Sorafenat

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SORAFENAT (SORAFENAT)

Composición:

Principio activo: sorafenib;

1 tableta recubierta con película contiene 274 mg de tosilato de sorafenib, equivalente a 200 mg de sorafenib;

Excipientes: celulosa microcristalina; laurilsulfato sódico; croscarmelosa sódica; carboximetilcelulosa cálcica; hipromelosa; estearato de magnesio; Opadry Pink (02F540001): hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas de color melocotón, forma redonda, recubiertas con película, con la inscripción «200» grabada en un lado y «NAT» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Preparado antineoplásico, inhibidor de proteínas quinasas.

Código ATC L01EX02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El sorafenib es un inhibidor multikinasa que demuestra propiedades anti proliferativas y antiangiogénicas in vitro e in vivo.

Mecanismo de acción y efecto farmacodinámico

El sorafenib es un inhibidor multikinasa que reduce la proliferación de células tumorales in vitro. El sorafenib inhibe el crecimiento de xenoinjertos tumorales humanos en ratones inmunocomprometidos mediante la supresión de la angiogénesis tumoral. El sorafenib inhibe la actividad de quinasas intracelulares presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF, BRAF V600E, c-KIT y FLT-3) y en el sistema vascular tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß). Las quinasas RAF son serina/treonina quinasas, mientras que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß son tirosina quinasas receptoras.

Eficacia clínica

La seguridad y eficacia clínicas del sorafenib se han estudiado en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), carcinoma de células renales (CCR) y carcinoma diferenciado de tiroides (CDT).

Carcinoma hepatocelular

El estudio 3 (estudio 100554) fue un ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III, que incluyó a 602 pacientes con carcinoma hepatocelular. Las características demográficas y clínicas de la enfermedad fueron comparables entre los grupos de sorafenib y placebo según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (estado 0: 54 % frente a 54 %; estado 1: 38 % frente a 39 %; estado 2: 8 % frente a 7 %), estadios TNM (estadio I: < 1 % frente a < 1 %; estadio II: 10,4 % frente a 8,3 %; estadio III: 37,8 % frente a 43,6 %; estadio IV: 50,8 % frente a 46,9 %) y estadios BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (estadio B: 18,1 % frente a 16,8 %; estadio C: 81,6 % frente a 83,2 %; estadio D: < 1 % frente a 0 %).

El estudio se interrumpió tras alcanzar los criterios preestablecidos de eficacia en el análisis intermedio planificado de la supervivencia global (SG). Los resultados de este estudio mostraron una ventaja estadísticamente significativa del sorafenib frente al placebo respecto a la SG (riesgo relativo [RR] – 0,69; p = 0,00058, véase la tabla 1). Los datos disponibles de este estudio sobre pacientes con insuficiencia hepática grado B según la clasificación de Child-Pugh son limitados, y solo se incluyó un paciente con grado C según la clasificación de Child-Pugh.

Tabla 1

Resultados del estudio 3 (estudio 100554) en carcinoma hepatocelular

Parámetro de eficacia	Sorafenib (N = 299)	Placebo (N = 303)	Valor de p	HR (IC 95 %)
Sobrevida global (SG) (meses, media 95 % (IC))	46,3 (40,9; 57,9)	34,4 (29,4; 39,4)	0,00058*	0,69 (0,55; 0,87)
Tiempo hasta la progresión tumoral (TPT) (meses, media 95 % IC)**	24,0 (18,0; 30,0)	12,3 (11,7; 17,1)	0,000007	0,58 (0,45; 0,74)

DI – intervalo de confianza.

VR – riesgo relativo, sorafenib/placebo.

* Criterio logarítmico estratificado (para análisis intermedio de supervivencia, criterio unilateral de finalización anticipada del estudio alfa = 0,0077).

** Evaluación radiológica independiente.

En un segundo estudio (estudio 4), internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de Fase III, que incluyó a 226 pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) progresivo, se evaluaron los beneficios clínicos del sorafenib. Este estudio, realizado en China, Corea y Taiwán, confirmó las conclusiones del estudio 3 respecto al perfil positivo de beneficio/riesgo del uso de sorafenib (VR [IC]: 0,68; p = 0,01414).

En ambos estudios (3 y 4), se observó una ventaja estadísticamente significativa del uso de sorafenib frente al placebo respecto a la supervivencia global (SG), según factores estratificados predefinidos (estado ECOG, presencia o ausencia de invasión vascular macroscópica y/o diseminación extrahígado del tumor). Los datos de análisis subgrupal sugieren que los pacientes con metástasis a distancia en el momento de la inclusión obtuvieron un efecto terapéutico menos pronunciado.

Cáncer de células renales

La seguridad y eficacia del tratamiento con Sorafenat en el cáncer de células renales (CCR) avanzado se evaluaron en dos estudios clínicos.

El estudio 1 (estudio 11213) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de Fase III, que incluyó a 903 pacientes. Solo se incluyeron pacientes con CCR y riesgo bajo o intermedio según la clasificación del MSKCC (Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering). Los puntos finales primarios fueron la SG y la supervivencia libre de progresión (SLP).

Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían un estado ECOG de 0 y la mitad pertenecía al grupo de riesgo bajo según la clasificación del MSKCC. La SLP se determinó mediante evaluación radiológica independiente ciega, utilizando los criterios RECIST (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos). La SLP se evaluó en 342 eventos en 769 pacientes. La mediana de SLP fue de 167 días en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de sorafenib, en comparación con 84 días en los pacientes del grupo placebo (HR = 0,44; IC del 95 %: 0,35-0,55; p < 0,000001). La edad, el riesgo pronóstico según MSKCC, el estado ECOG y la terapia previa no influyeron en el efecto del tratamiento.

Se realizó un análisis intermedio (segundo análisis intermedio) de la SG con 367 eventos de muerte en 903 pacientes. El valor nominal de alfa para este análisis fue de 0,0094. La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de sorafenib, en comparación con 15,9 meses en los pacientes del grupo placebo (VR = 0,77; IC del 95 %: 0,63-0,95; p = 0,015). En el momento de este análisis, aproximadamente 200 pacientes habían cambiado del grupo placebo al tratamiento abierto con sorafenib.

El estudio 2 fue un estudio de Fase II que evaluó la retirada del tratamiento en pacientes con tumores malignos metastásicos, incluyendo el cáncer de células renales. Los pacientes con enfermedad confirmada que recibían tratamiento con sorafenib fueron aleatorizados al grupo de placebo o continuaron con sorafenib. La SLP en CCR fue significativamente más larga en el grupo de sorafenib (163 días) que en el grupo placebo (41 días) (p = 0,0001; VR = 0,29).

Cáncer diferenciado de tiroides

El estudio 5 (estudio 14295) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de Fase III, que incluyó a 417 pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) localmente avanzado o metastásico progresivo, refractario al tratamiento con yodo radiactivo. El criterio principal de evaluación fue la SLP según la evaluación radiológica independiente, utilizando los criterios RECIST. Los parámetros adicionales de eficacia incluyeron la SG, la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta tumoral. Tras la progresión, los pacientes pudieron pasar al tratamiento abierto con sorafenib.

Todos los pacientes tenían una enfermedad progresiva activa, definida como progresión dentro de los 14 meses posteriores a la inclusión, y tenían CDT refractario al tratamiento con yodo radiactivo. La refractariedad al tratamiento con yodo radiactivo se definió por la ausencia de captación de yodo en la gammagrafía, o acumulación de dosis de yodo radiactivo ≥ 22,2 GBq, o progresión tras el tratamiento con yodo radiactivo dentro de los 16 meses posteriores a la inclusión, o tras cada dos tratamientos con yodo radiactivo realizados con intervalos de 16 meses.

Las características demográficas y clínicas basales fueron comparables entre los dos grupos de tratamiento. Las metástasis se observaron en pulmones en el 86 %, ganglios linfáticos en el 51 % y huesos en el 27 %. La actividad acumulada media del tratamiento con yodo radiactivo previo a la inclusión fue de 14,8 GBq. En la población del estudio, el 56,8 % de los pacientes tenían cáncer papilar, el 25,4 % cáncer folicular y el 9,6 % cáncer de bajo grado de diferenciación.

La mediana de SLP fue de 10,8 meses en el grupo de sorafenib frente a 5,8 meses en el grupo placebo (VR = 0,587; IC: 0,454; 0,758; p < 0,0001). El efecto del sorafenib sobre la SLP no dependió de la región geográfica, la edad del paciente (por debajo o por encima de 60 años), el sexo, el subtipo histológico ni la presencia o ausencia de metástasis óseas.

Según el análisis de SG realizado 9 meses después del cierre de la recolección de datos para el análisis definitivo de SLP, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los índices de supervivencia global entre ambos grupos terapéuticos (VR = 0,884; IC del 95 %: 0,633; 1,236; valor de p = 0,236). La mediana de SG no se alcanzó para el grupo de sorafenib y fue de 36,5 meses para el grupo placebo. 157 (75 %) pacientes asignados aleatoriamente al grupo control pasaron al tratamiento abierto con sorafenib, y 61 pacientes (30 %) del grupo que recibía sorafenib iniciaron el tratamiento abierto.

La duración media del tratamiento durante el período doble ciego fue de 46 semanas (intervalo: 0,3-135) en los pacientes que recibieron sorafenib y de 28 semanas (intervalo: 1,7-132) en los pacientes que recibieron placebo.

Según los criterios RECIST, no se observó respuesta completa (RC). La frecuencia total de respuesta [RC + respuesta parcial (RP)] según la evaluación radiológica independiente fue mayor en el grupo de sorafenib (24 pacientes; 12,2 %) en comparación con el grupo placebo (1 paciente; 0,5 %), valor unilateral p < 0,0001. La duración media de la respuesta fue de 309 días (IC del 95 %: 226; 505 días) en los pacientes que recibieron sorafenib y tuvieron respuesta parcial.

Un análisis subgrupal retrospectivo del tamaño máximo de los tumores mostró un efecto terapéutico favorable del sorafenib sobre la SLP en comparación con placebo en pacientes con tamaño máximo del tumor ≥ 1,5 cm [VR 0,54 (IC del 95 %: 0,41-0,71)], mientras que un efecto cuantitativamente menor se observó en pacientes con tamaño máximo del tumor < 1,5 cm [VR 0,87 (IC del 95 %: 0,40-1,89)].

Un análisis subgrupal retrospectivo de los síntomas de la carcinoma tiroidea en el momento de la inclusión mostró un efecto terapéutico favorable del sorafenib sobre la SLP en comparación con placebo, tanto en pacientes con síntomas detectados como en aquellos sin síntomas detectados. El VR para la SLP fue de 0,39 (IC del 95 %: 0,21-0,72) en pacientes con síntomas detectados en el momento de la inclusión y de 0,60 (IC del 95 %: 0,45-0,81) en pacientes sin síntomas detectados.

Alargamiento del intervalo QT

Durante un estudio de farmacología clínica, se midieron los valores QT/QTc en 31 pacientes en el momento de inclusión (tratamiento previo) y tras la terapia. Tras un ciclo de 28 días de tratamiento, en la concentración máxima (Cmax) de sorafenib, el QTcB aumentó 4 ± 9 ms y el QTcF aumentó 9 ± 18 ms en comparación con placebo en el momento de inclusión. No se observó QTcB ni QTcF > 500 ms durante el monitoreo de ECG tras el tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de estudios en todas las subpoblaciones pediátricas con cáncer de riñón y carcinoma de células renales (excepto neuroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico, carcinoma medular renal y tumor renal de tipo rabdoide) y carcinoma hepatocelular y carcinoma de vías biliares intrahepáticas (excepto hepatoblastoma), así como carcinoma diferenciado de tiroides (para más información sobre el uso del medicamento en niños, ver la sección «Población pediátrica»).

Farmacocinética.

Absorción y biodisponibilidad

Tras la administración oral de tabletas de sorafenib, la biodisponibilidad relativa media es del 38-49 % en comparación con una solución oral. No se conoce la biodisponibilidad absoluta.

Tras la administración oral, la Cmax de sorafenib en plasma se alcanza aproximadamente a las 3 horas. La administración con alimentos ricos en grasa reduce la absorción en un 30 % en comparación con la administración en ayunas.

La Cmax media y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) aumentan menos que proporcionalmente a dosis superiores a 400 mg administradas por vía oral dos veces al día. La unión a proteínas plasmáticas in vitro es del 99,5 %.

La administración repetida de sorafenib durante 7 días en comparación con la dosis única provoca un acumulación de 2,5 a 7 veces. Las concentraciones en estado estacionario en plasma se alcanzan dentro de los 7 días de tratamiento, con una relación Cmax a concentración mínima inferior a 2.

Se evaluaron las concentraciones en estado estacionario de sorafenib tras la administración de Sorafenat a una dosis de 400 mg dos veces al día en pacientes con CDT, CCR y CHC. La concentración media en estado estacionario en pacientes con CDT fue 1,8 veces mayor que en pacientes con CHC y 2,3 veces mayor que en pacientes con CCR. La causa del aumento de la concentración de sorafenib en pacientes con CDT es desconocida.

Metabolismo y eliminación

La vida media de eliminación de sorafenib es de aproximadamente 25-48 horas. El sorafenib se metaboliza principalmente por vía oxidativa en el hígado mediante CYP3A4 y por glucuronidación mediante UGT1A9. Los conjugados de sorafenib pueden escindirse en el tracto gastrointestinal por microorganismos con actividad glucuronidasa, favoreciendo la reabsorción de la sustancia activa no conjugada. La administración concomitante con neomicina indicó una interacción en este proceso, reduciendo la biodisponibilidad media de sorafenib en un 54 %.

En estado estacionario, aproximadamente el 70-85 % de los derivados de sorafenib en plasma son sorafenib en forma inalterada. Se han identificado ocho metabolitos de sorafenib, cinco de los cuales se detectaron en plasma. El metabolito principal en plasma, el N-óxido de piridina, mostró una actividad in vitro comparable a la del sorafenib. En estado estacionario, este metabolito representa aproximadamente el 9-16 % de todos los metabolitos circulantes.

Tras la administración oral de una solución de sorafenib a una dosis de 100 mg, el 96 % de la dosis se eliminó en 14 días, siendo el 77 % en heces y el 19 % en orina, principalmente como metabolitos glucuronidados. El sorafenib inalterado, que representó el 51 % de la dosis, se detectó en heces, pero no en orina, lo que indica que la excreción biliar de la sustancia activa inalterada puede contribuir a la eliminación de sorafenib.

Farmacocinética en poblaciones especiales

El análisis demográfico indica que no es necesario ajustar la dosis del medicamento según la edad (hasta 65 años) o el sexo del paciente.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios de farmacocinética de sorafenib en pacientes pediátricos.

Origen racial

No existe diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética entre individuos de raza caucásica y mongoloide.

Insuficiencia renal

En cuatro estudios de Fase I, la exposición estacionaria a sorafenib fue similar en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y en pacientes con función renal normal. En un estudio de farmacología clínica (dosis única de sorafenib de 400 mg), no se observó relación entre la distribución de sorafenib y la función renal en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No hay datos disponibles para pacientes que requieran diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con CHC y con insuficiencia hepática Clase A o B (leve o moderada) según la clasificación de Child-Pugh, los valores de exposición fueron comparables y dentro de los rangos observados en pacientes sin insuficiencia hepática. La farmacocinética (PK) de sorafenib en pacientes sin CHC con insuficiencia hepática Clase A o B fue similar a la de voluntarios sanos. No hay datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática Clase C (grave) según la clasificación de Child-Pugh. El sorafenib se elimina principalmente por vía hepática, por lo que la exposición puede aumentar en esta categoría de pacientes.

Datos preclínicos de seguridad

Se obtuvieron resultados positivos en pruebas de clastogenicidad in vitro en sistemas celulares de mamíferos (ovarios de hámster chino), donde se observó actividad metabólica. El sorafenib no mostró efecto mutagénico en la prueba de Ames ni en el ensayo in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón). Un producto intermedio de síntesis del sorafenib, presente en la sustancia activa en cantidades mínimas (< 0,15 %), mostró resultados positivos en una prueba bacteriana de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames).

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sorafenib.

No se han realizado estudios preclínicos específicos sobre el efecto del sorafenib en la fertilidad. Sin embargo, se puede esperar un efecto adverso sobre la fertilidad masculina y femenina, ya que los estudios en animales con dosis repetidas del fármaco mostraron cambios en los órganos reproductivos masculinos y femeninos tras exposiciones inferiores a la exposición clínica esperada (basado en valores de AUC). Los cambios típicos en ratas incluyeron signos de degeneración y retraso en testículos, epidídimo, próstata y vesículas seminales. En hembras de rata se observó necrosis central del cuerpo lúteo (Corpus luteum) y alteraciones en la formación de folículos ováricos. En perros se observó degeneración testicular y oligospermia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Carcinoma hepatocelular (CHC)

Sorafenat está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular.

Cáncer de células renales (CCR)

Sorafenat está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de células renales en estadio avanzado que previamente hayan recibido tratamiento con interferón-alfa o interleucina-2, o que no sean candidatos a dicho tratamiento.

Cáncer diferenciado de tiroides (CDT)

Sorafenat está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer diferenciado (papilar/folicular/células de Hürthle) de tiroides localmente avanzado o metastásico, progresivo y refractario al tratamiento con yodo radiactivo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al sorafenib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

El medicamento está contraindicado en combinación con carboplatino y paclitaxel en pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inductores de enzimas metabólicos

La administración de rifampicina durante 5 días previos a una dosis única de sorafenib provocó una reducción media del 37 % en el AUC del sorafenib. Otros inductores del citocromo CYP3A4 y/o de la glucuronidación (por ejemplo, productos que contienen extracto de Hypericum perforatum [hierba de San Juan], fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y dexametasona) también podrían aumentar el metabolismo del sorafenib y, por consiguiente, reducir su concentración.

Inhibidores del citocromo CYP3A4

La ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios sanos, no modificó el valor medio del AUC tras una dosis única de 50 mg de sorafenib. Estos datos indican que es poco probable que existan interacciones clínicamente relevantes entre el sorafenib y los inhibidores de CYP3A4.

Sustratos de CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9

El sorafenib inhibe in vitro CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9 con una intensidad comparable. Sin embargo, en estudios farmacocinéticos clínicos, la administración concomitante de sorafenib a dosis de 400 mg dos veces al día junto con ciclofosfamida, sustrato de CYP2B6, o paclitaxel, sustrato de CYP2C8, no mostró una inhibición clínicamente significativa. Estos datos indican que el sorafenib, cuando se administra a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día, no actúa como inhibidor in vivo de CYP2B6 ni de CYP2C8.

Además, la administración concomitante de sorafenib y warfarina (sustrato de CYP2C9) no provocó cambios en los valores medios del tiempo de protrombina/relación internacional normalizada (RIN) en comparación con placebo. Por tanto, se puede esperar que el riesgo de inhibición clínicamente significativa in vivo de sustratos de CYP2C9 por el sorafenib sea bajo. No obstante, se recomienda realizar determinaciones regulares del RIN en todos los pacientes que reciban tratamiento concomitante con warfarina o fenprocumona (ver sección «Precauciones de uso»).

Sustratos de CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19

La administración concomitante de sorafenib con midazolam, dextrometorfano u omeprazol, que son sustratos del citocromo CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente, no afectó la exposición a estos medicamentos. Esto indica que el sorafenib no actúa ni como inhibidor ni como inductor de estos isoenzimas del citocromo P450. Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes entre el sorafenib y los sustratos de estas enzimas.

Sustratos de UGT1A1 y UGT1A9

In vitro, el sorafenib inhibe la glucuronidación al afectar a los sustratos de UGT1A1 y UGT1A9. La relevancia clínica de estos datos aún no se conoce (ver sección «Precauciones de uso»).

Estudios in vitro de inducción de enzimas CYP

La actividad de CYP1A2 y CYP3A4 no cambió tras el tratamiento de hepatocitos humanos cultivados con sorafenib; es poco probable que el sorafenib actúe como inductor de CYP1A2 y CYP3A4.

Sustratos de la glucoproteína P

In vitro, el sorafenib inhibe la glucoproteína P, un transportador proteico. No se puede excluir un aumento en las concentraciones plasmáticas de sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina, cuando se administra concomitantemente con sorafenib.

Combinación con otros agentes antineoplásicos

Durante estudios clínicos, el sorafenib se administró junto con diversos agentes antineoplásicos, incluyendo gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorrubicina, irinotecán, docetaxel y ciclofosfamida, en regímenes de dosificación estándar. El sorafenib no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o ciclofosfamida.

Paclitaxel/carboplatino

• La administración conjunta de paclitaxel (225 mg/m²) y carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg dos veces al día), con una interrupción de tres días en la dosificación del sorafenib (dos días antes y el día de la administración de paclitaxel/carboplatino), no tuvo un impacto significativo sobre la farmacocinética del paclitaxel.
• La administración concomitante de paclitaxel (225 mg/m² una vez cada tres semanas) y carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg dos veces al día sin interrupción en la dosificación del sorafenib) provocó un aumento en la distribución del sorafenib del 47 %, del paclitaxel del 29 % y del 6-OH paclitaxel del 50 %. No se observó impacto sobre la farmacocinética del carboplatino.

Estos datos indican que no es necesario ajustar la dosis del paclitaxel ni del carboplatino cuando se administran junto con sorafenib con una interrupción de tres días en la dosificación del sorafenib (dos días antes y el día de la administración de paclitaxel/carboplatino). La relevancia clínica del aumento en la exposición al sorafenib y al paclitaxel con administración concomitante sin interrupción en la dosificación del sorafenib aún no se conoce.

Capecitabina

La administración concomitante de capecitabina (750-1050 mg/m² dos veces al día, días 1 al 14 cada 21 días) y sorafenib (200 mg o 400 mg dos veces al día, administración continua prolongada) no provocó cambios significativos en la exposición al sorafenib, pero se registró

un aumento del 15-50 % en la exposición a la capecitabina y del 0-52 % en la exposición a 5-FU. La relevancia clínica de este aumento leve/moderado en la exposición a la capecitabina y a 5-FU con administración concomitante con sorafenib aún no se conoce.

Doxorrubicina/irinotecán

La administración concomitante de sorafenib y doxorrubicina provoca un aumento del 21 % en el AUC de doxorrubicina. Con la administración concomitante de sorafenib e irinotecán, cuyo metabolito activo SN-38 es posteriormente metabolizado mediante UGT1A1, se observó un aumento del AUC de SN-38 entre 67-120 % y un aumento del AUC del irinotecán entre 26-42 %. La relevancia clínica de estas observaciones aún no está completamente esclarecida (ver sección «Precauciones de uso»).

Docetaxel

La administración concomitante de docetaxel (75 mg/m² o 100 mg/m² una vez al día durante ciclos de 21 días) con sorafenib (200 mg o 400 mg dos veces al día durante 19 días de un ciclo de 21 días, comenzando el segundo día del ciclo), con una interrupción de tres días durante la administración de docetaxel, provocó un aumento del AUC del docetaxel entre 36-80 % y un incremento de su Cmáx entre 16-32 %. Se recomienda tener precaución al administrar sorafenib junto con docetaxel (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto del sorafenib sobre otros medicamentos

Neomicina. La administración concomitante de neomicina, un agente antimicrobiano no sistémico utilizado para la erradicación de la flora gastrointestinal, afecta la circulación enterohepática del sorafenib (ver sección «Propiedades farmacológicas») y provoca una reducción en la exposición al sorafenib. En voluntarios sanos que recibieron neomicina durante 5 días, la exposición media al sorafenib se redujo en un 54 %. No se ha estudiado el efecto de otros antibióticos sobre la farmacocinética del sorafenib, pero probablemente dependerá de su capacidad para interactuar con microorganismos que poseen actividad glucuronidasa.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico

La solubilidad del sorafenib en agua depende del pH: a mayor pH, menor solubilidad. Sin embargo, el inhibidor de la bomba de protones omeprazol, administrado a una dosis de 40 mg una vez al día durante 5 días, no provocó cambios clínicamente significativos en la exposición a una dosis única de sorafenib. No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Sorafenat.

Características de uso.

Reacciones tóxicas cutáneas

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con sorafenib fueron reacciones cutáneas en las extremidades (síndrome mano-pie) y erupciones cutáneas. En la mayoría de los casos, estas reacciones fueron de grado I y II según los criterios generales de toxicidad (CTC) y aparecieron principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento con sorafenib. Para el tratamiento de las reacciones tóxicas cutáneas se puede utilizar terapia sintomática local. Si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento y/o modificar la dosis de sorafenib o, en caso de reacciones cutáneas graves o persistentes, interrumpir el tratamiento con sorafenib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hipertensión arterial

En pacientes que recibieron sorafenib se observó una mayor frecuencia de hipertensión arterial. La hipertensión arterial fue generalmente de carácter leve o moderado, apareció al inicio del tratamiento y fue tratable con antihipertensivos convencionales. Se debe controlar periódicamente la presión arterial y, si es necesario, iniciar tratamiento antihipertensivo ante el aumento de la presión arterial. En caso de hipertensión arterial grave o persistente o aparición de crisis hipertensiva, a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, se debe considerar la suspensión temporal o definitiva del tratamiento con sorafenib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Aneurismas y disección arterial

La administración de inhibidores del VEGF en pacientes con o sin hipertensión arterial puede provocar la formación de aneurismas y/o disección arterial. Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Sorafenat, este riesgo debe evaluarse cuidadosamente en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial o antecedentes de aneurisma.

Hipoglucemia

En pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib se observó disminución de los niveles de glucosa en sangre, en algunos casos con síntomas clínicos y necesidad de hospitalización debido a pérdida de conciencia. En caso de hipoglucemia sintomática, se debe suspender temporalmente el tratamiento con sorafenib. En pacientes con diabetes mellitus se debe controlar regularmente el nivel de glucosa en sangre para evaluar la necesidad de ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos.

Hemorragias

En pacientes que recibieron sorafenib se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias arteriales. Ante cualquier hemorragia que requiera intervención médica, se recomienda considerar la suspensión temporal del tratamiento con sorafenib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Isquemia y/o infarto de miocardio

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio 1), la frecuencia de casos de isquemia/infarto de miocardio relacionados con el tratamiento fue mayor en el grupo que recibió sorafenib (4,9 %) en comparación con el grupo placebo (0,4 %). En el estudio 3, los casos de isquemia/infarto de miocardio ocurrieron con una frecuencia del 2,7 % en el grupo que recibió sorafenib frente al 1,3 % en el grupo placebo. Los pacientes con síndrome coronario agudo o infarto de miocardio reciente fueron excluidos de estos estudios. En caso de isquemia y/o infarto de miocardio, se debe suspender temporal o definitivamente el tratamiento con sorafenib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alargamiento del intervalo QT

El sorafenib puede provocar alargamiento del intervalo QT/QTc (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. Se debe usar sorafenib con precaución en pacientes con alargamiento del intervalo QT o con riesgo de desarrollarlo, por ejemplo, pacientes con síndrome congénito de QT largo, que reciben altas dosis acumulativas de antraciclinas, que toman ciertos antiarrítmicos u otros medicamentos con capacidad conocida de alargar el intervalo QT, o pacientes con desequilibrios electrolíticos como hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En estos pacientes se debe realizar un control periódico de los niveles plasmáticos de electrolitos (magnesio, potasio, calcio).

Perforaciones del tracto gastrointestinal

Se han notificado casos de perforaciones del tracto gastrointestinal como reacción adversa poco frecuente en menos del 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib. En algunos casos, estas perforaciones no estuvieron relacionadas con la presencia de una tumoración intraabdominal. En caso de aparición de perforaciones, se debe interrumpir el tratamiento con sorafenib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Durante la vigilancia poscomercialización en pacientes que recibieron sorafenib, se han notificado casos de SLT, algunos de ellos fatales. Los factores de riesgo para el desarrollo del SLT incluyen alta carga tumoral, insuficiencia renal crónica preexistente, oliguria, deshidratación, hipotensión arterial y orina de reacción ácida. Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente y tratados inmediatamente según indicaciones clínicas; también se debe considerar la posibilidad de hidratación profiláctica.

Pacientes con insuficiencia hepática

No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grado C (grave) según la clasificación de Child-Pugh. La exposición puede estar aumentada en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que el sorafenib se elimina principalmente por vía hepática (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Uso concomitante con warfarina

Con el uso concomitante de warfarina y sorafenib, en algunos pacientes se han notificado episodios poco frecuentes de hemorragia o aumento del INR. Durante el uso concomitante de warfarina y sorafenib, se debe controlar regularmente el tiempo de protrombina y el INR, y observar clínicamente la aparición de episodios hemorrágicos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Complicaciones en la cicatrización de heridas

No se han realizado estudios específicos sobre el efecto del sorafenib en la cicatrización de heridas. En caso de cirugías mayores, se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con sorafenib. El número de observaciones clínicas sobre la reanudación del tratamiento con sorafenib tras cirugías es limitado. Por tanto, la decisión sobre la reanudación del tratamiento tras cirugías mayores debe basarse en la evaluación clínica del período postoperatorio.

Pacientes de edad avanzada

Se han notificado casos de insuficiencia renal. Se debe realizar un monitoreo de la función renal.

Interacciones medicamentosas

Se recomienda usar sorafenib con precaución junto con compuestos que se metabolizan/eliminan principalmente mediante UGT1A1 (por ejemplo, irinotecán) o UGT1A9 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se recomienda usar sorafenib con precaución junto con docetaxel (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de neomicina u otros antibióticos que alteren significativamente el equilibrio ecológico de la microflora gastrointestinal puede provocar una disminución de la biodisponibilidad del sorafenib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Antes de iniciar un tratamiento antibiótico, se debe considerar el riesgo de reducción de la concentración de sorafenib.

Se ha observado un aumento de la letalidad en pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas al administrar sorafenib en combinación con agentes quimioterapéuticos que contienen platino. En dos estudios aleatorizados en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón, en el subgrupo de pacientes con carcinoma de células escamosas que recibieron sorafenib además de carboplatino/paclitaxel, la tasa de supervivencia global fue de 1,81 (IC del 95 %: 1,19; 2,74) y además de gemcitabina/cisplatino fue de 1,22 (IC del 95 %: 0,82; 1,80). No hubo predominio de una causa específica de mortalidad, pero se observó mayor frecuencia de insuficiencia respiratoria, hemorragias y reacciones adversas infecciosas en los pacientes que recibieron sorafenib junto con agentes quimioterapéuticos que contienen platino.

Precauciones específicas en enfermedades particulares

Cáncer diferenciado de tiroides (CDT)

Se recomienda al médico realizar una evaluación cuidadosa del pronóstico para cada paciente, considerando el tamaño máximo de las lesiones patológicas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), los síntomas relacionados con la enfermedad (véase la sección «Propiedades farmacológicas») y la velocidad de progresión antes de iniciar el tratamiento. La evaluación de posibles reacciones adversas puede requerir la suspensión temporal o la reducción de la dosis de sorafenib. En un estudio (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), el 37 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento y el 35 % requirieron reducción de dosis en el primer ciclo de tratamiento con sorafenib. La reducción de dosis fue parcialmente eficaz para aliviar las reacciones adversas. Por tanto, se recomienda una reevaluación periódica de la relación beneficio-riesgo del sorafenib, considerando su actividad antitumoral y su tolerabilidad.

Hemorragias en CDT

Antes de iniciar el tratamiento con sorafenib, los pacientes con CDT deben recibir terapia localizada para tratar la infiltración traqueal, bronquial y esofágica debido al riesgo potencial de hemorragia.

Hipocalcemia en CDT

Durante el tratamiento con sorafenib en pacientes con CDT, se recomienda una vigilancia cuidadosa de los niveles séricos de calcio. En estudios clínicos, la hipocalcemia fue más frecuente y grave en pacientes con CDT, especialmente en aquellos con antecedentes de hipoparatiroidismo, en comparación con pacientes con carcinoma de células renales o carcinoma hepatocelular. La hipocalcemia de grados III y IV se observó en el 6,8 % y 3,4 % de los pacientes con CDT que recibieron sorafenib (véase la sección «Reacciones adversas»). La hipocalcemia grave debe corregirse para prevenir complicaciones como el alargamiento del intervalo QT o la taquicardia en torsade de pointes (véase el subapartado «Alargamiento del intervalo QT»).

Supresión de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en CDT

Durante el estudio, en pacientes que recibieron sorafenib, el nivel inicial de hormona estimulante de la tiroides (TSH) fue inferior a 0,5 mUI/l. En pacientes con CDT que reciben tratamiento con sorafenib, se recomienda realizar un control del nivel de TSH.

Carcinoma de células renales

Los pacientes con alto riesgo según el grupo pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center no fueron incluidos en el estudio clínico de fase III de carcinoma de células renales (estudio 1 en la sección «Propiedades farmacológicas»); por tanto, la relación beneficio-riesgo del sorafenib no ha sido evaluada en este grupo de pacientes.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por mililitro, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de sorafenib en mujeres embarazadas. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En estudios con ratas, sorafenib y sus metabolitos atravesaron la placenta; se espera que sorafenib tenga efectos perjudiciales sobre el feto.

No se debe usar sorafenib durante el embarazo, excepto en casos de necesidad absoluta y tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio para la madre y riesgo para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben conocer la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con sorafenib.

Lactancia. No se sabe si sorafenib se excreta en la leche materna humana. En estudios con animales, sorafenib y/o sus metabolitos se excretaron en la leche. Dado que sorafenib puede afectar negativamente el crecimiento y desarrollo de los lactantes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), se debe considerar la interrupción de la lactancia durante el tratamiento con sorafenib.

Fertilidad. Los resultados de estudios en animales indican que sorafenib puede reducir la fertilidad en mujeres y hombres (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Anticoncepción

Mujeres. El uso del medicamento Sorafenat puede tener efectos perjudiciales sobre el feto si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben conocer la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de Sorafenat.

Hombres. Basándose en datos de genotoxicidad y estudios reproductivos en animales, los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil o estén embarazadas deben conocer la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Sorafenat y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de sorafenib sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. No se han notificado casos de efectos de sorafenib sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Dosificación

La dosis diaria recomendada de sorafenib para adultos es de 400 mg (2 tabletas de 200 mg) 2 veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 800 mg).

El tratamiento debe continuar mientras se observe eficacia clínica del medicamento o hasta la aparición de reacciones tóxicas graves.

Ajuste de la dosis

La evaluación de reacciones adversas sospechosas puede requerir la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la dosis de sorafenib.

Si es necesario reducir la dosis durante el tratamiento de carcinoma hepatocelular (CHC) o de carcinoma renal (CR), la dosis del medicamento Sorafenat puede reducirse a 2 tabletas de 200 mg de sorafenib una vez al día (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si es necesario reducir la dosis durante el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), la dosis del medicamento Sorafenat puede reducirse a 600 mg de sorafenib al día, administrados en dosis divididas (2 tabletas de 200 mg y 1 tableta de 200 mg, con un intervalo de administración de 12 horas).

Si se requiere una reducción adicional de la dosis, la dosis del medicamento Sorafenat puede reducirse a 400 mg de sorafenib al día, administrados en dosis divididas (2 tabletas de 200 mg con un intervalo de administración de 12 horas). Si fuera necesario, la dosis podría reducirse aún más hasta 1 tableta de 200 mg al día. Tras la mejora de las reacciones adversas no hematológicas, la dosis del medicamento Sorafenat puede aumentarse nuevamente.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (de 65 años o más).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No existen datos disponibles para pacientes que requieran diálisis (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Se recomienda realizar un monitoreo del equilibrio hídrico y electrolítico en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grado A o B (leve o moderada) según la clasificación de Child-Pugh. No existen datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática grado C (grave) según la clasificación de Child-Pugh (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Vía oral.

Se recomienda tomar sorafenib con el estómago vacío o con alimentos de bajo o contenido medio de grasa. Si el paciente tiene intención de consumir alimentos ricos en grasa, la tableta de sorafenib debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la ingesta de alimentos. La tableta debe tomarse con un vaso de agua.

Pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento Sorafenat en niños no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

No existe terapia específica para la sobredosis con sorafenib.

La dosis más alta de sorafenib estudiada clínicamente fue de 800 mg 2 veces al día. Las reacciones adversas observadas con esta dosis fueron principalmente diarrea y reacciones cutáneas. En caso de sospecha de sobredosis, se debe suspender la administración de sorafenib y, si es necesario, iniciar un tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves más importantes fueron infarto de miocardio/isquemia, perforaciones del tracto gastrointestinal, hepatitis medicamentosa, hemorragias e hipertensión arterial/crisis hipertensiva.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, infecciones, alopecia, síndrome mano-pie (equivalente al síndrome de eritrodismestesia palmo-plantar según la clasificación MedDRA) y erupciones cutáneas.

Las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos multicéntricos o en el período poscomercialización se presentan en la Tabla 2 clasificadas por órganos y sistemas (según la clasificación MedDRA) y frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 hasta <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 hasta <1/100), raras (≥1/10.000 hasta <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2

Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos multicéntricos o en el período poscomercialización

Sistemas de órganos	Muy frecuente	Frecuente	No frecuente	Raro	Frecuencia desconocida
Infecciones e invasiones	infecciones	folliculitis
Del sistema sanguíneo y linfático	linfopenia	leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia
Del sistema inmunitario			reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones cutáneas y urticaria, reacciones anafilácticas)	angioedema
Del sistema endocrino		hipotiroidismo	hipertiroidismo
Alteraciones del metabolismo y nutrición	anorexia, hipofosfatemia	hipocalcemia, hipokalemia, hiponatremia, hipoglucemia	deshidratación		síndrome de lisis tumoral
Trastornos psiquiátricos		depresión
Del sistema nervioso		neuropatía sensitiva periférica, disgeusia	leucoencefalopatía reversible*		encefalopatía°
Del oído y del laberinto		tinnitus
Del corazón		insuficiencia cardíaca congestiva*, isquemia e infarto de miocardio*		prolongación del intervalo QT
Del sistema vascular	sangrado (incluyendo gastrointestinal*, de las vías respiratorias* y hemorragia cerebral), hipertensión arterial	sofocos	crisis hipertensiva*		aneurismas y disección arterial
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		rinorrea, disfonía	afectaciones similares a enfermedad pulmonar intersticial* (neumonitis, neumonitis por radiación, insuficiencia respiratoria aguda)
Del aparato gastrointestinal	diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento	estomatitis (incluyendo sequedad bucal y glossalgia), dispepsia, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico	pancreatitis, gastritis, perforaciones del tracto gastrointestinal*
Alteraciones hepatobiliares			aumento del nivel de bilirrubina y ictericia, colecistitis, colangitis	hepatitis medicamentosa*
De la piel y del tejido subcutáneo	sequedad cutánea, erupción cutánea, alopecia, síndrome mano-pie**, eritema, prurito	queratoacantoma/carcinoma de células escamosas de la piel, dermatitis exfoliativa, acné, descamación de la piel, hiperqueratosis	eccema, eritema multiforme	reactivación de quemaduras por radiación, dermatitis, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis leucocitoclástica, necrólisis epidérmica tóxica*
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo	artralgia	mialgia, calambres musculares		rabdomiólisis
De los riñones y de las vías urinarias		insuficiencia renal, proteinuria		síndrome nefrótico
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias		disfunción eréctil	ginecomastia
Alteraciones generales y en el lugar de administración	fatiga, dolor (incluyendo dolor bucal, dolor abdominal, dolor óseo, dolor tumoral y cefalea), fiebre	astenia, síndrome gripal, inflamación de la mucosa
Pruebas analíticas	pérdida de peso, aumento del nivel de amilasa, aumento del nivel de lipasa	aumento transitorio del nivel de transaminasas	aumento transitorio del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, desviación de los valores normales del TCA, desviación del nivel normal de protrombina

* Los efectos adversos pueden tener consecuencias que amenazan la vida o ser letales. Tales fenómenos se observaron con frecuencia infrecuente o con una frecuencia inferior a la frecuencia infrecuente.

** El síndrome mano-pie corresponde al síndrome eritrodisestésico mano-pie según la clasificación MedDRA.

° Observado durante el período poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales

Insuficiencia cardíaca congestiva

Durante los estudios clínicos, se notificó insuficiencia cardíaca congestiva como reacción adversa en el 1,9 % de los pacientes que recibieron sorafenib (N = 2276). En el estudio 11213 (CPR), las reacciones adversas que indicaban insuficiencia cardíaca congestiva se observaron en el 1,7 % de los pacientes tratados con sorafenib y en el 0,7 % de los pacientes que recibieron placebo. En el estudio 100554 (CHC), tales reacciones adversas se observaron en el 0,99 % de los pacientes tratados con sorafenib y en el 1,1 % de los pacientes que recibieron placebo.

Información adicional sobre grupos específicos de pacientes

Durante los estudios clínicos, ciertas reacciones adversas individuales, como el síndrome mano-pie, diarrea, alopecia, pérdida de peso, hipertensión arterial, hipocalcemia y queratoacantoma/carcinoma escamoso de la piel, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides en comparación con pacientes con carcinoma de células renales o carcinoma hepatocelular.

Alteraciones de laboratorio en pacientes con CHC (estudio 3) y CPR (estudio 1)

Se observó muy frecuentemente elevación de los niveles de lipasa y amilasa. El aumento de amilasa de grado III y IV según el CTC AE se observó en el 11 % y el 9 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib en el estudio 1 (CPR) y el estudio 3 (CHC), en comparación con el 7 % y el 9 % en el grupo placebo. El aumento de lipasa de grado III y IV según el CTC AE se observó en el 1 % y el 2 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib en el estudio 1 y el estudio 3, en comparación con el 3 % del grupo placebo. La pancreatitis se notificó en 2 de 451 pacientes que recibieron sorafenib (grado IV según la clasificación CTC AE) en el estudio 1, en 1 de 279 pacientes que recibieron sorafenib en el estudio 3 (grado II según CTC AE) y en 1 de 451 pacientes del grupo placebo en el estudio 1 (grado II según CTC AE).

La hipofosfatemia fue un trastorno muy frecuente y se observó en el 45 % y el 35 % de los pacientes durante el tratamiento con sorafenib, en comparación con el 12 % y el 11 % de los pacientes que recibieron placebo, en el estudio 1 y el estudio 3. La hipofosfatemia de grado III según CTC AE (1–2 mg/dl) ocurrió en el 13 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 3 % del grupo placebo en el estudio 1, y en el 11 % del grupo tratado con sorafenib y en el 2 % del grupo placebo en el estudio 3. No se registraron casos de hipofosfatemia de grado IV según CTC AE (< 1 mg/dl) ni en el grupo tratado con sorafenib ni en el grupo placebo en el estudio 1. En el estudio 3, se registró un caso en el grupo placebo. El mecanismo de desarrollo de la hipofosfatemia asociada al uso de sorafenib es desconocido.

La linfopenia y la neutropenia de grado III o IV según CTC AE se observaron en ≥ 5 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib.

La hipokalemia se observó en el 12 % y el 26,5 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib, en comparación con el 7,5 % y el 14,8 % de los pacientes que recibieron placebo, en el estudio 1 y el estudio 3. En la mayoría de los casos, la hipokalemia fue leve (grados I y II según CTC AE). La hipokalemia de grado III (6,0–7,0 mg/dl) se observó en el 1,1 % y el 1,8 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 0,2 % y el 1,1 % del grupo placebo. La hipokalemia de grado IV (< 6,0 mg/dl) se observó en el 1,1 % y el 0,4 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 0,5 % y el 0 % del grupo placebo en el estudio 1 y el estudio 3. El mecanismo de desarrollo de la hipokalemia asociada al uso de sorafenib es desconocido.

En el estudio 1 y el estudio 3, se observó disminución del nivel de potasio en el 5,4 % y el 9,5 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 0,7 % y el 5,9 % del grupo placebo. En la mayoría de los casos, la hipokalemia fue leve (grado I según CTC AE). En estos estudios, la hipokalemia de grado III se observó en el 1,1 % y el 0,4 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 0,2 % y el 0,7 % del grupo placebo. No se notificaron casos de hipokalemia de grado IV.

Alteraciones de laboratorio en pacientes con CDT (estudio 5)

La hipokalemia se observó en el 35,7 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib, en comparación con el 11,0 % de los pacientes que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, la hipokalemia fue leve. La hipokalemia de grado III se observó en el 6,8 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 1,9 % de los pacientes que recibieron placebo. La hipokalemia de grado IV se observó en el 3,4 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 1,0 % de los pacientes del grupo placebo. Otras alteraciones de laboratorio clínicamente relevantes observadas en el estudio 5 se presentan en la tabla 3.

Tabla 3

Alteraciones de laboratorio en pacientes con CDT (estudio 5)

Resultados de estudios de laboratorio	Sorafenib (N = 207)			Placebo (N = 209)
	Todos los grados %	Grado III* %	Grado IV* %	Todos los grados %	Grado III* %	Grado IV* %
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Anemia	30,9	0,5	0	23,4	0,5	0
Trombocitopenia	18,4	0	0	9,6	0	0
Neutropenia	19,8	0,5	0,5	12	0	0
Linfopenia	42	9,7	0,5	25,8	5,3	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hipokalemia	17,9	1,9	0	2,4	0	0
Hipofosfatemia**	19,3	12,6	0	2,4	1,4	0
Trastornos hepatobiliares
Aumento de bilirrubina	8,7	0	0	4,8	0	0
Aumento de ALT	58,9	3,4	1,0	24,4	0	0
Aumento de AST	53,6	1,0	1,0	14,8	0	0
Estudios
Aumento de amilasa	12,6	2,4	1,4	6,2	0	1,0
Aumento de lipasa	11,1	2,4	0	2,9	0,5	0

*Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), versión 3.0.

** El mecanismo del desarrollo de la hipofosfatemia asociada con el uso de sorafenib es desconocido.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

120 comprimidos por frasco, 1 frasco por caja de cartón; o 10 comprimidos por blíster, 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Natco Pharma Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de la actividad.

Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.