Sorafenat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SORAFENAT (SORAFENAT)

Composizione:

Principio attivo: sorafenib;

1 compressa rivestita con film contiene sorafenib tosilato 274 mg, equivalente a 200 mg di sorafenib;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; sodio laurilsolfato; sodio croscarmellosa; sodio carbossimetilcellulosa; idrossipropilmetilcellulosa; stearato di magnesio; Opadry Pink (02F540001): idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore pesca, di forma rotonda, rivestite con film, con incisione «200» su un lato e «NAT» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinale antineoplastico, inibitore delle proteinkinasi.

Codice ATC L01E X02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Sorafenat è un inibitore multichenasico che dimostra proprietà antiproliferative e antiangiogenetiche in vitro e in vivo.

Meccanismo d'azione ed effetto farmacodinamico

Sorafenat è un inibitore multichenasico che riduce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro. Sorafenat inibisce la crescita del tumore nei xenotrapi umani in topi immunocompromessi attraverso l'inibizione dell'angiogenesi tumorale. Sorafenat inibisce l'attività di chinasi intracellulari presenti nella cellula tumorale (CRAF, BRAF, BRAF V600E, c-KIT e FLT-3) e nel sistema vascolare tumorale (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß). Le chinasi RAF sono chinasi serina/treonina, mentre c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß sono recettori tirosin chinasi.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia clinica di Sorafenat sono state studiate in pazienti con carcinoma epatocellulare (CEC), carcinoma renale a cellule chiare (CRCC) e carcinoma differenziato della tiroide (CDT).

Carcinoma epatocellulare

Lo studio 3 (studio 100554) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III, condotto su 602 pazienti con carcinoma epatocellulare. I dati demografici e le caratteristiche della malattia erano comparabili nei gruppi trattati con Sorafenat e con placebo per quanto riguarda lo stato della Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (stato 0: 54% vs 54%; stato 1: 38% vs 39%; stato 2: 8% vs 7%), le stadi TNM (stadio I: <1% vs <1%; stadio II: 10,4% vs 8,3%; stadio III: 37,8% vs 43,6%; stadio IV: 50,8% vs 46,9%) e gli stadi BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (stadio B: 18,1% vs 16,8%; stadio C: 81,6% vs 83,2%; stadio D: <1% vs 0%).

Lo studio è stato interrotto dopo che, nell'ambito dell'analisi intermedia pianificata sulla sopravvivenza globale (SG), erano stati raggiunti i criteri di dimostrazione di efficacia. I risultati di questo studio hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo del trattamento con Sorafenat rispetto al placebo per quanto riguarda la SG (rischio relativo [RR] – 0,69; p = 0,00058, vedere tabella 1). I dati disponibili di questo studio relativi ai pazienti con insufficienza epatica di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh sono limitati; un solo paziente di classe C secondo la classificazione di Child-Pugh è stato incluso nello studio.

Tabella 1

Risultati dello studio 3 (studio 100554) nel carcinoma epatocellulare

DI – intervallo di confidenza.

VR – rischio relativo, sorafenib/placebo.

* Test log-rank stratificato (per analisi intermedia della sopravvivenza, criterio unilaterale di interruzione precoce dello studio alfa = 0,0077).

** Valutazione radiologica indipendente.

Nel secondo studio (studio 4), uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase III, che ha coinvolto 226 pazienti con carcinoma epatocellulare (CEC) in progressione, sono stati valutati i benefici clinici di sorafenib. Questo studio, condotto in Cina, Corea e Taiwan, ha confermato le conclusioni dello studio 3 riguardo al profilo positivo rischio/beneficio dell’uso di sorafenib (VR (SS): 0,68; p = 0,01414).

In entrambi gli studi (3 e 4), in base a fattori di stratificazione predefiniti (stato ECOG, presenza o assenza di invasioni vascolari macroscopiche e/o diffusione extrapatica del tumore), è stata osservata una significativa superiorità statistica di sorafenib rispetto al placebo per quanto riguarda la sopravvivenza globale (SS). L’analisi sottogruppo esplorativa suggerisce che i pazienti con metastasi distanti al momento dell’inclusione hanno ottenuto un effetto terapeutico meno pronunciato.

Carcinoma a cellule renali

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Sorafenat nel carcinoma a cellule renali (CCR) metastatico sono state valutate in due studi clinici.

Lo studio 1 (studio 11213) è stato uno studio di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 903 pazienti. Solo pazienti con CCR a rischio basso o intermedio secondo la classificazione MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) sono stati inclusi nello studio. I punti finali primari erano la sopravvivenza globale (SS) e la sopravvivenza libera da progressione (SLP).

Circa la metà dei pazienti aveva uno stato ECOG pari a 0 e circa la metà era classificata a rischio basso secondo la classificazione MSKCC. La SLP è stata determinata mediante valutazione radiologica indipendente in cieco, utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La SLP è stata valutata su 342 eventi su 769 pazienti. Il valore medio della SLP è stato di 167 giorni nei pazienti randomizzati al gruppo sorafenib, rispetto a 84 giorni nei pazienti del gruppo placebo (HR = 0,44; IC 95%: 0,35-0,55; p < 0,000001). Età, grado prognostico di rischio MSKCC, stato ECOG e terapia precedente non hanno influenzato l’effetto del trattamento.

È stata effettuata un’analisi intermedia (seconda analisi intermedia) della SS su 367 decessi su 903 pazienti. Il valore nominale di alfa per questa analisi era 0,0094. La mediana della sopravvivenza è stata di 19,3 mesi nei pazienti randomizzati al gruppo sorafenib, rispetto a 15,9 mesi nei pazienti del gruppo placebo (VR = 0,77; IC 95%: 0,63 – 0,95; p = 0,015). Al momento di questa analisi, circa 200 pazienti erano passati dal gruppo placebo al trattamento aperto con sorafenib.

Lo studio 2 è stato condotto come uno studio di Fase II con interruzione del trattamento in pazienti con tumori metastatici, inclusi il carcinoma a cellule renali. Pazienti con malattia confermata in trattamento con sorafenib sono stati randomizzati al gruppo placebo o hanno continuato il trattamento con sorafenib. La SLP nel CCR è risultata significativamente più lunga nel gruppo sorafenib (163 giorni) rispetto al gruppo placebo (41 giorni) (p = 0,0001; VR = 0,29).

Carcinoma differenziato della tiroide

Lo studio 5 (studio 14295) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, di Fase III, che ha coinvolto 417 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (CDT) localmente avanzato o metastatico, progressivo e refrattario all’iodio radioattivo. Il criterio primario di valutazione era la SLP secondo la valutazione radiologica indipendente, utilizzando i criteri RECIST. Ulteriori parametri di efficacia includevano la sopravvivenza globale (SS), il tasso di risposta tumorale e la durata della risposta tumorale. Dopo la progressione, i pazienti avevano la possibilità di passare al trattamento aperto con sorafenib.

Tutti i pazienti avevano una malattia progressiva attiva, definita come progressione entro 14 mesi dall’inclusione nello studio, e avevano un CDT refrattario all’iodio radioattivo. La refrattarietà all’iodio radioattivo è stata definita dall’assenza di captazione di iodio all’imaging, o dall’assorbimento di una dose di iodio radioattivo ≥ 22,2 GBq, o dalla progressione dopo terapia con iodio radioattivo entro 16 mesi dall’inclusione, o dopo due cicli di terapia con iodio radioattivo separati da un intervallo di 16 mesi.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia basali erano comparabili nei due gruppi di trattamento. Le metastasi erano presenti nei pazienti nei polmoni (86%), nei linfonodi (51%) e nelle ossa (27%). L’attività cumulativa media di iodio radioattivo prima dell’inclusione nello studio era di 14,8 GBq. Il 56,8% dei pazienti della popolazione dello studio aveva carcinoma papillare, il 25,4% carcinoma follicolare e il 9,6% carcinoma poco differenziato.

La mediana della SLP è stata di 10,8 mesi nel gruppo sorafenib rispetto a 5,8 mesi nel gruppo placebo (VR = 0,587; IC: 0,454; 0,758; p < 0,0001). L’effetto di sorafenib sulla SLP non è risultato influenzato dalla regione geografica, dall’età (sotto o sopra i 60 anni), dal sesso, dal sottotipo istologico o dalla presenza o assenza di metastasi ossee.

Secondo l’analisi della SS effettuata 9 mesi dopo la conclusione della raccolta dati per l’analisi finale della SLP, non sono state osservate differenze statisticamente significative nei tassi di sopravvivenza globale tra i due gruppi terapeutici (VR = 0,884; IC 95%: 0,633; 1,236; valore p = 0,236). La mediana della SS non è stata raggiunta per sorafenib e corrispondeva a 36,5 mesi per placebo. 157 (75%) pazienti randomizzati nel gruppo di controllo sono passati al trattamento aperto con sorafenib, mentre nel gruppo sorafenib 61 pazienti (30%) hanno iniziato il trattamento aperto.

La durata media del trattamento nel periodo in doppio cieco è stata di 46 settimane (intervallo 0,3–135) nei pazienti trattati con sorafenib e di 28 settimane (intervallo 1,7–132) nei pazienti trattati con placebo.

Secondo i criteri RECIST, non è stata osservata alcuna risposta completa (RC). La frequenza globale di risposta [RC + risposta parziale (RP)] secondo la valutazione radiologica indipendente è risultata più alta nel gruppo sorafenib (24 pazienti; 12,2%) rispetto al gruppo placebo (1 paziente; 0,5%), valore p unilaterale < 0,0001. La durata media della risposta è stata di 309 giorni (IC 95%: 226; 505 giorni) nei pazienti trattati con sorafenib che hanno ottenuto una risposta parziale.

Un’analisi sottogruppo retrospettiva della dimensione massima delle lesioni tumorali ha indicato un effetto terapeutico favorevole di sorafenib sulla SLP rispetto al placebo nei pazienti con lesioni tumorali di dimensione massima ≥ 1,5 cm [VR 0,54 (IC 95%: 0,41-0,71)], mentre un effetto quantitativamente inferiore è stato osservato nei pazienti con lesioni tumorali di dimensione massima < 1,5 cm [VR 0,87 (IC 95%: 0,40-1,89)].

Un’analisi sottogruppo retrospettiva dei sintomi della carcinoma tiroideo al momento dell’inclusione ha indicato un effetto terapeutico favorevole di sorafenib sulla SLP rispetto al placebo sia nei pazienti con sintomi rilevati che in quelli senza sintomi rilevati. Il VR per la SLP è stato 0,39 (IC 95%: 0,21-0,72) nei pazienti con sintomi rilevati al momento dell’inclusione e 0,60 (IC 95%: 0,45-0,81) nei pazienti senza sintomi rilevati.

Allungamento dell’intervallo QT

Durante uno studio di farmacologia clinica, le misurazioni del QT/QTc sono state registrate in 31 pazienti al basale (prima del trattamento) e dopo la terapia. Dopo un ciclo di 28 giorni di trattamento, alla concentrazione massima (Cmax) di sorafenib, il QTcB si è allungato di 4 ± 9 ms e il QTcF di 9 ± 18 ms rispetto al placebo al basale. Non è stato osservato alcun QTcB o QTcF > 500 ms durante il monitoraggio dell’ECG dopo il trattamento (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti pediatrici

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutte le sottopopolazioni pediatriche con cancro del rene e carcinoma a cellule renali (esclusi neuroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma medullare renale e tumore renale a cellule rabdoidi) e carcinoma epatocellulare e carcinoma dei canali biliari intraepatici (escluso epatoblastoma) e carcinoma differenziato della tiroide (per informazioni sull’uso del medicinale nei bambini, vedere sezione «Popolazione pediatrica»).

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale di compresse di sorafenib, la biodisponibilità relativa media è del 38-49% rispetto a una soluzione orale. La biodisponibilità assoluta è sconosciuta.

La Cmax plasmatica di sorafenib viene raggiunta circa 3 ore dopo l’assunzione orale. L’assorbimento è ridotto del 30% quando il farmaco viene assunto con un pasto ricco di grassi, rispetto all’assunzione a digiuno.

La Cmax media e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo meno che proporzionale a dosi superiori a 400 mg somministrati per via orale due volte al giorno. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è del 99,5%.

L’assunzione ripetuta di sorafenib per 7 giorni, rispetto alla dose singola, determina un accumulo del farmaco da 2,5 a 7 volte. Le concentrazioni di equilibrio nel plasma vengono raggiunte entro 7 giorni di trattamento, con un rapporto Cmax/minore concentrazione inferiore a 2.

Le concentrazioni di equilibrio di sorafenib dopo somministrazione di Sorafenat alla dose di 400 mg due volte al giorno sono state valutate in pazienti con CDT, CCR e CEC. La concentrazione media di equilibrio nei pazienti con CDT è risultata 1,8 volte superiore rispetto ai pazienti con CEC e 2,3 volte superiore rispetto ai pazienti con CCR. La ragione di questo aumento della concentrazione di sorafenib nei pazienti con CDT è sconosciuta.

Metabolismo ed eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione di sorafenib è di circa 25-48 ore. Sorafenib è principalmente sottoposto a metabolismo ossidativo epatico mediato dal CYP3A4 e a glucuronidazione mediata da UGT1A9. I coniugati di sorafenib possono essere scissi nel tratto gastrointestinale da microrganismi con attività glucuronidasi, favorendo la riassorbimento della sostanza attiva non coniugata. L’assunzione concomitante con neomicina ha indicato un’interazione in questo processo e una riduzione della biodisponibilità media di sorafenib del 54%.

A stato stazionario, circa il 70-85% dei derivati circolanti nel plasma è costituito da sorafenib in forma invariata. Otto metaboliti di sorafenib sono stati identificati, di cui cinque rilevati nel plasma. Il metabolita principale nel plasma, l’N-ossido della piridina, ha mostrato in vitro un’attività comparabile a quella di sorafenib. A stato stazionario, questo metabolita rappresenta circa il 9-16% di tutti i metaboliti circolanti.

Dopo somministrazione orale di una soluzione di sorafenib alla dose di 100 mg, il 96% della dose è stato eliminato entro 14 giorni, di cui il 77% con le feci e il 19% con le urine sotto forma di metaboliti glucuronidati. Sorafenib invariato, che rappresentava il 51% della dose, è stato rilevato nelle feci ma non nelle urine, indicando che l’escrezione biliare della sostanza attiva invariata può contribuire all’eliminazione di sorafenib.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

L’analisi dei dati demografici indica che non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età (fino a 65 anni) o al sesso.

Pazienti pediatrici

Studi di farmacocinetica di sorafenib in pazienti pediatrici non sono stati condotti.

Appartenenza razziale

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra soggetti di razza caucasica e mongoloide.

Insufficienza renale

In quattro studi di Fase I, l’esposizione stazionaria a sorafenib è risultata simile in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e in pazienti con funzione renale normale. In uno studio di farmacologia clinica (dose singola di sorafenib 400 mg) non è stata osservata alcuna correlazione tra la distribuzione di sorafenib e la funzione renale in pazienti con funzione renale normale o con insufficienza renale da lieve a grave. Non sono disponibili dati per pazienti in trattamento dialitico.

Pazienti con insufficienza epatica

In pazienti con CEC e insufficienza epatica di classe A o B (lieve o moderata) secondo la classificazione di Child-Pugh, i valori di esposizione sono risultati comparabili e rientranti negli intervalli osservati in pazienti senza insufficienza epatica. La farmacocinetica (FK) di sorafenib in pazienti senza CEC ma con insufficienza epatica di classe A o B è risultata simile a quella nei volontari sani. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica di classe C (grave) secondo la classificazione di Child-Pugh. Sorafenib è principalmente eliminato attraverso il fegato, pertanto l’esposizione potrebbe aumentare in questa categoria di pazienti.

Dati preclinici di sicurezza

Sono stati ottenuti risultati positivi per clastogenicità in un sistema cellulare di mammifero in vitro (ovarie di criceto cinese), in presenza di attività metabolica. Sorafenib non ha mostrato effetti mutageni nel test di Ames e in un sistema in vivo (saggio micronucleo nel topo). Un intermedio di sintesi di sorafenib, presente anche nella sostanza attiva in quantità trascurabili (< 0,15%), ha mostrato un risultato positivo nel test batterico di mutagenicità in vitro (test di Ames).

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con sorafenib.

Studi preclinici specifici sull’effetto di sorafenib sulla fertilità non sono stati condotti. Tuttavia, si può prevedere un effetto indesiderato sulla fertilità maschile e femminile, poiché gli studi con dosi ripetute del farmaco in animali hanno mostrato alterazioni negli organi riproduttivi maschili e femminili a esposizioni inferiori a quelle cliniche previste (basate sugli AUC). Le alterazioni tipiche nei ratti includevano segni di degenerazione e ritardo nei testicoli, epididimi, prostata e vescicole seminali. Nelle femmine di ratto sono stati osservati necrosi centrale del corpo luteo (Corpus luteum) e alterazioni nella formazione dei follicoli ovarici. Nei cani sono state osservate degenerazione testicolare e oligospermia.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma epatocellulare (CEC)

Sorafenat è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare.

Carcinoma renale a cellule chiare (CRCC)

Sorafenat è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale a cellule chiare in forma metastatica che hanno precedentemente ricevuto un trattamento di base con interferone-alfa o interleuchina-2 oppure che non sono idonei a tale trattamento.

Carcinoma differenziato della tiroide (CDT)

Sorafenat è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato (papillare/follicolare/cellule di Hürthle) della tiroide, localmente avanzato o metastatico, progressivo e refrattario al trattamento con iodio radioattivo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al sorafenib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il medicinale è controindicato in caso di somministrazione concomitante con carboplatino e paclitaxel in pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Induttori degli enzimi metabolici

L’uso di rifampicina per 5 giorni prima della somministrazione di una dose singola di sorafenib ha determinato una riduzione media dell’AUC del sorafenib del 37%. Altri induttori del citocromo CYP3A4 e/o della glucuronidazione (ad esempio, preparati contenenti estratto di erba di San Giovanni, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e desametasone) possono aumentare il metabolismo del sorafenib e ridurre di conseguenza la sua concentrazione.

Inibitori del citocromo CYP3A4

Il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato una volta al giorno per 7 giorni a volontari sani, non ha modificato il valore medio dell’AUC dopo una dose singola di 50 mg di sorafenib. Questi dati indicano che interazioni clinicamente rilevanti tra sorafenib e inibitori del CYP3A4 sono improbabili.

Substrati del CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9

Il sorafenib inibisce in vitro il CYP2B6, il CYP2C8 e il CYP2C9 con intensità comparabile. Tuttavia, negli studi clinici di farmacocinetica, l’assunzione contemporanea di sorafenib a 400 mg due volte al giorno con ciclofosfamide, substrato del CYP2B6, o con paclitaxel, substrato del CYP2C8, non ha mostrato un’inibizione clinicamente rilevante. Questi dati indicano che il sorafenib, quando somministrato alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno, non è un inibitore in vivo del CYP2B6 o del CYP2C8.

Inoltre, l’assunzione contemporanea di sorafenib e warfarin (substrato del CYP2C9) non ha determinato variazioni nei valori medi del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (INR) rispetto al placebo. Pertanto, si può ritenere basso il rischio di inibizione in vivo clinicamente rilevante da parte del sorafenib nei confronti di substrati del CYP2C9. Tuttavia, si raccomanda di effettuare regolarmente il monitoraggio dell’INR in tutti i pazienti in terapia concomitante con warfarin o fenprocumone (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Substrati del CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19

L’assunzione contemporanea di sorafenib con midazolam, destrometorfano o omeprazolo, substrati rispettivamente del citocromo CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, non ha influenzato l’esposizione a questi farmaci. Ciò indica che il sorafenib non è né un inibitore né un induttore di questi isoenzimi del citocromo P450. Pertanto, interazioni clinicamente rilevanti tra sorafenib e substrati di questi enzimi sono improbabili.

Substrati UGT1A1 e UGT1A9

In vitro, il sorafenib inibisce la glucuronidazione agendo sui substrati UGT1A1 e UGT1A9. L’importanza clinica di questi dati non è ancora nota (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In vitro studi sull’induzione degli enzimi CYP

L’attività del CYP1A2 e del CYP3A4 non è variata dopo il trattamento di epatociti umani coltivati con sorafenib; è quindi improbabile che il sorafenib sia un induttore del CYP1A2 e del CYP3A4.

Substrati della glicoproteina P

In vitro, il sorafenib inibisce il trasportatore di glicoproteina P. Non si possono escludere concentrazioni plasmatiche elevate di substrati della glicoproteina P, come la digossina, in caso di somministrazione concomitante con sorafenib.

Combinazione con altri agenti antineoplastici

Durante gli studi clinici, il sorafenib è stato somministrato in associazione con diversi agenti antineoplastici, tra cui gemcitabina, cisplatino, ossalaplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorubicina, irinotecan, docetaxel e ciclofosfamide, con dosaggio standard. Il sorafenib non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di gemcitabina, cisplatino, carboplatino, ossalaplatino o ciclofosfamide.

Paclitaxel/carboplatino

• La somministrazione di paclitaxel (225 mg/m²) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg due volte al giorno) con una pausa di tre giorni nella somministrazione del sorafenib (due giorni prima e nel giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino) non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del paclitaxel.
• La somministrazione concomitante di paclitaxel (225 mg/m² una volta ogni tre settimane) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg due volte al giorno senza interruzione nella somministrazione del sorafenib) ha causato un aumento del 47% dell’esposizione al sorafenib, del 29% al paclitaxel e del 50% al 6-OH paclitaxel. Nessun effetto è stato osservato sulla farmacocinetica del carboplatino.

Questi dati indicano che non è necessario aggiustare la dose di paclitaxel e carboplatino quando somministrati in concomitanza con sorafenib con una pausa di tre giorni nella somministrazione del sorafenib (due giorni prima e nel giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino). L’importanza clinica dell’aumento dell’esposizione a sorafenib e paclitaxel con somministrazione concomitante di sorafenib senza interruzione non è nota.

Capecitabina

L’assunzione concomitante di capecitabina (750-1050 mg/m² due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 14 ogni 21 giorni) e sorafenib (200 mg o 400 mg due volte al giorno, assunzione continua prolungata) non ha causato variazioni significative nell’esposizione al sorafenib, ma è stato registrato

un aumento del 15-50% nell’esposizione alla capecitabina e un aumento dello 0-52% nell’esposizione al 5-FU. L’importanza clinica di questo lieve/moderato aumento dell’esposizione a capecitabina e 5-FU con somministrazione concomitante con sorafenib non è ancora nota.

Doxorubicina/irinotecan

L’assunzione concomitante di sorafenib e doxorubicina determina un aumento dell’AUC della doxorubicina del 21%. Con l’assunzione concomitante di sorafenib e irinotecan, il cui metabolita attivo SN-38 viene successivamente metabolizzato tramite UGT1A1, si è osservato un aumento dell’AUC di SN-38 del 67-120% e un aumento dell’AUC dell’irinotecan del 26-42%. L’importanza clinica di queste osservazioni non è ancora completamente chiarita (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Docetaxel

La somministrazione concomitante di docetaxel (75 mg/m² o 100 mg/m² una volta al giorno per 21 giorni) con sorafenib (200 mg o 400 mg due volte al giorno per 19 giorni su un ciclo di 21 giorni, inizio della somministrazione: secondo giorno del ciclo), con una pausa di tre giorni durante la somministrazione del docetaxel, ha determinato un aumento dell’AUC del docetaxel del 36-80% e un aumento della Cmax del 16-32%. Si raccomanda di usare sorafenib con cautela in associazione con docetaxel (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetto del sorafenib su altri medicinali

Neomicina. L’assunzione concomitante di neomicina, un agente antimicrobico non sistemico utilizzato per l’eradicazione della flora gastrointestinale, influenza il circolo enteropatico del sorafenib (vedere sezione «Proprietà farmacologiche») e determina una riduzione dell’esposizione al sorafenib. In volontari sani che hanno assunto neomicina per 5 giorni, l’esposizione media al sorafenib è risultata ridotta del 54%. L’effetto di altri antibiotici sulla farmacocinetica del sorafenib non è stato studiato, ma probabilmente dipenderà dalla loro capacità di interagire con microrganismi dotati di attività glucuronidasi.

Medicinali che aumentano il pH gastrico

La solubilità del sorafenib in acqua dipende dal pH: maggiore è il pH, minore è la solubilità. Tuttavia, l’inibitore della pompa protonica omeprazolo, somministrato alla dose di 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, non ha causato variazioni clinicamente significative nell’esposizione a una dose singola di sorafenib. Non è necessario aggiustare la dose di Sorafenat.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni tossiche cutanee

Le reazioni avverse più comuni durante il trattamento con sorafenat sono state reazioni cutanee alle estremità (sindrome mano-piede) ed eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni erano di grado I-II secondo i criteri comuni di tossicità (CTC) e si manifestavano principalmente entro le prime sei settimane di terapia con sorafenat. Per il trattamento delle reazioni tossiche cutanee si può utilizzare una terapia sintomatica locale. Se necessario, si deve interrompere temporaneamente il trattamento e/o modificare il dosaggio del sorafenat oppure, in caso di reazioni cutanee gravi o persistenti, interrompere definitivamente la terapia con sorafenat (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipertensione arteriosa

Nei pazienti trattati con sorafenat si è osservata un'aumentata incidenza di ipertensione arteriosa. L'ipertensione arteriosa era generalmente di grado lieve o moderato, si manifestava all'inizio del trattamento e poteva essere controllata con farmaci antipertensivi standard. È necessario monitorare periodicamente la pressione arteriosa e, se necessario, iniziare una terapia antipertensiva in caso di aumento della pressione. In caso di ipertensione arteriosa grave o persistente o di crisi ipertensiva nonostante un'adeguata terapia antipertensiva, si deve considerare l'interruzione temporanea o definitiva del trattamento con sorafenat (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aneurismi e dissecazione arteriosa

L'uso di inibitori del VEGF in pazienti con o senza ipertensione arteriosa può causare la formazione di aneurismi e/o dissecazione arteriosa. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Sorafenat, si deve attentamente considerare questo rischio nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o anamnesi di aneurisma.

Ipopglicemia

Nei pazienti sottoposti a terapia con sorafenat si è osservata una riduzione dei livelli di glucosio ematico, in alcuni casi con sintomi clinici e necessità di ospedalizzazione a causa di perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, si deve interrompere temporaneamente il trattamento con sorafenat. Nei pazienti con diabete mellito si deve monitorare regolarmente il livello di glucosio ematico per valutare la necessità di modificare il dosaggio dei farmaci antidiabetici.

Emorragie

Nei pazienti trattati con sorafenat si è osservata un'aumentata incidenza di emorragie arteriose. In caso di emorragia che richieda un intervento medico, si raccomanda di considerare l'interruzione temporanea del trattamento con sorafenat (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ischemia e/o infarto miocardico

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (studio 1), l'incidenza di eventi correlati al trattamento di ischemia/infarto miocardico è risultata più alta nel gruppo trattato con sorafenat (4,9%) rispetto al gruppo placebo (0,4%). Nello studio 3, gli eventi di ischemia/infarto miocardico si sono verificati con un'incidenza del 2,7% nel gruppo trattato con sorafenat rispetto all'1,3% nel gruppo placebo. I pazienti con sindrome coronarica acuta o recente infarto miocardico sono stati esclusi da questi studi. In caso di ischemia e/o infarto miocardico, si deve interrompere temporaneamente o definitivamente il trattamento con sorafenat (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Allungamento dell'intervallo QT

Il sorafenat può causare allungamento dell'intervallo QT/QTc (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), con conseguente aumento del rischio di aritmie ventricolari. Il sorafenat deve essere usato con cautela nei pazienti con intervallo QT prolungato o con condizioni predisponenti, come il sindrome congenito di QT lungo, pazienti che ricevono alte dosi cumulative di antracicline, che assumono farmaci antiaritmici o altri medicinali noti per allungare l'intervallo QT, e nei pazienti con squilibri elettrolitici come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. Nei pazienti trattati con sorafenat, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici degli elettroliti (magnesio, potassio, calcio).

Perforazioni del tratto gastrointestinale

Sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale come effetto indesiderato non comune in meno dell'1% dei pazienti trattati con sorafenat. In alcuni casi, tali eventi non erano correlati alla presenza di una massa tumorale intraddominale. In caso di perforazione gastrointestinale, il trattamento con sorafenat deve essere interrotto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti trattati con sorafenat, sono stati riportati casi di SLT, alcuni dei quali letali. I fattori di rischio per lo sviluppo della SLT includono un elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica concomitante, oliguria, disidratazione, ipotensione arteriosa e urina acida. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati immediatamente in base alle indicazioni cliniche; si deve inoltre considerare la possibilità di idratazione profilattica.

Pazienti con compromissione epatica

Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica di classe C (grave) secondo la classificazione Child-Pugh. L'esposizione al sorafenat può essere aumentata nei pazienti con insufficienza epatica grave, poiché il sorafenat è principalmente eliminato attraverso il fegato (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Uso concomitante con warfarin

Durante l'uso concomitante di warfarin e sorafenat, in alcuni pazienti sono stati riportati episodi rari di emorragia o aumento dell'INR. Quando si utilizzano concomitantemente warfarin e sorafenat, è necessario monitorare regolarmente il tempo di protrombina e l'INR e osservare attentamente la comparsa di eventi emorragici (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del sorafenat sulla guarigione delle ferite. In caso di interventi chirurgici maggiori, si raccomanda l'interruzione temporanea della terapia con sorafenat. Il numero di osservazioni cliniche riguardanti la ripresa del sorafenat dopo interventi chirurgici è limitato. Pertanto, la decisione di riprendere il trattamento dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi su una valutazione clinica del periodo postoperatorio.

Pazienti anziani

Sono stati riportati casi di insufficienza renale. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Interazioni farmacologiche

Si raccomanda di usare il sorafenat con cautela in associazione con composti metabolizzati/eliminati principalmente tramite UGT1A1 (ad esempio, irinotecan) o UGT1A9 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si raccomanda di usare il sorafenat con cautela in associazione con docetaxel (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di neomicina o di altri antibiotici che alterano significativamente l'equilibrio microbico gastrointestinale può ridurre la biodisponibilità del sorafenat (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Prima di iniziare un trattamento antibiotico, si deve considerare il rischio di riduzione della concentrazione di sorafenat.

Un aumento della mortalità è stato osservato nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose trattati con sorafenat in combinazione con chemioterapia a base di platino. In due studi randomizzati su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel sottogruppo con carcinoma polmonare a cellule squamose trattato con sorafenat in aggiunta a carboplatino/paclitaxel o gemcitabina/cisplatino, il tasso di sopravvivenza globale era rispettivamente di 1,81 (IC 95%: 1,19; 2,74) e 1,22 (IC 95%: 0,82; 1,80). Non si è osservata una causa predominante di mortalità, ma si è verificata un'aumentata incidenza di insufficienza respiratoria, emorragie e reazioni avverse infettive nei pazienti trattati con sorafenat in aggiunta a chemioterapia a base di platino.

Avvertenze per specifiche patologie

Carcinoma differenziato della tiroide (CDT)

Si raccomanda al medico di effettuare una valutazione accurata della prognosi per ciascun paziente, considerando le dimensioni massime delle lesioni patologiche (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), i sintomi correlati alla malattia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») e la velocità di progressione prima dell'inizio della terapia. L'indagine di sospette reazioni avverse può richiedere l'interruzione temporanea o la riduzione della dose di sorafenat. Durante lo studio (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), il 37% dei pazienti ha interrotto il trattamento e il 35% ha ridotto la dose già nel primo ciclo di terapia con sorafenat. La riduzione della dose si è rivelata parzialmente efficace nel mitigare le reazioni avverse. Pertanto, si raccomanda una rivalutazione periodica del rapporto beneficio/rischio del sorafenat, considerando l'attività antitumorale e la tollerabilità.

Emorragie nel CDT

Ai pazienti con CDT si raccomanda un trattamento localizzato delle infiltrazioni tracheali, bronchiali ed esofagee prima dell'inizio della terapia con sorafenat, a causa del potenziale rischio di emorragia.

Ipopcalcemia nel CDT

Nei pazienti con CDT trattati con sorafenat si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di calcio. Negli studi clinici, l'ipocalcemia si è verificata più frequentemente e con maggiore gravità nei pazienti con CDT, specialmente in quelli con anamnesi di ipoparatiroidismo, rispetto ai pazienti con carcinoma a cellule renali o carcinoma epatocellulare. Ipotiroidismo di grado III e IV è stato osservato nel 6,8% e 3,4% dei pazienti con CDT trattati con sorafenat (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'ipocalcemia grave deve essere corretta per prevenire complicazioni come l'allungamento dell'intervallo QT o la tachicardia torsione di punta (torsade de pointes) (vedi sottosezione «Allungamento dell'intervallo QT»).

Suppressione dell'ormone tireotropo nel CDT

Durante lo studio, nei pazienti trattati con sorafenat, il livello iniziale di ormone tireotropo (TSH) era inferiore a 0,5 mUI/l. Nei pazienti con CDT in terapia con sorafenat si raccomanda il monitoraggio del livello di TSH.

Carcinoma a cellule renali

I pazienti ad alto rischio secondo il gruppo prognostico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III sul carcinoma a cellule renali (studio 1 nella sezione «Proprietà farmacologiche»); pertanto, il rapporto beneficio/rischio del sorafenat non è stato valutato in questo gruppo di pazienti.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per millilitro, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di sorafenat in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, inclusa la comparsa di malformazioni (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Negli studi su ratti, sorafenat e i suoi metaboliti hanno attraversato la placenta; si prevede che sorafenat possa causare danni al feto.

Sorafenat non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi di assoluta necessità e dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio per la madre e rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con sorafenat.

Allattamento. Non è noto se sorafenat sia escreto nel latte materno umano. Negli studi sugli animali, sorafenat e/o i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte. Poiché sorafenat può avere effetti negativi sulla crescita e sullo sviluppo del neonato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), si deve considerare l'interruzione dell'allattamento al seno durante il trattamento con sorafenat.

Fertilità. I risultati degli studi sugli animali indicano che sorafenat può ridurre la fertilità in donne e uomini (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Contraccezione

Donne. L'uso del medicinale Sorafenat può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Sorafenat.

Uomini. Sulla base dei dati di genotossicità e degli studi riproduttivi sugli animali, gli uomini il cui partner è una donna in età fertile o incinta devono essere informati della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Sorafenat e per 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose del medicinale.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di sorafenat sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Non sono stati riportati casi di effetti di sorafenat sulla capacità di guidare o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto in terapia antitumorale.

Posologia

La dose raccomandata di sorafenato per adulti è di 400 mg (2 compresse da 200 mg) 2 volte al giorno (equivalente a una dose giornaliera totale di 800 mg).

Il trattamento deve proseguire finché persiste l'efficacia clinica del farmaco o fino all'insorgenza di reazioni tossiche gravi.

Adattamento posologico

La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere l'interruzione temporanea della terapia o la riduzione della dose di sorafenato.

Se necessario ridurre la dose durante la terapia per carcinoma epatocellulare (CEC) o carcinoma renale (CR), la dose di Sorafenat può essere ridotta a 2 compresse da 200 mg di sorafenato una volta al giorno (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Se è necessaria una riduzione della dose durante la terapia per carcinoma differenziato della tiroide (CDT), la dose di Sorafenat può essere ridotta a 600 mg di sorafenato al giorno, somministrati in modo frazionato (2 compresse da 200 mg e 1 compressa da 200 mg con intervallo di somministrazione di 12 ore).

Se è necessaria un'ulteriore riduzione della dose, questa può essere diminuita a 400 mg di sorafenato al giorno, somministrati in modo frazionato (2 compresse da 200 mg con intervallo di somministrazione di 12 ore). Se necessario, la dose può essere ulteriormente ridotta a 1 compressa da 200 mg al giorno. Una volta migliorata la tollerabilità delle reazioni avverse non ematologiche, la dose di Sorafenat può essere aumentata.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave. Non sono disponibili dati per i pazienti che richiedono emodialisi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Si raccomanda il monitoraggio dell'equilibrio idroelettrolitico nei pazienti con disfunzione renale.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica di classe A o B (lieve o moderata) secondo la classificazione di Child-Pugh. Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica di classe C (grave) secondo la classificazione di Child-Pugh (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Si raccomanda di assumere sorafenato a digiuno o con un pasto a basso o medio contenuto di grassi. Se il paziente intende assumere un pasto ricco di grassi, la compressa di sorafenato deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. La compressa deve essere assunta con un bicchiere d'acqua.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Sorafenat nei bambini non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Non esiste una terapia specifica per il sovradosaggio di sorafenato.

La dose più alta di sorafenato studiata clinicamente è stata di 800 mg 2 volte al giorno. Le reazioni avverse osservate a questa dose sono state principalmente diarrea e reazioni cutanee. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento con sorafenato deve essere interrotto e, se necessario, deve essere istituita una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più importanti e gravi sono state infarto miocardico/ischemia, perforazioni del tratto gastrointestinale, epatite da farmaco, emorragie, ipertensione arteriosa/crisi ipertensiva.

Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea, affaticamento, infezioni, alopecia, sindrome mano-piede (corrispondente alla sindrome eritrodisestesica mano-piede secondo la classificazione MedDRA) ed eruzioni cutanee.

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici multicentrici o nel periodo post-commercializzazione sono riportate nella tabella 2, classificate per sistemi e organi (secondo la classificazione MedDRA) e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), non frequente (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

Reazioni avverse osservate durante studi clinici multicentrici o nel periodo post-commercializzazione

* Gli effetti collaterali possono avere conseguenze gravi per la vita o letali. Tali eventi sono stati osservati raramente o con frequenza inferiore al "frequente".

** Il sindrome mano-piede corrisponde alla sindrome eritrodisestesica palmo-piantare secondo la classificazione MedDRA.

° Osservato nel periodo post-registrazione.

Descrizione di singole reazioni avverse

Insufficienza cardiaca congestizia

Durante gli studi clinici, l'insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata come reazione avversa nel 1,9% dei pazienti trattati con sorafenib (N = 2276). Nello studio 11213 (RCC), reazioni avverse indicative di insufficienza cardiaca congestizia sono state osservate nel 1,7% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,7% dei pazienti che ricevevano placebo. Nello studio 100554 (HCC), tali reazioni avverse si sono verificate nello 0,99% dei pazienti trattati con sorafenib e nell'1,1% dei pazienti che ricevevano placebo.

Informazioni aggiuntive su specifici gruppi di pazienti

Negli studi clinici, alcune reazioni avverse specifiche, come il sindrome mano-piede, diarrea, alopecia, perdita di peso, ipertensione arteriosa, ipocalcemia e cheratoacantoma/carcinoma a cellule squamose della pelle, si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide rispetto ai pazienti con carcinoma a cellule renali o carcinoma epatocellulare.

Anomalie nei risultati degli esami di laboratorio nei pazienti con HCC (studio 3) e RCC (studio 1)

Aumenti molto comuni di lipasi e amilasi sono stati osservati. Aumenti di amilasi di grado III e IV secondo CTCAE sono stati osservati rispettivamente nell'11% e nel 9% dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 (RCC) e nello studio 3 (HCC), rispetto al 7% e al 9% nei gruppi placebo. Aumenti di lipasi di grado III e IV secondo CTCAE sono stati osservati rispettivamente nell'1% e nel 2% dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, rispetto al 3% nel gruppo placebo. Pancreatite è stata osservata in 2 su 451 pazienti trattati con sorafenib (grado IV secondo CTCAE) nello studio 1, in 1 su 279 pazienti trattati con sorafenib nello studio 3 (grado II secondo CTCAE) e in 1 su 451 pazienti del gruppo placebo nello studio 1 (grado II secondo CTCAE).

L'ipofosfatemia è stata una condizione molto comune, osservata nel 45% e nel 35% dei pazienti trattati con sorafenib, rispetto al 12% e all'11% nei gruppi placebo, rispettivamente nello studio 1 e nello studio 3. L'ipofosfatemia di grado III secondo CTCAE (1–2 mg/dL) si è verificata nell'11% dei pazienti del gruppo sorafenib e nel 3% del gruppo placebo nello studio 1, e nel 11% del gruppo sorafenib e nel 2% del gruppo placebo nello studio 3. Nessun caso di ipofosfatemia di grado IV secondo CTCAE (< 1 mg/dL) è stato registrato né nel gruppo sorafenib né in quello placebo nello studio 1. Nello studio 3, è stato registrato un caso nel gruppo placebo. Il meccanismo alla base dell'ipofosfatemia associata all'uso di sorafenib non è noto.

Linfopenia e neutropenia di grado III o IV secondo CTCAE sono state osservate in ≥ 5% dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib.

L'ipokaliemia è stata osservata rispettivamente nel 12% e nel 26,5% dei pazienti del gruppo sorafenib, rispetto al 7,5% e al 14,8% nei gruppi placebo, nello studio 1 e nello studio 3. Nella maggior parte dei casi, l'ipokaliemia era di lieve entità (grado I e II secondo CTCAE). L'ipokaliemia di grado III (6,0–7,0 mg/dL) è stata osservata rispettivamente nell'1,1% e nell'1,8% dei pazienti del gruppo sorafenib e nello 0,2% e nell'1,1% nei gruppi placebo. L'ipokaliemia di grado IV (< 6,0 mg/dL) è stata osservata rispettivamente nell'1,1% e nello 0,4% dei pazienti del gruppo sorafenib e nello 0,5% e nello 0% nei gruppi placebo nello studio 1 e nello studio 3. Il meccanismo alla base dell'ipokaliemia associata all'uso di sorafenib non è noto.

Nello studio 1 e nello studio 3, una riduzione dei livelli di potassio è stata osservata rispettivamente nel 5,4% e nel 9,5% dei pazienti del gruppo sorafenib e nello 0,7% e nel 5,9% nei gruppi placebo. Nella maggior parte dei casi, l'ipokaliemia era di lieve entità (grado I secondo CTCAE). In questi studi, l'ipokaliemia di grado III è stata osservata rispettivamente nell'1,1% e nello 0,4% dei pazienti del gruppo sorafenib e nello 0,2% e nello 0,7% nei gruppi placebo. Non sono stati riportati casi di ipokaliemia di grado IV.

Anomalie nei risultati degli esami di laboratorio nei pazienti con DTC (studio 5)

L'ipokaliemia è stata osservata nel 35,7% dei pazienti del gruppo sorafenib rispetto all'11,0% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, l'ipokaliemia era di lieve entità. L'ipokaliemia di grado III è stata osservata nel 6,8% dei pazienti del gruppo sorafenib e nell'1,9% dei pazienti del gruppo placebo. L'ipokaliemia di grado IV è stata osservata nel 3,4% dei pazienti del gruppo sorafenib e nell'1,0% dei pazienti del gruppo placebo. Altri risultati di laboratorio clinicamente significativi osservati nello studio 5 sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Anomalie nei risultati degli esami di laboratorio nei pazienti con DTC (studio 5)

*Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0.

** Il meccanismo alla base dello sviluppo di ipofosfatemia associata all'uso di sorafenib non è noto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

120 compresse in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone oppure 10 compresse in un blister, 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Natco Pharma Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la propria attività.

Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.