Сомаверт

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Сомаверт (Somavert)

Состав:

действующее вещество: пегвисомант;

1 флакон содержит 10 мг, 15 мг, 20 мг или 30 мг пегвисоманта;

вспомогательные вещества: глицин, маннит (Е 421), натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфат моногидрат.

1 предварительно заполненный шприц с растворителем содержит воду для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат и растворитель для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Другие гормоны передней доли гипофиза и их аналоги. Пегвисомант. Код АТХ H01A X01.

Фармакологические свойства.

Описание

Сомаверт содержит пегвисомант, аналог человеческого гормона роста, который структурно изменён таким образом, чтобы действовать как антагонист рецепторов гормона роста.

Пегвисомант — это белок, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК, содержащий 191 остаток аминокислоты, к которому ковалентно присоединены несколько полимеров полиэтиленгликоля (ПЭГ) (преимущественно 4–6 молекул ПЭГ/белок). Молекулярная масса белковой части пегвисоманта составляет 21 998 дальтон. Молекулярная масса ПЭГ-части пегвисоманта составляет около 5000 дальтон. Таким образом, преимущественно молекулярная масса пегвисоманта составляет приблизительно 42 000; 47 000 и 52 000 дальтон. Пегвисомант синтезируется специфическим штаммом бактерий Escherichia coli, который был генетически модифицирован путём введения плазмиды, несущей ген антагониста рецепторов гормона роста. Биологическая активность определяется с помощью биологического анализа пролиферации клеток. Связывание препарата Сомаверт с рецептором гормона роста приводит к нарушению нормального связывания со вторым рецептором гормона роста, ингибированию димеризации функционального рецептора и последующего внутриклеточного сигнального пути.

Фармакодинамика.

Пегвисомант селективно связывается с рецептором гормона роста на поверхности клетки и не проявляет перекрёстной реактивности с 19 другими исследованными цитокиновыми рецепторами, включая пролактин. Пегвисомант приводит к снижению концентрации в сыворотке инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1), свободного ИФР-1, кислотолабильной субъединицы (КЛС) и белка связывания инсулиноподобного фактора роста типа 3 (БСИФР-3) (см. ниже «Клинические исследования», рис. 1).

Механизм действия

Пегвисомант селективно связывается с рецепторами гормона роста на поверхности клетки, блокируя связывание эндогенного гормона роста и, таким образом, препятствуя передаче сигнала гормона роста.

Ингибирование действия гормона роста приводит к снижению концентрации в сыворотке ИФР-1, а также других сывороточных белков, чувствительных к гормону роста, таких как свободный ИФР-1, кислотолабильная субъединица ИФР-1 и БСИФР-3.

Клинические исследования

В 12-недельном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании, сравнивавшем плацебо и Сомаверт, приняли участие 112 пациентов (63 мужчины и 49 женщин) с акромегалией. Средний возраст ± стандартное отклонение (СО) составил 48 ± 14 лет, средняя продолжительность течения акромегалии — 8 ± 8 лет. 93 пациентам ранее проводили операцию на гипофизе, из них 57 также получали стандартную лучевую терапию. 6 пациентов подвергались облучению без хирургического вмешательства, 9 получали только медикаментозную терапию, ещё 4 пациента ранее не получали никакого лечения. На момент начала исследования среднее значение ± СО времени, прошедшего после последней операции и/или облучения, составляло соответственно 6,8 ± 0,93 года (n = 63) и 5,6 ± 0,57 года (n = 93).

Пациенты включались в исследование, если у них уровень ИФР-1 в сыворотке крови, определённый после соответствующего периода вымывания препарата, превышал верхнюю границу нормы с поправкой на возраст в ≥ 1,3 раза. На визите включения пациентов случайным образом распределяли в одну из четырёх групп терапии: плацебо (n = 32); Сомаверт подкожно в дозе 10 мг/сут (n = 26), 15 мг/сут (n = 26) или 20 мг/сут (n = 28). Первичной конечной точкой эффективности была процентная изменение концентрации ИФР-1 от уровня на визите включения до 12-й недели. Во всех трёх группах, получавших Сомаверт, наблюдалось статистически значимое (р < 0,01) снижение уровня ИФР-1 в сыворотке крови по сравнению с группой плацебо (табл. 1).

Таблица 1. Среднее процентное изменение концентрации ИФР-1 от уровня на визите включения до 12-й недели в выборке «пациенты, получавшие лечение»

* P < 0,01; n – количество пациентов; СО – стандартное отклонение.

Также в группах, получавших Сомаверт, наблюдалось снижение уровня свободного ИФР-1, БЗИФР-3 и КЛО в сыворотке крови по сравнению с группой плацебо на всех запланированных визитах исследования (рис. 1).

Рис. 1. Влияние препарата Сомаверт на маркеры в сыворотке крови (среднее ± стандартная ошибка среднего).

После 12 недель терапии нормализованные концентрации ИФР-1 наблюдались у нижеприведённого количества пациентов (в процентах) (рис. 2).

Рис. 2. Доля пациентов, у которых концентрации ИФР-1 нормализовались к 12-й неделе лечения.

В табл. 2 показан эффект терапии препаратом Сомаверт на примере размера кольца (стандартные размеры ювелирных изделий, преобразованные в числовую шкалу от 1 до 63 баллов), а также по признакам и симптомам акромегалии. Каждый отдельный признак или симптом акромегалии (отёк мягких тканей, артралгия, головная боль, потливость и повышенная утомляемость) оценивали по девятибалльной порядковой шкале (0 — отсутствуют, 8 — тяжёлые и инвалидизирующие), а общий балл для оценки признаков или симптомов акромегалии получали на основе суммы баллов по отдельным шкалам. Средние баллы на исходном уровне были следующими: размер кольца — 47,1; общий балл при оценке признаков и симптомов — 15,2; отёк мягких тканей — 2,5; артралгия — 3,2; головная боль — 2,4; потливость — 3,3 и повышенная утомляемость — 3,7.

Таблица 2. Среднее изменение размера кольца и признаков, а также симптомов акромегалии на 12-й неделе по сравнению с визитом включения в исследование (СВ).

Концентрации сывороточного гормона роста, измеренные с помощью разработанных для исследования количественных методов определения с использованием антител, не обладающих перекрестной реактивностью с пегвисомантом, повышались в течение двух недель после начала терапии препаратом Сомаверт. Наибольшее повышение концентрации гормона роста наблюдалось у пациентов, получавших Сомаверт в дозе 20 мг/сут. Наиболее вероятно, что этот эффект является результатом снижения ингибирования секреции гормона роста при уменьшении уровня ИФР-1. Как показано на рис. 3, когда пациенты с акромегалией применяли нагрузочную дозу препарата Сомаверт с последующими фиксированными ежедневными дозами, повышение концентрации гормона роста было обратно пропорционально снижению уровня ИФР-1 и обычно стабилизировалось к неделе 2. Концентрация гормона роста в сыворотке крови оставалась стабильной у пациентов, получавших Сомаверт, в среднем в течение 43 недель (диапазон 0–82 недели).

Рис. 3. Процентное изменение концентраций гормона роста и ИФР-1 в сыворотке крови.

В открытом расширенном этапе клинического исследования приняли участие 109 пациентов (включая 6 новых пациентов) со средней продолжительностью применения препарата 42,6 недели (диапазон 1 день – 82 недели); у 93 (85,3 %) пациентов наблюдались побочные реакции; у 16 (14,7 %) — возникали серьезные побочные реакции (СПР), а у 4 (3,7 %) пациентов терапия была прекращена из-за побочных реакций (головная боль, повышение уровней биохимических показателей функции печени, рак поджелудочной железы и увеличение массы тела). В целом 100 (92,6 %) из 108 участников с доступными данными измерений ИФР-1 имели нормальную концентрацию ИФР-1 на любом визите в ходе исследования.

В различных исследованиях, а также в исследовании ACROSTUDY, пегвисомант нормализовал уровни ИФР-1 у большого процента пациентов (> 70 %) и значительно снижал уровни глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) и инсулина в плазме крови натощак (ИПН).

Пегвисомант также улучшает чувствительность к инсулину, что, вероятно, связано с блокадой рецепторов ГР в тканях, преимущественно в печени, а также в жировой ткани, почках и скелетных мышцах, тем самым устраняя вредное влияние ГР на сигнальные пути инсулина, липолиз и глюконеогенез. Однако механизм действия этого эффекта достоверно неизвестен. У пациентов с сахарным диабетом и акромегалией может потребоваться снижение доз инсулина или гипогликемических лекарственных средств (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика.

Всасывание. После подкожного введения максимальная концентрация пегвисоманта в сыворотке крови обычно достигается не ранее чем через 33–77 часов после применения. Средняя степень всасывания подкожно введенной дозы 20 мг составляет 57 % по сравнению с таковой после внутривенного введения дозы 10 мг.

Распределение. Средний видимый объем распределения пегвисоманта составляет 7 л (коэффициент вариации 12 %), что указывает на незначительное распределение пегвисоманта в тканях. После однократного подкожного применения экспозиция (Cmax, AUC) пегвисоманта увеличивается непропорционально увеличению дозы. Средние значения ± стандартная ошибка среднего (СО) концентрации пегвисоманта в сыворотке крови после 12 недель применения ежедневных доз 10; 15 и 20 мг составляли 6600 ± 1330; 16 000 ± 2200 и 27 000 ± 3100 нг/мл соответственно.

Относительную биодоступность дозы 1 × 30 мг пегвисоманта сравнивали с дозой 2 × 15 мг пегвисоманта в исследовании с однократным применением. Значения AUCinf и Cmax пегвисоманта при введении в виде одной инъекции 30 мг были приблизительно на 6 % и 4 % выше соответственно по сравнению с таковыми после введения в виде двух инъекций по 15 мг.

Метаболизм и элиминация. Молекула пегвисоманта содержит ковалентно связанные полимеры полиэтиленгликоля для уменьшения скорости клиренса. Клиренс пегвисоманта после многократного применения ниже, чем клиренс, наблюдаемый после однократного применения. Средний общий системный клиренс пегвисоманта в организме после многократного применения оценивается в диапазоне от 36 до 28 мл/ч для подкожных доз в диапазоне от 10 до 20 мг в сутки соответственно. Установлено, что клиренс пегвисоманта увеличивается пропорционально массе тела. Пегвисомант выводится из сыворотки крови со средним периодом полувыведения от 60 до 138 часов после однократного или многократного применения. Менее 1 % введенной дозы обнаруживается в моче в течение 96 часов. Пути элиминации пегвисоманта у человека не изучались.

Исследования взаимодействия между лекарственными средствами

В клинических исследованиях пациентам, получающим опиаты, часто требовались более высокие концентрации пегвисоманта в сыворотке крови для достижения адекватного подавления ИФР-1 по сравнению с пациентами, не получающими опиаты. Механизм этого взаимодействия неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции почек, с нарушениями функции печени, пожилых пациентов или пациентов детского возраста не проводились. Влияние расовой принадлежности пациента на фармакокинетику пегвисоманта не изучалось. В ходе популяционного фармакокинетического анализа различий в фармакокинетике пегвисоманта в зависимости от пола пациентов выявлено не было.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота антител к лекарственному средству в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Различия в методах анализа исключают содержательное сравнение частоты антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой антител в других исследованиях, включая исследования препарата Сомаверт или других аналогов гормона роста.

В дорегистрационных клинических исследованиях примерно у 17 % пациентов, получавших Сомаверт, развивались низкие титры нейтрализующих антител к гормону роста. Хотя наличие этих антител, по-видимому, не влияет на эффективность препарата Сомаверт, клиническая значимость развития этих антител в долгосрочной перспективе неизвестна. В настоящее время отсутствуют доступные диагностические наборы для анализа антител к пегвисоманту у пациентов, получающих Сомаверт.

Данные, приведённые выше, отражают процент пациентов, у которых результаты анализа были признаны положительными по антителам к препарату Сомаверт. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа на антитела могли влиять несколько факторов, включая обращение с образцами, время отбора проб, сопутствующие препараты и основное заболевание. В связи с этим сравнение частоты случаев образования антител к препарату Сомаверт с частотой образования антител к другим препаратам может давать ложные результаты.

Клинические характеристики.

Показания.

Сомаверт показан для лечения акромегалии у пациентов, у которых наблюдалась недостаточная эффективность хирургического вмешательства или лучевой терапии, либо когда эти виды терапии являются неприемлемыми. Целью лечения является нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в сыворотке крови.

Противопоказания.

Применение препарата Сомаверт противопоказано, если у пациента имеется аллергия на действующее вещество или любой другой компонент препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Инсулин и/или пероральные гипогликемические препараты

Пациентам с акромегалией и сахарным диабетом, получающим инсулин и/или пероральные гипогликемические средства, после начала терапии препаратом Сомаверт может потребоваться снижение дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Особенности применения»).

Опиаты

В ходе клинических исследований пациентам, получавшим опиаты, часто требовались более высокие дозы препарата Сомаверт для нормализации концентрации ИФР-1, по сравнению с пациентами, не принимавшими опиаты. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Особенности применения.

Гипогликемия, связанная со снижением уровня гормона роста, у пациентов с сахарным диабетом

Гормон роста противодействует влиянию инсулина на углеводный обмен путем снижения чувствительности к инсулину. Таким образом, у некоторых пациентов, получающих Сомаверт, может улучшиться толерантность к глюкозе. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с сахарным диабетом и, при необходимости, уменьшить дозы антидиабетических препаратов, чтобы избежать гипогликемии.

Гепатотоксичность

Перед началом терапии препаратом Сомаверт необходимо оценить исходные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови, общего билирубина в сыворотке крови и уровня щелочной фосфатазы. В табл. 3 приведены рекомендации по началу терапии препаратом Сомаверт в зависимости от результатов оценки показателей функции печени (ПФП).

Бессимптомное транзиторное повышение уровней трансаминаз, превышавшее верхнюю границу нормы (ВГН) до 15 раз, наблюдалось менее чем у 2 % пациентов в ходе двух открытых исследований (с участием в общей сложности 147 пациентов). Эти высокие уровни трансаминаз не сопровождались повышением уровня билирубина. Повышенные уровни трансаминаз возвращались к норме со временем, чаще всего после временного прекращения терапии. Пострегистрационные сообщения выявили повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 20 раз выше ВГН, связанное с повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН. Во многих из этих случаев прекращение терапии препаратом Сомаверт приводило к снижению или устранению отклонений показателей функции печени от нормы.

Во время терапии препарат Сомаверт следует применять в соответствии с информацией о нарушениях со стороны биохимических показателей функции печени, приведенной в табл. 4.

Таблица 3. Рекомендации по началу терапии препаратом Сомаверт в зависимости от биохимических показателей функции печени (БПФП) на исходном уровне и по поводу периодического мониторинга БПФП в период терапии препаратом Сомаверт

Если в период лечения препаратом Сомаверт у пациента повышается уровень ПФП или появляются любые другие признаки или симптомы нарушения функции печени, рекомендуется следующее лечение (табл. 4).

Таблица 4. Клинические рекомендации на основе результатов оценки биохимических показателей функции печени в период лечения препаратом Сомаверт

Пациенты должны сдавать кровь для анализа уровня ИФР-1 и биохимических показателей функции печени до и во время лечения препаратом Сомаверт; доза препарата может быть изменена на основании результатов этих анализов.

Перекрёстная реактивность с количественным определением гормона роста

Сомаверт имеет существенное структурное сходство с гормоном роста, вследствие чего проявляется его перекрёстная реактивность при использовании наборов для количественного определения гормона роста. Поскольку концентрация препарата Сомаверт в сыворотке крови при применении терапевтически эффективных доз, как правило, в 100–1000 раз превышает фактическую концентрацию гормона роста в сыворотке крови у пациентов с акромегалией, измерение концентрации гормона роста в сыворотке крови может давать ложноповышенные значения.

Рост опухолей, продуцирующих гормон роста

Поскольку опухоли гипофиза, продуцирующие гормон роста, иногда могут прогрессировать, вызывая серьёзные осложнения (например, дефекты поля зрения), важно, чтобы все пациенты находились под тщательным контролем. При появлении признаков роста опухоли могут быть рекомендованы альтернативные процедуры.

Липогипертрофия

Случаи липогипертрофии наблюдались у пациентов, получавших Сомаверт. В ходе двойного слепого 12-недельного плацебо-контролируемого исследования был зарегистрирован один случай (1,3 %) липогипертрофии в месте инъекции у пациента, получавшего дозу 10 мг/сут. Явление исчезло на фоне продолжения терапии. В двух открытых исследованиях (в общей сложности с участием 147 пациентов) у двух пациентов (оба получали дозы 10 мг/сут) развилась липогипертрофия. В одном случае явление прошло на фоне терапии, а в другом привело к прекращению лечения. Для предотвращения липогипертрофии необходимо ежедневно менять место инъекции (то есть вводить препарат в другое место, чем в предыдущий раз).

Нарушения функции почек

Препарат Сомаверт не изучался в отношении применения у пациентов с нарушением функции почек, и безопасность и эффективность его применения у данной категории пациентов неизвестны.

Применение у пожилых пациентов

Количество участников в возрасте 65 лет и старше в клинических исследованиях препарата Сомаверт было недостаточным для оценки различий в ответе пациентов этой возрастной группы по сравнению с более молодыми пациентами. В целом, дозу для пожилых пациентов следует подбирать с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона доз, поскольку у пациентов этой возрастной группы чаще наблюдаются снижение функции печени, почек или сердца, а также более часты сопутствующие заболевания или применение других лекарственных средств.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе. Пациентам, соблюдающим бессолевую диету, можно сообщить, что данный лекарственный препарат можно считать не содержащим натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Обзор информации о рисках

Данных постмаркетинговых исследований по применению препарата Сомаверт у беременных женщин недостаточно для установления связи с риском возникновения значительных врождённых пороков, выкидыша или неблагоприятных исходов для беременной женщины и плода, связанных с применением препарата. Клиническое течение акромегалии может улучшаться во время беременности (см. раздел «Обзор клинических данных»). В исследованиях на животных фетотоксичность наблюдалась при дозе, которая в 6 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела, после подкожного введения пегвисоманта во время органогенеза или в период до имплантации (см. раздел «Данные»). Оценённый фоновый риск возникновения значительных врождённых пороков и выкидыша для целевой популяции неизвестен. В общей популяции США оценённый фоновый риск возникновения значительных врождённых пороков и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Обзор клинических данных

Связанный с заболеванием материнский и/или эмбриофетальный риск

Опубликованные данные из сообщений о случаях, серий случаев и небольшого интервенционного исследования с участием беременных женщин с акромегалией показали, что клиническое течение акромегалии может улучшаться или стабилизироваться без лечения во время беременности, особенно если акромегалия была пролечена до беременности. В редких случаях акромегалия может ухудшаться во время беременности. Поскольку уровень гормонов может физиологически изменяться во время беременности, а интерпретация уровня гормона роста у беременных женщин с акромегалией может быть ненадёжной, рекомендуется клинический мониторинг. Применение препарата беременным женщинам не изучалось, поэтому пациентки должны немедленно сообщить своему врачу, если узнают о наступлении беременности.

Данные

Данные исследований на животных

Влияние пегвисоманта на раннее эмбриональное развитие и эмбриофетальное развитие оценивали в двух отдельных исследованиях на беременных кроликах, которым вводили пегвисомант подкожно в дозах 1, 3 и 10 мг/кг/сут. Не было обнаружено никаких доказательств тератогенного действия, связанного с применением пегвисоманта во время органогенеза. При применении дозы 10 мг/кг/сут (что в 6 раз превышало максимальную терапевтическую дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела) в обоих исследованиях наблюдалось воспроизводимое незначительное увеличение случаев постимплантационной потери.

Лактация

Обзор информации о рисках

Согласно ограниченной информации о клинических случаях, в публикациях сообщается, что уровень пегвисоманта в грудном молоке женщин был ниже предела обнаружения. Нет доступной информации о влиянии препарата на новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, и о влиянии препарата на лактацию. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, клиническую потребность матери в препарате Сомаверт, а также любой потенциальный неблагоприятный эффект препарата Сомаверт на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на основное заболевание матери.

Пациентка должна сообщить своему врачу, если планирует кормить ребёнка грудью.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Следует обсудить вероятность непредвиденной беременности с пациентками в пременопаузе, поскольку терапевтические преимущества снижения уровня гормона роста (ГР) и нормализации концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 у женщин с акромегалией, получающих пегвисомант, могут привести к улучшению фертильности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Информация о дозировке

Рекомендуемая нагрузочная доза препарата Сомаверт составляет 80 мг подкожно под наблюдением врача. Необходимо обеспечить надлежащее обучение методике выполнения подкожных инъекций. Начиная со следующего дня после введения нагрузочной дозы, пациент должен получать подкожные инъекции препарата Сомаверт по 10 мг ежедневно.

Затем дозу титруют до нормализации концентрации ИФР-1 в сыворотке крови (концентрацию ИФР-1 в сыворотке следует измерять каждые 4–6 недель). Выбор дозы не должен осуществляться на основании концентрации гормона роста или признаков и симптомов акромегалии. Неизвестно, получат ли пациенты, у которых после достижения нормальной концентрации ИФР-1 всё ещё сохраняются симптомы, пользу от увеличения дозы препарата Сомаверт.

• Если концентрация ИФР-1 повышена, следует увеличивать дозу препарата с шагом 5 мг каждые 4–6 недель.

• Если концентрация ИФР-1 ниже нормального диапазона, следует уменьшать дозу препарата с шагом 5 мг каждые 4–6 недель.

• Уровень ИФР-1 также следует контролировать, когда пациента переводят с ежедневной схемы введения необходимой дозы препарата Сомаверт в виде нескольких инъекций на ежедневную схему с введением необходимой дозы в виде одной инъекции (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рекомендуемый диапазон дозировки — от 10 до 30 мг подкожно 1 раз в сутки, а максимальная суточная доза составляет 30 мг подкожно 1 раз в сутки.

Оценка биохимических показателей функции печени перед началом терапии препаратом Сомаверт

Перед началом терапии препаратом Сомаверт необходимо провести оценку исходного уровня показателей функции печени пациента (сывороточный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего билирубина сыворотки крови (ОБСК) и щелочной фосфатазы). Рекомендации по началу терапии препаратом Сомаверт на основе исходного уровня показателей функции печени и рекомендации по мониторингу показателей функции печени во время терапии препаратом Сомаверт приведены в табл. 3 (см. раздел «Особенности применения»).

Процедура выполнения инъекции с нагрузочной дозой

Ниже приведённые инструкции касаются восстановления раствора и подготовки к введению нагрузочной дозы 80 мг и предназначены для медицинских работников. Медицинский работник должен восстановить лиофилизированный порошок в 4 флаконах препарата Сомаверт, каждый из которых содержит 20 мг пегвисоманта, с помощью растворителя, поставляемого в комплекте (для приготовления нагрузочной дозы 80 мг требуется 4 флакона лиофилизированного порошка и 4 шприца объёмом 2,25 мл, содержащих растворитель (стерильная вода для инъекций)). Медицинский работник также должен выполнить 4 инъекции восстановленного раствора препарата Сомаверт по выбору в плечо, верхнюю часть бедра, живот или ягодицу пациента (каждая инъекция в другом месте).

• Перед введением нагрузочной дозы извлеките из холодильника первую упаковку (1 флакон лиофилизированного порошка Сомаверт, содержащий 20 мг пегвисоманта, и 1 шприц объёмом 2,25 мл, содержащий растворитель) примерно за 10 минут до запланированного времени инъекции.
  • Восстановите препарат Сомаверт, лиофилизированный порошок, содержащий 20 мг пегвисоманта, в первом флаконе с помощью растворителя. При использовании растворителя в шприце объёмом 2,25 мл необходимо медленно ввести содержимое шприца по стенке флакона с лиофилизированным порошком препарата Сомаверт. Не направляйте растворитель непосредственно на порошок.
    • Не переворачивайте флакон и не взбалтывайте раствор, поскольку это может привести к денатурации белка пегвисоманта. Медленно перемешайте раствор круговыми движениями, чтобы весь лиофилизированный порошок перешёл в раствор. Если в восстановленном растворе препарата Сомаверт наблюдается пенообразование, вероятно, этот раствор испорчен и непригоден для введения.
      • Перед применением визуально проверьте восстановленный раствор препарата Сомаверт на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным. Если раствор мутный, не используйте его. После восстановления раствор содержит 20 мг пегвисоманта в 1 мл раствора.
        • Наберите 1 мл восстановленного раствора препарата Сомаверт. Раствор должен быть использован не позднее чем через 6 часов после восстановления.
          • Выполните первую подкожную инъекцию восстановленного раствора препарата Сомаверт (20 мг/мл) в плечо или верхнюю часть бедра, или живот, или ягодицу пациента под углом 90 градусов.
            • Повторите шаги от (а) до (д), чтобы восстановить раствор для второй и последующих 3-й и 4-й доз препарата Сомаверт 20 мг.
              • Далее выполните вторую (а затем 3-ю и 4-ю) подкожную инъекцию восстановленного раствора препарата Сомаверт (20 мг/мл) в плечо или верхнюю часть бедра, или живот, или ягодицу пациента (выберите другое место, чем для предыдущих инъекций) под углом 90 градусов.

Процедура выполнения инъекции с поддерживающей дозой

Рекомендации для пациента или лица, осуществляющего уход, по восстановлению раствора и введению ежедневных доз (от 10 до 30 мг) приведены ниже в «Пошаговой инструкции по введению лекарственного средства Сомаверт».

1. Перед введением дозы извлеките из холодильника 1 флакон лиофилизированного порошка Сомаверт, содержащий 10 мг, 15 мг, 20 мг или 30 мг пегвисоманта, и один шприц объёмом 2,25 мл, содержащий растворитель, примерно за 10 минут до запланированного времени инъекции.
2. Восстановите лиофилизированный порошок препарата Сомаверт с помощью растворителя. При использовании растворителя в шприце объёмом 2,25 мл необходимо медленно ввести содержимое шприца по стенке флакона с лиофилизированным порошком препарата Сомаверт. Не направляйте растворитель непосредственно на порошок.
3. Не переворачивайте флакон и не взбалтывайте раствор, поскольку это может привести к денатурации белка пегвисоманта. Медленно перемешайте раствор круговыми движениями, чтобы весь лиофилизированный порошок перешёл в раствор. Если в восстановленном растворе препарата Сомаверт наблюдается пенообразование, вероятно, этот раствор испорчен и непригоден для введения.
4. Перед применением визуально проверьте восстановленный раствор препарата Сомаверт на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным. Если раствор мутный, не используйте его. После восстановления раствор содержит 10 мг, 15 мг, 20 мг или 30 мг пегвисоманта в 1 мл раствора.
5. Наберите 1 мл восстановленного раствора препарата Сомаверт. Раствор должен быть использован не позднее чем через 6 часов после восстановления.

Выполните подкожную инъекцию восстановленного раствора препарата Сомаверт в плечо или верхнюю часть бедра, или живот, или ягодицу под углом 90 градусов.

Пошаговая инструкция по введению лекарственного средства Сомаверт

Шаг 1. Необходимые средства

Одна упаковка препарата Сомаверт содержит флакон с порошком препарата Сомаверт, предварительно наполненный шприц, безопасную иглу.

Также Вам понадобятся: ватный диск, спиртовая салфетка, контейнер для утилизации острых предметов.

Шаг 2. Подготовка

Перед началом работы:

• Смешивайте Сомаверт и жидкость только тогда, когда вы готовы ввести дозу.
• Достаньте из холодильника одну упаковку Сомаверта и дайте препарату нагреться до комнатной температуры в безопасном месте в течение как минимум 10 минут перед применением.
• Не следует нагревать упаковку с препаратом Сомаверт с использованием источника тепла, например, горячей воды или микроволновой печи. Препарат должен нагреться сам по себе.
• Вымойте руки водой с мылом и тщательно высушите.
• Раскройте упаковку со шприцем и безопасной иглой, чтобы вам было удобно брать каждый необходимый предмет во время подготовки к инъекции.
• Не следует использовать шприцы или флаконы, если:
  • они повреждены или имеют дефекты;
  • истёк срок годности;
  • они были заморожены, даже если сейчас они уже оттаяли (это относится только к шприцам).

Шаг 3. Выбор места для инъекции

• Для каждой инъекции выбирайте другое место в пределах участков для инъекций.
• Избегайте участков вблизи костей или участков с синяками, покраснениями, болезненными ощущениями или уплотнениями, а также участков со шрамами или кожными заболеваниями.
• Протрите место инъекции спиртовой салфеткой.
• Дайте месту инъекции высохнуть.

Шаг 4. Снятие крышки с флакона

• Снимите крышку с флакона.
• Выбросьте крышку. Она вам больше не понадобится.

Осторожно! Не прикасайтесь ни к чему к пробке флакона.

Шаг 5. Снятие колпачка со шприца

• Снимите колпачок со шприца, оставив наконечник шприца на месте. Для снятия колпачка может потребоваться больше усилий, чем кажется на первый взгляд.
• Утилизируйте колпачок шприца. Он вам больше не понадобится.
• Держите шприц вертикально, чтобы избежать вытекания жидкости.

Осторожно! Не прикасайтесь наконечником шприца ни к каким поверхностям после снятия колпачка.

Шаг 6. Присоединение безопасной иглы

• Нажмите и поверните защитную иглу на шприце до упора.

Шаг 7. Снятие колпачка с иглы

• Снимите защитный колпачок иглы, потянув его в сторону от колпачка иглы.
• Осторожно снимите колпачок с иглы.
• Утилизируйте колпачок иглы. Он вам больше не понадобится.

Осторожно! Не прикасайтесь иглой ни к чему.

Шаг 8. Введение иглы

• Проделайте иглой центр пробки флакона, как показано на рисунке.
• Удерживайте шприц, пока игла находится в пробке флакона, чтобы предотвратить изгибание иглы.

Шаг 9. Добавление жидкости

• Наклоните флакон и шприц под углом, как показано на рисунке.
• Медленно нажимайте на поршень шприца, пока вся жидкость не перейдет во флакон.
• Осторожно! Не направляйте струю жидкости непосредственно на порошок. Это вызывает образование пены, что делает препарат непригодным для применения.
• Пока не вынимайте иглу.

Шаг 10. Перемешивание раствора круговыми движениями

• Удерживайте шприц и флакон одной рукой, как показано на рисунке.
• Осторожно и медленно перемешайте раствор, вращая флакон по кругу на ровной поверхности.
• Продолжайте перемешивать жидкость круговыми движениями, пока весь порошок полностью не растворится.

Примечание. Этот процесс может занять до 5 минут. Не взбалтывать.

Шаг 11. Проверка раствора

• Удерживая иглу в ампуле, внимательно осмотрите раствор. Он должен быть прозрачным и не содержать посторонних частиц.

• Не следует применять препарат, если:

  • раствор мутный или непрозрачный;
  • раствор окрашен в любой цвет;
  • в ампуле присутствуют какие-либо частицы или пена.

Шаг 12. Перемещение иглы

• Переверните флакон так, чтобы вы могли видеть отверстие в пробке, как показано на рисунке.
• Направьте иглу вниз так, чтобы кончик иглы находился в самой нижней точке жидкости. Это позволит вам набрать из флакона как можно больше жидкости.
• Убедитесь, что шток поршня шприца не двигается. Если шток поршня шприца сдвинулся, верните его обратно в шприц. Это позволяет удалить весь воздух из шприца до того, как вы начнёте набирать дозу.

Шаг 13. Набор дозы

• Медленно потяните поршень шприца на себя, чтобы извлечь из флакона как можно больше раствора.

Примечание. Если вы видите воздушные пузырьки в шприце, постучите по цилиндру шприца, чтобы пузырьки поднялись вверх, а затем осторожно удалите их во флакон.

• Извлеките иглу из флакона.

Шаг 14. Введение иглы

• Осторожно захватите складку кожи в месте инъекции.
• Введите иглу на всю длину в складку кожи.

Шаг 15. Введение препарата

• Медленно продвигайте поршень шприца вниз, пока цилиндр шприца не опустеет.

Примечание. Убедитесь, что вы ввели иглу на всю длину.

• Отпустите кожную складку и извлеките иглу под прямым углом.

Шаг 16. Безопасность при использовании иглы

• Опустите защитный колпачок на иглу.

Осторожно нажмите на колпачок, используя твердую поверхность, чтобы зафиксировать его в исходном положении.

• Примечание. Вы услышите щелчок, когда защитный колпачок встанет на место.

Шаг 17. Утилизация

• Поместите использованные шприцы в контейнер для утилизации острых предметов.
• Не выбрасывайте (не утилизируйте) шприцы с бытовыми отходами.

Шаг 18. После инъекции

• При необходимости возьмите чистый ватный диск и слегка прижмите его к месту инъекции.
• Нельзя растирать место инъекции.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Сомаверт у детей не установлены.

Передозировка.

В ходе постмаркетинговых клинических исследований был зарегистрирован один случай острой передозировки препаратом Сомаверт: пациент самостоятельно вводил инъекции в дозе 80 мг/сут (что в 2,7 раза выше максимальной рекомендуемой поддерживающей дозы) в течение семи дней. У пациента отмечалось незначительное повышение утомляемости без каких-либо других жалоб и существенных отклонений в результатах клинических лабораторных анализов.

В случае передозировки применение препарата Сомаверт следует прекратить и не возобновлять до тех пор, пока уровень ИФР-1 не вернётся к норме.

Побочные реакции.

Клинически значимые побочные реакции, упомянутые в разделе «Особенности применения», включают:

• гипогликемию, ассоциированную со снижением уровня гормона роста, у пациентов с сахарным диабетом;
• гепатотоксичность;
• перекрестную реактивность с иммунологическим определением гормона роста;
• липогипертрофию;
• системные реакции гиперчувствительности.

В ходе дорегистрационных клинических исследований повышение концентрации АЛТ и АСТ в сыворотке более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось у двух пациентов (0,8 %), получавших Сомаверт. У одному пациенте была проведена повторная провокационная проба препаратом Сомаверт, после которой наблюдался рецидив повышения уровня трансаминаз, что указывало на вероятную причинно-следственную связь между введением препарата и повышением уровня печеночных ферментов. Результаты биопсии печени у второго пациента соответствовали хроническому гепатиту неизвестной этиологии. У обоих пациентов уровень трансаминаз нормализовался после прекращения применения препарата.

Повышение уровня АЛТ и АСТ не сопровождалось повышением уровня общего билирубина и щелочной фосфатазы, за исключением двух пациентов с минимальным ассоциированным повышением уровня щелочной фосфатазы (т.е. менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Повышение уровня трансаминаз, вероятно, не зависит от дозы препарата Сомаверт и обычно возникает в течение 4–12 недель после начала терапии. Прогностические биохимические, фенотипические или генетические факторы, связанные с этим явлением, не выявлены.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях одного препарата, нельзя напрямую сопоставлять с частотой, полученной в исследованиях другого препарата, и ожидать одинаковую частоту в клинической практике.

В ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования с фиксированными дозами препарата Сомаверт у пациентов с акромегалией 32 пациента получали плацебо, а 80 пациентов получали Сомаверт один раз в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства» («Клинические исследования»)). В общей сложности 108 пациентов (30 — в группе плацебо, 78 — в группе Сомаверта) завершили 12 недель терапии.

В общей сложности из-за побочных реакций в дорегистрационных клинических исследованиях были исключены восемь пациентов с акромегалией (5,3 %), включая двух пациентов с выраженным повышением уровня трансаминаз, одного пациента с липогипертрофией в местах инъекций и одного пациента со значительным увеличением массы тела. Большинство побочных реакций, по-видимому, не являются дозозависимыми. В таблице 5 приведена частота побочных реакций, о которых сообщалось по крайней мере у двух пациентов, получавших Сомаверт, и частота которых была выше, чем в группе плацебо, в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании.

Таблица 5. Побочные реакции, наблюдавшиеся в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с акромегалией*

* Таблица включает только реакции, которые были зарегистрированы по крайней мере у 2 пациентов и которые наблюдались чаще у пациентов, получавших Сомаверт, чем у пациентов плацебо-группы.

† В группе, получавшей Сомаверт 10 мг, было зарегистрировано 6 реакций, закодированных термином «инфекция»: симптомы простуды (3), инфекция верхних дыхательных путей (1), волдыри (1) и инфекция уха (1). В группе, получавшей плацебо, были зарегистрированы 2 таких реакции: симптомы простуды (1) и инфекция органов грудной клетки (1).

Опыт после регистрации препарата

Побочные реакции, полученные из спонтанных сообщений после регистрации

В период после регистрации применения препарата Сомаверт были выявлены побочные реакции, перечисленные ниже. Поскольку сообщения о данных реакциях поступали добровольно из популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

В период после регистрации применения сообщалось о системных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ларингоспазм, ангионевротический отек, генерализованные кожные реакции (сыпь, эритема, зуд, крапивница). Некоторым пациентам требовалась госпитализация. После возобновления терапии у пациентов симптомы не повторялись (см. раздел «Особенности применения» («Системные реакции гиперчувствительности»)).

Побочные реакции, полученные из обсервационного исследования

ACROSTUDY — международный обсервационный регистр, в котором регистрировались данные о безопасности в долгосрочной перспективе у 2221 пациента с акромегалией, получавших Сомаверт при средней продолжительности лечения 8,5 лет. Пациенты также могли получать другое лечение от акромегалии в течение периода наблюдения. Дозу и схему терапии определял по своему усмотрению каждый врач, назначавший лечение. Хотя мониторинг безопасности в соответствии с рекомендованной схемой был обязательным, не все оценки проводились во всех временных точках для каждого пациента. В связи с этим сравнение частоты побочных реакций с показателями, наблюдавшимися в оригинальном клиническом исследовании, невозможно.

Из 1327 пациентов, имевших нормальные исходные уровни АСТ и АЛТ, у 20 (1,5 %) пациентов наблюдалось повышение этих показателей более чем в 3–5 раз выше верхней границы нормы, и у 22 (1,7 %) пациентов повышение достигало более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Липогипертрофию регистрировали у 35 (1,6 %) пациентов.

Из 1795 участников исследования, у которых были доступны результаты МРТ, выполненной на исходном уровне и по крайней мере один раз в период последующего наблюдения, результаты МРТ показали у 128 (7,1 %) — увеличение, у 310 (17,3 %) — уменьшение, у 81 (4,5 %) — как увеличение, так и уменьшение, и у 1276 (71,1 %) — без изменений.

Необходимо информировать пациентов (и/или лиц, ухаживающих за ними) о возможном развитии таких побочных реакций.

• Наиболее часто сообщали о побочных реакциях в виде реакций в месте инъекции, повышения уровней биохимических показателей функции печени, боли, тошноты и диареи.
• Если у пациентов будет выявлено повышение уровня биохимических показателей функции печени, возможно, им потребуется чаще сдавать кровь для оценки биохимических показателей функции печени и/или прекратить применение препарата Сомаверт. Следует сообщить пациентам, что они должны немедленно прекратить терапию этим препаратом и обратиться к своему врачу в случае появления желтухи.
• У пациентов с акромегалией могут увеличиваться опухоли, секретирующие гормон роста, и эти опухоли необходимо тщательно контролировать с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• В месте подкожной инъекции может возникнуть уплотнение, которое может привести к образованию узлов; выполнение инъекции каждый раз в новое место поможет избежать этого явления или минимизировать его.
• Если у пациентов сахарный диабет, может потребоваться тщательный мониторинг их состояния и снижение дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов в период терапии препаратом Сомаверт.
• Если пациенты получают опиаты, им могут потребоваться более высокие дозы препарата Сомаверт для достижения надлежащего ингибирования ИФР-1.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Флаконы с лиофилизатом хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике. Не замораживать.

Лекарственное средство во флаконах в оригинальной упаковке можно хранить при температуре не выше 25 °C однократно в течение 30 дней. На картонной коробке следует указать дату, до которой необходимо использовать препарат (в течение 30 дней с даты извлечения из холодильника). Флаконы должны быть защищены от света, и их нельзя повторно хранить в холодильнике. Препарат подлежит утилизации, если он не был использован в течение 30 дней хранения при комнатной температуре или истек срок годности, указанный на коробке, в зависимости от того, что наступит раньше.

Растворитель в предварительно наполненных шприцах хранить при температуре не выше 30 °C или при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике. Не замораживать.

Восстановленный раствор следует использовать немедленно или в течение 6 часов после приготовления.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 флаконов с лиофилизатом в промежуточной картонной коробке; 3 промежуточные картонные коробки, 30 предварительно наполненных шприцев с растворителем по 1 мл, 30 безопасных игл в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ / Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Рейксвег 12, Пуурс-Сент-Амандс, 2870, Бельгия / Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.