Sorafenat

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku SORAFENAT (SORAFENAT)

Sk³ad:

substancja czynna: sorafenib;

1 tabletka powlekana zawiera 274 mg sorafenibu tozylohu, co odpowiada 200 mg sorafenibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryszta³owa; sodu laurylosiarczan; sodowa croscarboksymetyloceluloza; karboksymetyloceluloza wapniowa; hydroksypropyloceluloza (hipromeloza); stearynian magnezu; Opadry Pink (02F540001): hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, tlenek ¾elaza czerwony (E 172).

Postaæ leku. Tabletki powlekane.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: tabletki powlekane, okr¹g³e, persykowego koloru, z wygrawerowanym napisem „200” z jednej strony i „NAT” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz bia³kowych.

Kod ATC L01E X02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Sorafenib jest wielokinazowym inhibitorem i wykazuje działanie antyproliferacyjne oraz antyangiogenne in vitro oraz in vivo.

Mechanizm działania i wpływ farmakodynamiczny

Sorafenib jest wielokinazowym inhibitorem, który obniża proliferację komórek nowotworowych in vitro. Sorafenib hamuje wzrost ludzkich ksenotransplantatów nowotworów u myszy o obniżonej odporności poprzez hamowanie angiogenezy nowotworu. Sorafenib hamuje aktywność kinaz wewnątrzkomórkowych obecnych w komórkach nowotworowych (CRAF, BRAF, BRAF V600E, c-KIT oraz FLT-3) oraz w układzie naczyniowym nowotworu (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 oraz PDGFR-β). Kinazy RAF są kinazami serynowo-treoninowymi, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 oraz PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi.

Skuteczność kliniczna

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną sorafenibu oceniano u pacjentów z rakiem hepatocelularnym (HCC), rakiem komórkowym nerek (RKN) oraz zróżnicowanym rakiem tarczycy (DTC).

Rak hepatocelularny

Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III z udziałem 602 pacjentów z rakiem hepatocelularnym. Dane demograficzne i charakterystyka choroby były porównywalne w grupach leczonych sorafenibem i placebo według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (status 0: 54 % vs 54 %; status 1: 38 % vs 39 %; status 2: 8 % vs 7 %), według stopni TNM (stopień I: < 1 % vs < 1 %; stopień II: 10,4 % vs 8,3 %; stopień III: 37,8 % vs 43,6 %; stopień IV: 50,8 % vs 46,9 %) oraz według stopni BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (stopień B: 18,1 % vs 16,8 %; stopień C: 81,6 % vs 83,2 %; stopień D: < 1 % vs 0 %).

Badanie zostało zakończone po osiągnięciu kryteriów potwierdzających skuteczność w ramach zaplanowanego pośredniego analizy przeżycia całkowitego (ZV). Wyniki tego badania wykazały istotną statystycznie korzyść z zastosowania sorafenibu w porównaniu do placebo pod względem przeżycia całkowitego (HR – 0,69; p = 0,00058, patrz tabela 1). Dostępne są ograniczone dane z tego badania dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugha; do badania został włączony tylko jeden pacjent z klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha.

Tabela 1

Wyniki badania 3 (badanie 100554) w raku hepatocelularnym

CI – przedział ufności.

HR – stosunek ryzyka, sorafenib/placebo.

* Zastratyzowany test log-rank (dla pośredniego analizowania przeżycia, jednostronny kryterium alfa do wcześniejszego zakończenia badania = 0,0077).

** Niezależna ocena radiologiczna.

W drugim (badanie 4) międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III, w którym wzięło udział 226 pacjentów z postępującym rakiem komórkowym wątroby (HCC), oceniano korzyści kliniczne sorafenibu. Badanie to, prowadzone w Chinach, Korei i na Tajwanie, potwierdziło wnioski z badania 3 dotyczące pozytywnego profilu korzyści/ryzyka stosowania sorafenibu (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

W obu badaniach (3 i 4), po uwzględnieniu wcześniej zdefiniowanych czynników stratyfikacyjnych (status ECOG, obecność lub brak makroskopowych inwazji naczyniowych i/lub przerzutów pozawątrobowych) stwierdzono statystycznie istotną przewagę sorafenibu nad placebo w zakresie OS. Dane analizy podgrup sugerują, że pacjenci z odległymi przerzutami na etapie włączenia do badania osiągali mniej wyraźny efekt terapeutyczny.

Rak komórkowy nerkowy

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Sorafenat w leczeniu rozsianego raka komórkowego nerkowego (RKN) badano w dwóch badaniach klinicznych.

Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III, w którym wzięło udział 903 pacjentów. Do badania włączono wyłącznie pacjentów z RKN o niskim lub średnim ryzyku według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Głównymi punktami końcowymi były OS i przeżycie bez progresji (PFS).

Około połowa pacjentów miała status 0 wg skali ECOG, a połowa znajdowała się w grupie o niskim ryzyku według klasyfikacji MSKCC. PFS określano na podstawie ślepej, niezależnej oceny radiologicznej z wykorzystaniem kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). PFS oceniano na podstawie 342 zdarzeń u 769 pacjentów. Średnie PFS wyniosło 167 dni u pacjentów randomizowanych do grupy sorafenibu w porównaniu do 84 dni u pacjentów z grupy placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35–0,55; p < 0,000001). Wiek, przewidywany stopień ryzyka MSKCC, status ECOG oraz wcześniejsza terapia nie wpływały na efekt leczenia.

Analizę pośrednią przeżycia (drugą analizę pośrednią) przeprowadzono na podstawie 367 zgonów u 903 pacjentów. Nominalna wartość alfa dla tej analizy wynosiła 0,0094. Mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca u pacjentów randomizowanych do grupy sorafenibu w porównaniu do 15,9 miesiąca u pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63–0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów przeszło z grupy placebo do otwartej terapii sorafenibem.

Badanie 2 prowadzono jako badanie fazy II oceniające skutki przerwania terapii u pacjentów z przerzutowymi nowotworami złośliwymi, w tym z rakiem komórkowym nerkowym. Pacjentów z potwierdzoną chorobą, którzy otrzymywali terapię sorafenibem, randomizowano do grupy placebo lub kontynuowano terapię sorafenibem. PFS u pacjentów z RKN była istotnie dłuższa w grupie sorafenibu (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Rak różniczkowany tarczycy

Badanie 5 (badanie 14295) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III, w którym wzięło udział 417 pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym, postępującym, opornym na leczenie radioaktywnym jodem różnicowanym rakiem tarczycy (DRT). Głównym kryterium oceny była PFS na podstawie niezależnej oceny radiologicznej z wykorzystaniem kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Dodatkowe wskaźniki skuteczności obejmowały OS, wskaźnik odpowiedzi nowotworowej oraz czas trwania odpowiedzi nowotworowej. Po progresji choroby pacjenci mieli możliwość przejścia na otwartą terapię sorafenibem.

Wszyscy pacjenci mieli aktywnie postępującą chorobę, zdefiniowaną jako progresja w ciągu 14 miesięcy od włączenia do badania, oraz mieli DRT oporny na leczenie radioaktywnym jodem. Oporność na leczenie radioaktywnym jodem określano jako brak wychwytu jodu w badaniu scyntygraficznym, akumulację dawki radioaktywnego jodu ≥ 22,2 GBq, progresję po leczeniu radioaktywnym jodem w ciągu 16 miesięcy od włączenia lub po każdej dwóch terapiach radioaktywnym jodem przeprowadzonych w odstępie 16 miesięcy.

Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były porównywalne w obu grupach terapii. Przerzuty stwierdzono u pacjentów w płucach – u 86 %, w węzłach chłonnych – u 51 % oraz w kościach – u 27 %. Średnia skumulowana aktywność terapii radioaktywnym jodem przeprowadzonej przed włączeniem do badania wynosiła 14,8 GBq. 56,8 % pacjentów z populacji badania miało raka brodawkowatego, 25,4 % – raka pęcherzykowatego oraz 9,6 % – raka słabo zróżnicowanego.

Mediana PFS wyniosła 10,8 miesiąca w grupie sorafenibu w porównaniu do 5,8 miesiąca w grupie placebo (HR = 0,587; CI: 0,454; 0,758; p < 0,0001). Wpływ sorafenibu na wskaźnik PFS nie zależał od regionu geograficznego, wieku pacjenta poniżej lub powyżej 60 roku życia, płci, podtypu histologicznego oraz obecności lub braku przerzutów do kości.

Zgodnie z analizą OS przeprowadzoną 9 miesięcy po zakończeniu zbierania danych do ostatecznej analizy PFS, nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnych wskaźnikach przeżycia w obu grupach terapeutycznych (HR = 0,884; 95 % CI: 0,633; 1,236; wartość p = 0,236). Mediana OS nie została osiągnięta dla sorafenibu i wyniosła 36,5 miesiąca dla placebo. 157 (75 %) pacjentów randomizowanych do grupy kontrolnej przeszło na otwartą terapię sorafenibem, a w grupie otrzymującej sorafenib, otwartą terapię rozpoczęło 61 pacjentów (30 %).

Średnia długość trwania terapii w okresie podwójnego zaślepienia wyniosła 46 tygodni (zakres 0,3–135) dla pacjentów otrzymujących sorafenib i 28 tygodni (zakres 1,7–132) dla pacjentów otrzymujących placebo.

Zgodnie z kryteriami RECIST nie zaobserwowano pełnej odpowiedzi (CR). Ogólna częstość odpowiedzi [CR + częściowa odpowiedź (PR)] według niezależnej oceny radiologicznej była wyższa w grupie sorafenibu (24 pacjentów; 12,2 %) w porównaniu z grupą placebo (1 pacjent; 0,5 %), jednostronna wartość p < 0,0001. Średni czas trwania odpowiedzi wyniósł 309 dni (95 % CI: 226; 505 dni) u pacjentów stosujących sorafenib, którzy osiągnęli częściową odpowiedź.

Retrospektywna analiza podgrupowa maksymalnego rozmiaru guzów świadczyła na korzyść terapeutycznego wpływu sorafenibu na wskaźnik PFS w porównaniu z placebo u pacjentów z maksymalnym rozmiarem guzów 1,5 cm lub większym [HR 0,54 (95 % CI: 0,41–0,71)], podczas gdy ilościowo niższy wpływ zaobserwowano u pacjentów z maksymalnym rozmiarem guzów mniejszym niż 1,5 cm [HR 0,87 (95 % CI: 0,40–1,89)].

Retrospektywna analiza podgrupowa objawów raka tarczycy na etapie włączenia świadczyła na korzyść terapeutycznego wpływu sorafenibu na wskaźnik PFS w porównaniu z placebo u pacjentów z objawami lub bez objawów. HR dla wskaźnika PFS wyniósł 0,39 (95 % CI: 0,21–0,72) u pacjentów z objawami na etapie włączenia oraz 0,60 (95 % CI: 0,45–0,81) u pacjentów bez objawów na etapie włączenia.

Wydłużenie interwału QT

W trakcie badania farmakokinetyki w użyciu klinicznym pomiar QT/QTc przeprowadzono u 31 pacjentów na etapie włączenia (przed leczeniem) oraz po terapii. Po jednym 28-dniowym cyklu leczenia przy maksymalnym stężeniu (Cmax) sorafenibu, QTcB wydłużał się o 4 ± 9 ms, a QTcF o 9 ± 18 ms w porównaniu z placebo na etapie włączenia. Nie zaobserwowano QTcB ani QTcF > 500 ms podczas monitorowania EKG po leczeniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci pediatryczni

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań we wszystkich podgrupach pediatrycznej populacji z nowotworem nerek i rakiem komórkowym nerkowym (z wyjątkiem neuroblastoma, nefroblastomatozy, jasnokomórkowego rhabdoidu, mezoblastycznej niefromy, medularnego raka nerek i guza rhabdoidowego nerek) oraz z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych (z wyjątkiem hepatoblastoma) i różnicowanym rakiem tarczycy (aby zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania leku u dzieci, patrz sekcja „Dzieci”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym tabletek sorafenibu jego średnia względna biodostępność wynosi 38–49 % w porównaniu z roztworem doustnym. Absolutna biodostępność nie jest znana.

Po doustnym przyjęciu Cmax sorafenibu w osoczu osiągane jest po około 3 godzinach. Stosowanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu powodowało zmniejszenie wchłaniania o 30 % w porównaniu z podaniem na czczo.

Średnie Cmax i pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) wzrastały w sposób subproporcjonalny przy dawkach powyżej 400 mg podawanych doustnie 2 razy dziennie. Wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi 99,5 %.

Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni w porównaniu z pojedynczą dawką prowadzi do jego akumulacji 2,5–7-krotnie. Stężenia równowagowe sorafenibu w osoczu osiągane są w ciągu 7 dni jego stosowania, przy czym stosunek Cmax do najniższego stężenia jest mniejszy niż 2.

Ocena stężeń równowagowych sorafenibu po podaniu leku Sorafenat w dawce 400 mg 2 razy dziennie przeprowadzona została u pacjentów z DRT, RKN i HCC. Średnie stężenie równowagowe u chorych z DRT było 1,8-krotnie wyższe niż u pacjentów z HCC i 2,3-krotnie wyższe niż u chorych z RKN. Przyczyna zwiększonego stężenia sorafenibu u pacjentów z DRT nie jest znana.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania sorafenibu wynosi około 25–48 godzin. Sorafenib ulega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu w wątrobie przy udziale CYP3A4 oraz glukuronidacji przy udziale UGT1A9. Koniugaty sorafenibu mogą ulegać rozszczepieniu w przewodzie pokarmowym przez mikroorganizmy o aktywności glukuronidazowej, co sprzyja ponownej resorpcji niekoniugowanej substancji czynnej. Jednoczesne stosowanie z neomycyną wskazywało na interakcję w ramach tego procesu i zmniejszenie średniej biodostępności sorafenibu o 54 %.

W stanie równowagi około 70–85 % pochodnych sorafenibu krążących w osoczu to niezmieniony sorafenib. Zidentyfikowano osiem metabolitów sorafenibu, z których pięć wykryto w osoczu. Główny metabolit sorafenibu w osoczu – N-utlenek pirydyny – wykazał in vitro aktywność porównywalną do sorafenibu. W stanie równowagi ten metabolit stanowi około 9–16 % wszystkich krążących metabolitów.

Po doustnym podaniu roztworu sorafenibu w dawce 100 mg, 96 % dawki wydalone zostało w ciągu 14 dni, z czego 77 % dawki wydalone zostało z kałem, a 19 % – z moczem w postaci glukuronidowanych metabolitów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51 % dawki, wykryto w stolcu, a nie w moczu, co wskazuje, że wydalanie niezmienionej substancji czynnej z żółcią może przyczyniać się do eliminacji sorafenibu.

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Analiza danych demograficznych wskazuje, że nie ma potrzeby modyfikacji dawki leku w zależności od wieku (do 65 roku życia) lub płci pacjentów.

Pacjenci pediatryczni

Badania farmakokinetyki sorafenibu u pacjentów pediatrycznych nie były prowadzone.

Przynależność rasowa

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między osobami o pochodzeniu europejskim i mongolskim.

Niewydolność nerek

W czterech badaniach fazy I stężenia stacjonarne sorafenibu były podobne u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim lub średnim stopniu oraz u pacjentów z normalną funkcją nerek. W trakcie badania farmakokinetyki w użyciu klinicznym (pojedyncza dawka sorafenibu 400 mg) nie zaobserwowano związku między rozkładem sorafenibu a funkcją nerek u pacjentów z normalną funkcją nerek, z niewydolnością nerek o lekkim, średnim i ciężkim stopniu. Brak danych dla pacjentów wymagających dializy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z HCC z niewydolnością wątroby klasy A lub B (lekki lub średni stopień) według klasyfikacji Childa-Pugha, wartości ekspozycji były porównywalne i mieściły się w zakresach obserwowanych u pacjentów bez niewydolności wątroby. Farmakokinetyka (PK) sorafenibu u pacjentów bez HCC z niewydolnością wątroby klasy A lub B była podobna do PK u zdrowych ochotników. Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C (ciężki stopień) według klasyfikacji Childa-Pugha. Sorafenib jest wydalany głównie przez wątrobę, dlatego ekspozycja może wzrastać u tej grupy pacjentów.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Uzyskano pozytywne wyniki testu klastogennego w systemie testowym komórek ssaków in vitro (Chinese Hamster Ovaries), gdzie obserwowano aktywność metaboliczną. W teście Ames’a oraz w systemie testowym in vivo (Mouse Micronucleus Assay) sorafenib nie wykazał działania mutagennego. Produkt pośredni syntezy sorafenibu, obecny również w składzie substancji czynnej w niewielkich ilościach (< 0,15 %), wykazał pozytywny wynik w bakteryjnym teście mutagennym in vitro (test Ames’a).

Badania kancerogennych właściwości sorafenibu nie były prowadzone.

Odrębnych badań przedklinicznych wpływu sorafenibu na płodność nie przeprowadzano. Można jednak oczekiwać niepożądanych efektów na płodność mężczyzn i kobiet, ponieważ wyniki badań stosowania powtarzanych dawek leku u zwierząt wykazały zmiany w narządach płciowych mężczyzn i kobiet przy ekspozycji niższej niż oczekiwana ekspozycja kliniczna (na podstawie wskaźników AUC). Typowe zmiany u szczurów to objawy degeneracji i opóźnienia jąder, przewodów nasieniowych, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasieniowych. U samic szczurów stwierdzono centralny martwiczy żółtek (Corpus luteum) oraz zaburzenia tworzenia folikuli w jajnikach. U psów stwierdzono degenerację jąder i oligospermię.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Chłoniak hepatocelularny (HCC)

Sorafenat jest wskazany w leczeniu pacjentów z chłoniakiem hepatocelularnym.

Rak komórkowy nerek (RKN)

Sorafenat jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem komórkowym nerek, którzy wcześniej otrzymywali leczenie podstawowe interferonem alfa lub interleukiną-2 lub u których leczenie to jest niewskazane.

Rak różniczkowany tarczycy (RRT)

Sorafenat jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym, postępującym, różniczkowanym rakiem (papilarnym/folikularnym/z komórek Hürthle) tarczycy, opornym na leczenie radioaktywnym jodem.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na sorafenib lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.

Lek jest przeciwwskazany przy jednoczesnym stosowaniu z karboplatyną i paklitakselem u pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Induktory enzymów metabolizujących

Stosowanie ryfampicyny przez 5 dni przed podaniem pojedynczej dawki sorafenibu spowodowało średni spadek AUC sorafenibu o 37%. Inne induktory cytochromu CYP3A4 i/lub glukuronidacji (np. leki zawierające wyciąg z oczworu, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i dexametazon) mogą również zwiększać metabolizm sorafenibu i odpowiednio obniżać jego stężenie.

Inhibitory cytochromu CYP3A4

Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom, nie zmienił średniego wskaźnika AUC po pojedynczej dawce 50 mg sorafenibu. Dane te wskazują, że klinicznie istotne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne.

Substraty CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

Sorafenib hamuje CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 in vitro z porównywalną intensywnością. Jednak w klinicznych badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie sorafenibu 400 mg dwa razy dziennie razem z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie wykazało klinicznie istotnego hamowania. Dane te wskazują, że sorafenib stosowany w zalecanej dawce 400 mg dwa razy dziennie nie jest inhibitorem in vivo CYP2B6 ani CYP2C8.

Ponadto jednoczesne stosowanie sorafenibu i warfaryny (substrat CYP2C9) nie spowodowało zmiany średnich wartości czasu protrombinowego/stosunku międzynarodowego znormalizowanego (INR) w porównaniu z placebo. Dlatego można oczekiwać, że ryzyko klinicznie istotnego hamowania in vivo substratu CYP2C9 przez sorafenib jest niskie. Jednak zaleca się regularne oznaczanie INR u wszystkich pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą warfaryną lub fenprokumonem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Jednoczesne stosowanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, które są substratami cytochromu CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, nie wpłynęło na ekspozycję tych leków. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem, ani induktorem tych izoenzymów cytochromu P450. Dlatego klinicznie istotne interakcje sorafenibu z substratami tych enzymów są mało prawdopodobne.

Substraty UGT1A1 i UGT1A9

In vitro sorafenib hamuje glukuronidację poprzez wpływ na substraty UGT1A1 i UGT1A9. Kliniczne znaczenie tych danych jest dotąd nieznane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

In vitro badania indukcji enzymów CYP

Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie zmieniła się po leczeniu hodowlą ludzkich hepatocytów z sorafenibem; mało prawdopodobne, aby sorafenib był induktorem CYP1A2 i CYP3A4.

Substraty białka P-glikoproteiny

In vitro sorafenib hamuje transporter białka P-glikoproteiny. Zwiększone stężenia osoczowe substratów białka P-glikoproteiny, takich jak cyklosporyna, nie mogą być wykluczone przy jednoczesnym stosowaniu sorafenibu.

Kombinacja z innymi lekami przeciwnowotworowymi

W trakcie badań klinicznych sorafenib stosowano razem z różnymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapacytabinem, doksorubicyną, irynotekanem, doksetakselem, cyklofosfamidem w standardowym trybie dawkowania. Sorafenib nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu.

Paklitaksel/karboplatyna

• Stosowanie paklitakselu (225 mg/m²) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy dziennie) z trzydniową przerwą w dawkowaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu/karboplatyny) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu.
• Jednoczesne stosowanie paklitakselu (225 mg/m² raz na trzy tygodnie) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy dziennie bez przerwy w dawkowaniu sorafenibu) powodowało wzrost ekspozycji sorafenibu o 47%, paklitakselu – o 29% oraz 6-OH paklitakselu o 50%. Nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę karboplatyny.

Wskazane dane wskazują na brak potrzeby korekty dawki paklitakselu i karboplatyny przy jednoczesnym stosowaniu z sorafenibem z trzydniową przerwą w dawkowaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu/karboplatyny). Kliniczne znaczenie wzrostu ekspozycji sorafenibu i paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu sorafenibu bez przerwy w dawkowaniu jest nieznane.

Kapacytabin

Jednoczesne stosowanie kapacytabinu (750–1050 mg/m² dwa razy dziennie od dnia 1. do 14. co 21 dni) i sorafenibu (200 mg lub 400 mg dwa razy dziennie, długotrwałe bezprzerwowe przyjmowanie) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji sorafenibu, ale odnotowano

15–50% zwiększenie ekspozycji kapacytabinu oraz 0–52% zwiększenie ekspozycji 5-FU. Kliniczne znaczenie takiego nieznacznego/umiarkowanego zwiększenia ekspozycji kapacytabinu i 5-FU przy jednoczesnym stosowaniu z sorafenibem jest dotąd nieznane.

Doksorubicyna/irynotekan

Jednoczesne stosowanie sorafenibu i doksorubicyny prowadzi do zwiększenia AUC doksorubicyny o 21%. Przy jednoczesnym stosowaniu sorafenibu i irynotekanu, którego aktywny metabolit SN-38 jest dalej metabolizowany z udziałem UGT1A1, zaobserwowano zwiększenie AUC SN-38 o 67–120% i zwiększenie AUC irynotekanu o 26–42%. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest ostatecznie wyjaśnione (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Doksetaksel

Współstosowanie doksetakselu (75 mg/m² lub 100 mg/m² raz dziennie przez 21 dni) z sorafenibem (200 mg lub 400 mg dwa razy dziennie przez 19 dni z 21-dniowego cyklu leczenia, początek przyjmowania – drugi dzień cyklu), stosowanego z trzydniową przerwą podczas podawania doksetakselu, spowodowało zwiększenie AUC doksetakselu o 36–80% i wzrost jego Cmax o 16–32%. Zaleca się ostrożne stosowanie sorafenibu razem z doksetakselem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ sorafenibu na inne leki

Netymycyna. Jednoczesne stosowanie netymycyny, niesystemowego leku przeciwbakteryjnego stosowanego w celu eliminacji flory przewodu pokarmowego, wpływa na enterohepatalną cyrkulację sorafenibu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) i prowadzi do obniżenia ekspozycji sorafenibu. U zdrowych ochotników stosujących netymycynę przez 5 dni średnia ekspozycja sorafenibu była obniżona o 54%. Wpływ innych antybiotyków na farmakokinetykę sorafenibu nie był badany, jednak prawdopodobnie będzie zależał od ich zdolności do oddziaływania z mikroorganizmami o aktywności glukuronidazy.

Leki powodujące podwyższenie poziomu pH żołądka

Rozpuszczalność sorafenibu w wodzie zależy od poziomu pH: im wyższy poziom pH, tym gorsza rozpuszczalność. Jednak inhibitor pompy protonowej omeprazol, stosowany w dawce 40 mg raz dziennie przez 5 dni, nie powoduje klinicznie istotnych zmian ekspozycji pojedynczej dawki sorafenibu. Korekta dawki leku Sorafenat nie jest wymagana.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Reakcje toksyczne skórne

Najczęstszymi niepożadanymi reakcjami podczas stosowania sorafenatu były reakcje skórne w okolicach kończyn (zespoł dłoniowo-stopy) oraz wysypka. W większości przypadków były one stopnia I i II według ogólnych kryteriów toksyczności (CTC) i występowały głównie w pierwszych sześciu tygodniach leczenia sorafenatem. W leczeniu toksycznych reakcji skórnych można stosować miejscową terapię objawową. W razie potrzeby należy tymczasowo przerwać leczenie i/lub dostosować dawkowanie sorafenatu lub, w przypadku ciężkich lub utrzymujących się reakcji skórnych, należy całkowicie przerwać terapię sorafenatem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów stosujących sorafenat obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze miało zazwyczaj charakter łagodny lub umiarkowany, występowało na początku leczenia i poddawało się leczeniu standardowymi lekami przeciw nadciśnieniu. Należy okresowo kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie jego podwyższenia stosować leczenie przeciw nadciśnieniu. W przypadkach rozwoju ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego lub wystąpienia kryzysu nadciśnieniowego, mimo adekwatnego leczenia przeciw nadciśnieniu, należy rozważyć tymczasowe lub całkowite przerwanie leczenia sorafenatem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Aneurysmy i rozwarstwienie tętnic

Stosowanie inhibitorów VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może prowadzić do powstawania aneurysm i/lub rozwarstwienia tętnic. Przed rozpoczęciem stosowania leku Sorafenat należy dokładnie wziąć pod uwagę to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub aneurysma w wywiadzie.

Hipoglikemia

U pacjentów leczonych sorafenatem obserwowano obniżenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach z objawami klinicznymi i koniecznością hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia hipoglikemii objawowej należy tymczasowo przerwać leczenie sorafenatem. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi w celu oceny potrzeby dostosowania dawki leków przeciwcukrzycowych.

Krwawienia

U pacjentów stosujących sorafenat obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawień tętniczych. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia wymagającego interwencji medycznej, zaleca się rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia sorafenatem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ischemia i/lub zawał mięśnia sercowego

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo (badanie 1) częstość występowania powiązanych z leczeniem przypadków ischemii/zawału mięśnia sercowego była wyższa w grupie leczonej sorafenatem (4,9%) w porównaniu z grupą placebo (0,4%). W badaniu 3 przypadki ischemii/zawału mięśnia sercowego występowały z częstością 2,7% w grupie leczonej sorafenatem w porównaniu z 1,3% w grupie placebo. Pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lub niedawnym zawałem mięśnia sercowego wykluczono z tych badań. W przypadku wystąpienia ischemii i/lub zawału mięśnia sercowego należy tymczasowo lub całkowicie przerwać leczenie sorafenatem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wydłużenie interwału QT

Sorafenat może powodować wydłużenie interwału QT/QTc (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), co może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych. Należy ostrożnie stosować sorafenat u pacjentów z wydłużonym interwałem QT lub u pacjentów, u których może się on rozwinąć, np. u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, stosujących wysokie dawki kumulacyjne antybiotyków antracyklinowych, leki przeciwarytmiczne lub inne leki znane z wydłużania interwału QT oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. U pacjentów stosujących sorafenat należy okresowo kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu krwi (magnez, potas, wapń).

Przecieki przewodu pokarmowego

O rzadkich przypadkach przecieków przewodu pokarmowego jako działania niepożądanego podczas stosowania sorafenatu donoszono u mniej niż 1% pacjentów. W niektórych przypadkach nie były one związane z obecnością guza w jamie brzusznej. W przypadku wystąpienia przecieków należy przerwać leczenie sorafenatem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół lizy guza (ZLG)

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek u pacjentów stosujących sorafenat donoszono o przypadkach ZLG, niektóre z nich miały charakter śmiertelny. Czynniki ryzyka rozwoju ZLG obejmują dużą masę guza, istniejącą przewlekłą niewydolność nerek, oligurię, odwodnienie, hipotensję tętniczą i kwasowe pH moczu. Pacjentów z takimi czynnikami ryzyka należy dokładnie monitorować i leczyć natychmiast według wskazań klinicznych, należy również rozważyć możliwość profilaktycznej nawadniania.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C (ciężkiej) według klasyfikacji Childa-Pugha. Ekspozycja może być zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ sorafenat jest wydalany głównie przez wątrobę (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie z warfaryną

Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i sorafenatu u niektórych pacjentów donoszono o rzadkich przypadkach krwawień lub wzrostu INR. Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i sorafenatu należy regularnie kontrolować czas protrombinowy, INR oraz obserwować kliniczne przypadki krwawień, jeśli wystąpią (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Powikłania w gojeniu ran

Nie przeprowadzono oddzielnych badań dotyczących wpływu sorafenatu na gojenie ran. W przypadku przeprowadzenia dużych zabiegów chirurgicznych zaleca się tymczasowe przerwanie terapii sorafenatem. Liczba klinicznych obserwacji dotyczących ponownego rozpoczęcia stosowania sorafenatu po zabiegach chirurgicznych jest niewielka. Dlatego decyzja o wznowieniu terapii po dużych zabiegach chirurgicznych powinna opierać się na ocenie klinicznej okresu pooperacyjnego.

Pacjenci w wieku podeszłym

Donoszono o przypadkach niewydolności nerek. Należy monitorować funkcję nerek.

Interakcje lekowe

Zaleca się ostrożne stosowanie sorafenatu z substancjami metabolizowanymi/wydalanymi głównie za pomocą UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaleca się ostrożne stosowanie sorafenatu i doksorubycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie neomycyny lub innych antybiotyków powodujących znaczne zaburzenie równowagi mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do obniżenia biodostępności sorafenatu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko obniżenia stężenia sorafenatu.

Zwiększony poziom śmiertelności stwierdzono u pacjentów z rakiem płaskokomórkowym płuc po stosowaniu sorafenatu w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi zawierającymi platynę. W dwóch randomizowanych badaniach u pacjentów z nieoskrzelowym rakiem płuc w podgrupie pacjentów z rakiem płaskokomórkowym płuc, którzy otrzymywali terapię sorafenatem dodatkowo do terapii karboplatyną/paklitakselem, ogólny wskaźnik przeżycia wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) oraz dodatkowo do terapii gemcytabinem/cyplatyną – 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nie stwierdzono dominacji pojedynczych przyczyn śmiertelności, ale zaobserwowano zwiększoną częstość niewydolności oddechowej, krwawień oraz działań niepożądanych infekcyjnych u pacjentów otrzymujących sorafenat dodatkowo do leków chemioterapeutycznych zawierających platynę.

Ostrzeżenia dotyczące określonych chorób

Rak różniczkowany tarczycy (DTC)

Lekarz powinien dokonać starannej oceny rokowania dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę maksymalny rozmiar zmian patologicznych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), objawy związane z chorobą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) oraz szybkość postępu choroby przed rozpoczęciem terapii. Ocena podejrzewanych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki sorafenatu. W trakcie badania (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) 37% pacjentów przerwało stosowanie, a 35% wymagało zmniejszenia dawki w pierwszym cyklu terapii sorafenatem. Zmniejszenie dawki częściowo skutecznie łagodziło działania niepożądane. Dlatego zaleca się ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka sorafenatu, biorąc pod uwagę aktywność przeciwnowotworową i tolerancję.

Krwawienia przy DTC

Pacjentom z DTC przed rozpoczęciem terapii sorafenatem należy rozważyć lokalne leczenie infiltracji tchawicy, oskrzeli i przełyku ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia.

Hipokalcemia przy DTC

Podczas stosowania sorafenatu u pacjentów z DTC zaleca się staranne monitorowanie stężenia wapnia we krwi. W trakcie badań klinicznych hipokalcemia występowała najczęściej i miała najcięższy przebieg u pacjentów z DTC, szczególnie u tych z hipoparatejrojdą w wywiadzie, w porównaniu z pacjentami z rakiem komórkowym nerkowym lub z rakiem hepatocelularnym. Hipokalcemia stopnia III i IV występowała u 6,8% i 3,4% pacjentów z DTC leczonych sorafenatem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ciężką hipokalcemię należy korygować w celu zapobiegania powikłaniom, takim jak wydłużenie interwału QT lub tachykardia typu torsade de pointes (patrz podsekcja „Wydłużenie interwału QT”).

Hamowanie hormonu tyreotropowego (TSH) przy DTC

W trakcie badania u pacjentów stosujących sorafenat początkowe stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) było mniejsze niż 0,5 mIU/l. U pacjentów z DTC otrzymujących terapię sorafenatem zaleca się kontrolowanie poziomu TSH.

Rak komórkowy nerek

Pacjenci z wysokim ryzykiem według grupy prognostycznej Memorial Sloan Kettering Cancer Center nie byli włączani do badania klinicznego fazy III dotyczącego raka komórkowego nerek (badanie 1 w sekcji „Właściwości farmakologiczne”), dlatego stosunek korzyści do ryzyka sorafenatu dla tej grupy pacjentów nie został oceniony.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na mililitr, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania sorafenatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, w tym rozwój wad wrodzonych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W badaniach na szczurach sorafenat i jego metabolity przenikały przez łożysko; oczekuje się, że sorafenat może szkodliwie wpływać na płód.

Sorafenat nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności i po starannej ocenie stosunku korzyści dla matki do ryzyka dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny wiedzieć o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas terapii sorafenatem.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy sorafenat wydzielany jest w mleku matki. W badaniach na zwierzętach sorafenat i/lub jego metabolity wydzielane były w mleko. Ponieważ sorafenat może negatywnie wpływać na wzrost i rozwój niemowląt (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), należy rozważyć przerwanie karmienia piersią podczas terapii sorafenatem.

Plodność. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenat może obniżać płodność u kobiet i mężczyzn (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Antykoncepcja

Kobiety. Stosowanie leku Sorafenat może powodować szkodliwy wpływ na płód podczas stosowania przez kobiety w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wiedzieć o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas terapii lekiem oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku Sorafenat.

Mężczyźni. Na podstawie danych o genotoksyczności i danych z badań rozrodczych na zwierzętach mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym lub są w ciąży, powinni wiedzieć o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas terapii lekiem Sorafenat oraz przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki tego leku.

Sposób wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań wpływu sorafenatu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Nie donoszono o przypadkach wpływu sorafenatu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

Zalecana dawka dobową sorafenibu dla dorosłych wynosi 400 mg (2 tabletki po 200 mg) 2 razy dziennie (równoważne całkowitej dawce dobowej 800 mg).

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak obserwuje się kliniczną skuteczność leku lub do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych.

Korekta dawkowania

Badanie podejrzewanych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki sorafenibu.

W razie potrzeby zmniejszenia dawki podczas leczenia GKC i NKR dawkę leku Sorafenat można zmniejszyć do 2 tabletek po 200 mg sorafenibu 1 raz dziennie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki podczas leczenia RRTŚ, dawkę leku Sorafenat można zmniejszyć do 600 mg sorafenibu dziennie z podziałem dawki (2 tabletki po 200 mg i 1 tabletka po 200 mg z odstępem podania 12 godzin).

Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, dawkę leku Sorafenat można zmniejszyć do 400 mg sorafenibu dziennie z podziałem dawki (2 tabletki po 200 mg z odstępem podania 12 godzin). W razie potrzeby możliwe jest dalsze zmniejszenie dawki do 1 tabletki po 200 mg dziennie. Po poprawie niehematologicznych działań niepożądanych dawkę leku Sorafenat można zwiększać.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia).

Niewydolność nerek

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim, umiarkowanym i ciężkim nasilenu. Brak danych dotyczących pacjentów wymagających dializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

U pacjentów z dysfunkcją nerek zaleca się monitorowanie bilansu płynów i elektrolitów.

Niewydolność wątroby

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha. Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C (ciężkiej) według klasyfikacji Childa-Pugha (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Zaleca się przyjmowanie sorafenibu bez jedzenia lub z posiłkiem o niskiej/średniej zawartości tłuszczu. Jeśli pacjent zamierza spożyć posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu, tabletkę sorafenibu należy przyjąć co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Tabletkę należy popić szklanką wody.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Sorafenat u dzieci nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzna terapia w przypadku przedawkowania sorafenibu.

Najwyższa dawka sorafenibu badana klinicznie wynosiła 800 mg 2 razy dziennie. Do działań niepożądanych obserwowanych przy tej dawce należały głównie biegunka i reakcje skórne. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać stosowanie sorafenibu i, w razie potrzeby, zastosować terapię objawową.

Działania niepożądane.

Najważniejszymi powikłaniami o charakterze poważnym były zawał mięśnia sercowego/ishemia, perforacje przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby o etiologii lekowej, krwawienia, nadciśnienie tętnicze/krótkotrwały stan nadciśnienia.

Najczęstszymi działaniami niepożadanymi były biegunka, zmęczenie, infekcje, łysienie, zespół dłoniowo-stopy (odpowiada zespołowi czerwonego zapalenia dłoni i stóp według klasyfikacji MedDRA) oraz wysypka.

Działania niepożądane obserwowane podczas wieloośrodkowych badań klinicznych lub w okresie posyrejestracyjnym przedstawiono w tabeli 2 według układów narządów (zgodnie z klasyfikacją MedDRA) i częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000 do <1/1000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie działania niepożądane ułożone są według malejącej ciężkości ich przebiegu.

Tabela 2

Działania niepożądane obserwowane podczas wieloośrodkowych badań klinicznych lub w okresie posyrejestracyjnym

* Niepożądane reakcje mogą mieć potencjalnie śmiertelne lub śmiertelne skutki. Zjawiska te występowały rzadko lub rzadziej niż rzadko.

** Zespół dłoniowo-stopy odpowiada zespołowi erytrodystezji dłoniowo-stopy zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

° Obserwowane w okresie pogwarancyjnym.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Ostra niewydolność serca

W trakcie badań klinicznych o niewydolności serca zgłaszano jako o niepożądanej reakcji u 1,9 % pacjentów stosujących sorafenib (N = 2276). W trakcie badania 11213 (NKR) niepożądane reakcje wskazujące na niewydolność serca obserwowano u 1,7 % pacjentów stosujących sorafenib oraz u 0,7 % pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie badania 100554 (HCC) takie niepożądane reakcje obserwowano u 0,99 % pacjentów stosujących sorafenib oraz u 1,1 % pacjentów otrzymujących placebo.

Dodatek informacji dotyczących wybranych grup pacjentów

W trakcie badań klinicznych wybrane niepożądane reakcje, takie jak zespół dłoniowo-stopy, biegunka, alopecia, spadek masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia oraz keratoakantoma/rak płaskokomórkowy skóry, obserwowano częściej u pacjentów z wysoce zróżnicowanym rakiem tarczycy w porównaniu z pacjentami z rakiem komórek nerkowych lub z rakiem wątrobowokomórkowym.

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z HCC (badanie 3) oraz NKR (badanie 1)

Bardzo często obserwowano podwyższenie poziomu lipazy i amylazy. Podwyższenie poziomu amylazy III i IV stopnia według CTCAE obserwowano u 11 % i 9 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib w badaniu 1 (NKR) i badaniu 3 (HCC) w porównaniu do 7 % i 9 % pacjentów w grupie placebo. Podwyższenie poziomu lipazy III i IV stopnia według CTCAE obserwowano u 1 % i 2 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib w badaniu 1 i badaniu 3 w porównaniu do 3 % pacjentów w grupie placebo. Zapalenie trzustki odnotowano u 2 z 451 pacjentów otrzymujących sorafenib (IV stopień według klasyfikacji CTCAE) w badaniu 1, u 1 z 279 pacjentów otrzymujących sorafenib w badaniu 3 (II stopień według CTCAE) oraz u 1 z 451 pacjentów w grupie placebo w badaniu 1 (II stopień według CTCAE).

Hipofosfatemia była bardzo częstym zaburzeniem i obserwowano ją u 45 % i 35 % pacjentów podczas terapii sorafenibem w porównaniu do 12 % i 11 % pacjentów otrzymujących placebo w badaniu 1 i badaniu 3. Hipofosfatemia III stopnia według CTCAE (1–2 mg/dl) występowała w badaniu 1 u 13 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib i u 3 % pacjentów w grupie placebo, w badaniu 3 występowała u 11 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib i u 2 % pacjentów w grupie placebo. Nie odnotowano przypadków hipofosfatemii IV stopnia według CTCAE (< 1 mg/dl) ani w grupie stosującej sorafenib, ani w grupie placebo w badaniu 1. W badaniu 3 odnotowano jeden przypadek w grupie placebo. Mechanizm rozwoju hipofosfatemii związanej ze stosowaniem sorafenibu jest nieznany.

U ≥ 5 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib obserwowano limfopenię oraz neutropenię III lub IV stopnia według CTCAE.

Hipokaliemia występowała u 12 % i 26,5 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib w porównaniu do 7,5 % i 14,8 % pacjentów otrzymujących placebo w badaniu 1 i badaniu 3. W większości przypadków hipokaliemia miała lekki charakter (I i II stopień według CTCAE). Hipokaliemia III stopnia (6,0–7,0 mg/dl) występowała u 1,1 % i 1,8 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib oraz u 0,2 % i 1,1 % pacjentów w grupie placebo. Hipokaliemia IV stopnia (< 6,0 mg/dl) występowała u 1,1 % i 0,4 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib oraz u 0,5 % i 0 % pacjentów w grupie placebo w badaniu 1 i badaniu 3. Mechanizm rozwoju hipokaliemii związanej ze stosowaniem sorafenibu jest nieznany.

W badaniu 1 i badaniu 3 obserwowano obniżenie poziomu potasu u 5,4 % i 9,5 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib oraz u 0,7 % i 5,9 % pacjentów w grupie placebo. W większości przypadków hipokaliemia miała lekki charakter (I stopień według CTCAE). W tych badaniach hipokaliemia III stopnia występowała u 1,1 % i 0,4 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib oraz u 0,2 % i 0,7 % pacjentów w grupie placebo. Brak doniesień o przypadkach hipokaliemii IV stopnia.

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z DRT (badanie 5)

Hipokaliemia występowała u 35,7 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib w porównaniu do 11,0 % pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków hipokaliemia miała lekki charakter. Hipokaliemia III stopnia występowała u 6,8 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib oraz u 1,9 % pacjentów otrzymujących placebo. Hipokaliemia IV stopnia występowała u 3,4 % pacjentów w grupie stosującej sorafenib oraz u 1,0 % pacjentów w grupie placebo. Inne klinicznie istotne odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych obserwowane w badaniu 5 przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z DRT (badanie 5)

*Ogólne kryteria terminologiczne zdarzeń niepożądanych (CTCAE), wersja 3.0.

** Mechanizm rozwoju hipofosfatemii związanej z zastosowaniem sorafenibu jest nieznany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

120 tabletek w butelce, 1 butelka w pudełku kartonowym lub 10 tabletek w blisterze, 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Natco Pharma Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, Indie.