического баланса микрофлоры желудочно-кишечного тракта, может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом курса лечения антибиотиками следует учитывать риск снижения концентрации сорафениба.

Повышенный уровень летальности был зафиксирован у пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого при применении сорафениба в комбинации с химиотерапевтическими средствами, содержащими платину. В двух рандомизированных исследованиях пациентов с недробноклеточным раком лёгкого в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого, получавших терапию сорафенибом дополнительно к терапии карбоплатином/паклитакселом, общий показатель выживаемости составил 1,81 (95 % ДИ 1,19; 2,74) и дополнительно к терапии гемцитабином/цисплатином — 1,22 (95 % ДИ 0,82; 1,80). Не было доминирования отдельных причин летальности, однако у пациентов, получавших сорафениб дополнительно к химиотерапевтическим средствам, содержащим платину, наблюдалась повышенная частота дыхательной недостаточности, кровотечений и побочных реакций, вызванных инфекциями.

Предупреждения при отдельных заболеваниях

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Врачу рекомендуется провести тщательную оценку прогноза для каждого пациента, учитывая максимальный размер патологических изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»), связанные с заболеванием симптомы (см. раздел «Фармакологические свойства») и скорость прогрессирования перед началом терапии. Изучение подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения применения или снижения дозы сорафениба. В ходе исследования (см. раздел «Фармакологические свойства») 37 % пациентов прекратили применение, а 35 % имели снижение дозы в первом цикле терапии сорафенибом. Снижение дозы было частично успешным для облегчения побочных реакций. Поэтому рекомендуется проведение повторной оценки соотношения польза/риск сорафениба с учётом противоопухолевой активности и переносимости.

Кровотечения при ДРЩЖ

Пациентам с ДРЩЖ перед началом терапии сорафенибом следует провести локализованную терапию трахеальной, бронхиальной и эзофагеальной инфильтрации из-за потенциального риска развития кровотечения.

Гипокальциемия при ДРЩЖ

При применении сорафениба пациентам с ДРЩЖ рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем кальция в крови. В ходе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще всего и протекала тяжелее у пациентов с ДРЩЖ, особенно у пациентов с гипопаратиреозом в анамнезе по сравнению с пациентами с почечно-клеточным раком или гепатоцеллюлярной карциномой. Гипокальциемия III и IV степени наблюдалась у 6,8 % и 3,4 % пациентов с ДРЩЖ, получавших сорафениб (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлую гипокальциемию следует корректировать для предотвращения осложнений, таких как удлинение интервала QT или пируэтная тахикардия (torsade de pointes) (см. подраздел «Удлинение интервала QT»).

Супрессия тиреотропного гормона при ДРЩЖ

В ходе исследования у пациентов, получавших сорафениб, начальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был менее 0,5 мЕД/л. У пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию сорафенибом, рекомендуется осуществлять контроль уровня ТТГ.

Почечно-клеточный рак

Пациенты с высоким риском согласно прогностической группе Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не были включены в фазу III клинического исследования почечно-клеточного рака (исследование 1 в разделе «Фармакологические свойства»), соотношение польза/риск сорафениба для этой группы пациентов не оценивалось.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Отсутствуют данные по применению сорафениба у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая развитие мальформаций (см. раздел «Фармакологические свойства»). В ходе исследований на крысах сорафениб и его метаболиты проникали через плаценту; ожидается, что сорафениб оказывает вредное воздействие на плод.

Сорафениб не следует применять в период беременности, за исключением случаев явной необходимости и после тщательной оценки соотношения польза для матери и риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости применения эффективных средств контрацепции во время терапии сорафенибом.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли сорафениб в грудное молоко человека. В ходе исследований на животных сорафениб и/или его метаболиты выделялись в молоко. Поскольку сорафениб может оказывать негативное влияние на рост и развитие младенцев (см. раздел «Фармакологические свойства»), следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания во время терапии сорафенибом.

Фертильность. Результаты исследований на животных указывают на то, что сорафениб может снижать фертильность у женщин и мужчин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Контрацепция

Женщины. Применение лекарственного средства Сорафенат может оказывать вредное воздействие на плод при применении беременными женщинами. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости применения эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства Сорафенат.

Мужчины. На основании данных генотоксичности и данных репродуктивных исследований на животных мужчины, партнёрши которых являются женщинами репродуктивного возраста или беременны, должны знать о необходимости применения эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом Сорафенат и в течение 3 месяцев после применения последней дозы данного лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Способ применения и дозы.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии.

Дозировка

Рекомендуемая суточная доза софарениба для взрослых составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 800 мг).

Курс лечения должен продолжаться до тех пор, пока наблюдается клиническая эффективность препарата, или до появления тяжелых токсических реакций.

Коррекция дозировки

Оценка подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы софарениба.

В случае необходимости снижения дозы во время терапии ГКЦ и НКР доза препарата Сорafenat может быть снижена до 2 таблеток по 200 мг софарениба 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Если необходимо снижение дозы во время терапии ДРЩЗ, доза препарата Сорafenat может быть снижена до 600 мг софарениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг и 1 таблетка по 200 мг с интервалом применения 12 часов).

Если требуется дополнительное снижение дозы, дозу препарата Сорafenat можно уменьшить до 400 мг софарениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг с интервалом применения 12 часов). При необходимости возможно дальнейшее снижение дозы до 1 таблетки по 200 мг в сутки. После улучшения негематологических побочных реакций дозу препарата Сорafenat можно увеличивать.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировать дозу пациентам пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Почечная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рекомендуется проводить мониторинг водно-электролитного баланса у пациентов с нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с печеночной недостаточностью класса А или В по классификации Чайлда-Пью. Отсутствуют данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С (тяжелой степени) по классификации Чайлда-Пью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Способ применения

Для перорального применения.

Рекомендуется принимать софарениб натощак или вместе с едой с низким/средним содержанием жира. Если пациент планирует принять пищу с высоким содержанием жира, таблетку софарениба следует принимать не менее чем за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетку следует запивать стаканом воды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Сорafenat у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Специфической терапии при передозировке софаренибом не существует.

Наиболее высокая доза софарениба, изучавшаяся в клинических исследованиях, составляла 800 мг 2 раза в сутки. К побочным реакциям, наблюдавшимся при этой дозе, в основном относились диарея и кожные реакции. При подозрении на передозировку применение софарениба следует прекратить и, при необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее важными серьезными побочными реакциями были инфаркт миокарда/ишемия, перфорации желудочно-кишечного тракта, лекарственный гепатит, кровотечения, артериальная гипертензия/гипертонический криз.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, утомляемость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром (соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии по классификации MedDRA) и сыпь.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе многоцентровых клинических исследований или в пострегистрационный период, приведены в таблице 2 по системам органов (согласно классификации MedDRA) и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе многоцентровых клинических исследований или в пострегистрационный период

* Побочные реакции могут иметь угрожающие жизни или летальные последствия. Такие явления наблюдались редко или с частотой ниже, чем «часто».

** Синдром ладонно-подошвенного эритродизестеза соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA.

° Наблюдалось в пострегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Хроническая сердечная недостаточность

В ходе клинических исследований о хронической сердечной недостаточности сообщалось как о побочной реакции у 1,9 % пациентов, получавших сорafenиб (N = 2276). В ходе исследования 11213 (НКР) побочные реакции, указывающие на хроническую сердечную недостаточность, наблюдались у 1,7 % пациентов, получавших сорafenиб, и у 0,7 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования 100554 (ГЦК) такие побочные реакции наблюдались у 0,99 % пациентов, получавших сорafenиб, и у 1,1 % пациентов, получавших плацебо.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

В ходе клинических исследований отдельные побочные реакции, такие как синдром ладонно-подошвенного эритродизестеза, диарея, алопеция, снижение массы тела, артериальная гипертензия, гипокальциемия и кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, наблюдались с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с почечно-клеточным раком или гепатоцеллюлярной карциномой.

Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ГЦК (исследование 3) и НКР (исследование 1)

Очень часто наблюдалось повышение уровня липазы и амилазы. Повышение уровня амилазы III и IV степени по СТСАЕ наблюдалось у 11 % и 9 % пациентов в группе применения сорafenиба в исследовании 1 (НКР) и исследовании 3 (ГЦК) по сравнению с 7 % и 9 % пациентов в группе плацебо. Повышение уровня липазы III и IV степени по СТСАЕ наблюдалось у 1 % и 2 % пациентов в группе применения сорafenиба в исследовании 1 и исследовании 3 по сравнению с 3 % пациентов в группе плацебо. Панкреатит отмечался у 2 из 451 пациента, получавшего сорafenиб (IV степень по классификации СТСАЕ) в исследовании 1, у 1 из 279 пациентов, получавших сорafenиб в исследовании 3 (II степень по СТСАЕ), и у 1 из 451 пациента в группе плацебо в исследовании 1 (II степень по СТСАЕ).

Гипофосфатемия была очень частым нарушением и наблюдалась у 45 % и 35 % пациентов на фоне терапии сорafenибом по сравнению с 12 % и 11 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. Гипофосфатемия III степени по СТСАЕ (1–2 мг/дл) в исследовании 1 возникала у 13 % пациентов в группе применения сорafenиба и у 3 % пациентов в группе плацебо, в исследовании 3 — у 11 % пациентов в группе применения сорafenиба и у 2 % пациентов в группе плацебо. Случаи гипофосфатемии IV степени по СТСАЕ (< 1 мг/дл) не были зарегистрированы ни в группе применения сорafenиба, ни в группе плацебо в исследовании 1. В исследовании 3 один случай был зарегистрирован в группе плацебо. Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорafenиба, неизвестен.

У ≥ 5 % пациентов в группе применения сорafenиба отмечалась лимфопения и нейтропения III или IV степени по СТСАЕ.

Гипокалиемия наблюдалась у 12 % и 26,5 % пациентов в группе применения сорafenиба по сравнению с 7,5 % и 14,8 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. В большинстве случаев гипокалиемия имела лёгкий характер (I и II степени по СТСАЕ). Гипокалиемия III степени (6,0–7,0 мг/дл) отмечалась у 1,1 % и 1,8 % пациентов в группе применения сорafenиба и у 0,2 % и 1,1 % пациентов в группе плацебо. Гипокалиемия IV степени (< 6,0 мг/дл) отмечалась у 1,1 % и 0,4 % пациентов в группе применения сорafenиба и у 0,5 % и 0 % пациентов в группе плацебо в исследовании 1 и исследовании 3. Механизм развития гипокалиемии, связанной с применением сорafenиба, неизвестен.

В исследовании 1 и исследовании 3 наблюдалось снижение уровня калия у 5,4 % и 9,5 % пациентов в группе применения сорafenиба и у 0,7 % и 5,9 % пациентов в группе плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела лёгкий характер (I степень по СТСАЕ). В этих исследованиях гипокалиемия III степени отмечалась у 1,1 % и 0,4 % пациентов в группе применения сорafenиба и у 0,2 % и 0,7 % пациентов в группе плацебо. Сообщений о случаях гипокалиемии IV степени не поступало.

Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

Гипокалиемия наблюдалась у 35,7 % пациентов в группе применения сорafenиба по сравнению с 11,0 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела лёгкий характер. Гипокалиемия III степени отмечалась у 6,8 % пациентов в группе применения сорafenиба и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Гипокалиемия IV степени отмечалась у 3,4 % пациентов в группе применения сорafenиба и у 1,0 % пациентов в группе плацебо. Другие клинически значимые отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, наблюдавшиеся в исследовании 5, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

*Общие терминологические критерии нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 3.0.

** Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 120 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке или по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Натко Фарма Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фарма Дивижн, Котхур, Рангаредди, Телангана 509228, Индия.