Соликва

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОЛИКВА® (SOLIQUA®)

Состав:

действующие вещества: инсулин гларгин, ликсисенатид;

1 мл раствора для инъекций содержит 100 единиц инсулина гларгина и 50 мкг ликсисенатида;

1 шприц-ручка содержит 3 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 300 единицам инсулина гларгина и 150 мкг ликсисенатида;

1 деление дозировки соответствует 1 единице инсулина гларгина и 0,5 мкг ликсисенатида;

вспомогательные вещества: глицерол (85 %); метионин; метакрезол; хлорид цинка; кислота соляная концентрированная; гидроксид натрия; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Инсулины и их аналоги пролонгированного действия для инъекционного введения.

Код АТХ A10A E54.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Лекарственное средство Соликва® представляет собой комбинацию двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналога базального инсулина, основной функцией которого является контроль уровней глюкозы в плазме крови натощак) и ликсисенатида (агониста рецепторов ГПП-1, основной функцией которого является контроль постпрандиальных уровней глюкозы).

Инсулин гларгин. Наиболее важным действием инсулина, включая инсулин гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счёт стимуляции её захвата периферическими тканями, в частности скелетными мышцами и жировой тканью, а также за счёт подавления образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков.

Ликсисенатид. Ликсисенатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Рецепторы ГПП-1 являются мишенью для естественного ГПП-1 — эндогенного инкретинового гормона, который усиливает зависимую от глюкозы секрецию инсулина β-клетками и подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровней глюкозы в крови, не влияя при этом на секрецию инсулина при нормогликемии, что ограничивает риск развития гипогликемии. Параллельно подавляется секреция глюкагона. При возникновении гипогликемии защитный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется. Препрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая тем самым скорость абсорбции и поступления в системный кровоток глюкозы, содержащейся в пище.

Фармакодинамические эффекты

Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучалось в рамках исследований I фазы.

С учётом относительно постоянного профиля «концентрация/время» инсулина гларгина в течение 24 часов без выраженных пиков при его применении в монотерапии, профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был схожим при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида.

Продолжительность действия инсулинов, включая лекарственное средство Соликва®, может различаться у разных лиц и даже варьировать у одного и того же лица.

Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований с применением инсулина гларгина (100 ЕД/мл) гипогликемизирующий эффект на молярной основе (т.е. при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его внутривенном введении приблизительно равен таковому у человеческого инсулина.

Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение ликсисенатида в дозе 5–20 мкг приводило к статистически значимому снижению постпрандиальных уровней глюкозы после завтрака, обеда и ужина.

Опорожнение желудка. После приёма стандартной меченой исследуемой пищи в рамках вышеуказанного исследования было подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая тем самым скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка сохранялся до окончания исследования.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Соликва® в отношении контроля гликемии оценивались в трёх рандомизированных клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин).
• Переход с базального инсулина.
• Переход с агониста рецепторов ГПП-1.

В каждом из исследований с активным контролем лечения лекарственным средством Соликва® отмечалось клинически и статистически значимое улучшение уровней гликированного гемоглобина (HbA1c).

Достижение более низких уровней HbA1c и более значительного снижения уровней HbA1c не приводило к увеличению частоты возникновения гипогликемии при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией инсулином гларгином (см. раздел «Побочные реакции»).

В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с дозы, равной 10 делениям дозировки (10 единиц инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом с базального инсулина начальная доза составляла 20 делений дозировки (20 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) или 30 делений дозировки (30 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) (см. раздел «Способ применения и дозы») в зависимости от предыдущей дозировки инсулина. В обоих исследованиях титрование дозировки проводилось один раз в неделю с учётом уровней глюкозы в плазме крови натощак, определяемых самостоятельно.

Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин)

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения пероральным противодиабетическим препаратом не отмечался надлежащий контроль заболевания. Всего в рамках открытого 30-недельного исследования с активным контролем было рандомизировано 1170 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности применения лекарственного средства Соликва® по сравнению с отдельными компонентами — инсулином гларгином (100 ЕД/мл) и ликсисенатидом (20 мкг).

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, получавшие метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом, который мог быть препаратом сульфонилмочевины, глинидом, ингибитором натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2) или ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне такого лечения (уровни HbA1c находились в диапазоне от 7,5 % до 10,0 % у пациентов, ранее получавших метформин в качестве монотерапии, и в диапазоне от 7,0 % до 9,0 % у пациентов, ранее получавших лечение метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом), были включены в вводный период продолжительностью 4 недели. В течение этого вводного периода проводилась оптимизация лечения метформином, а приём других пероральных противодиабетических препаратов прекращался. В конце вводного периода пациенты, у которых продолжался отмечаться недостаточный контроль заболевания (уровни HbA1c находились в диапазоне от 7 % до 10 %), были рандомизированы в группы, получавшие исследуемое лекарственное средство, инсулин гларгин или ликсисенатид. Из 1479 пациентов, включённых во вводную фазу исследования, 1170 были рандомизированы. Основными причинами, не позволившими включить пациентов в рандомизированную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак > 13,9 ммоль/л и уровни HbA1c < 7 % или > 10 % в конце вводной фазы исследования.

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: средний возраст составлял 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1 %) находился в диапазоне от 50 до 64 лет; 50,6 % пациентов были мужчинами; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,7 кг/м², при этом у 63,4 % пациентов ИМТ превышал 30 кг/м²; средняя продолжительность сахарного диабета составляла около 9 лет. Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58 % пациентов получали на скрининге также другой пероральный противодиабетический препарат, которым у 54 % пациентов был препарат сульфонилмочевины.

На неделе 30 лечения исследуемым препаратом наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым при применении отдельных компонентов. По результатам предварительно определённого анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия были согласованы в отношении исходных уровней HbA1c (< 8 % или ≥ 8 %) или перорального противодиабетического лечения на исходном уровне (метформин как монотерапия или в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом).

Информация о других конечных точках исследования приведена в таблице 1 и на рисунке 1.

Таблица 1

Результаты клинического исследования с добавлением препарата к метформину на неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

* Не включено в предварительно определенную процедуру исследования постепенного снижения уровней.

** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы до приема пищи.

Рис. 1. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения – популяция пациентов, получавших лечение

У пациентов исследуемой группы отмечено статистически значимое большее снижение среднего профиля уровней глюкозы в плазме крови, определявшихся самостоятельно в 7 временных точках, от исходного уровня до недели 30 (-3,35 ммоль/л) по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (-2,66 ммоль/л; разница -0,69 ммоль/л) и с пациентами группы ликсисенатида (-1,95 ммоль/л; разница -1,40 ммоль/л) (p < 0,0001 для обоих сравнений). На всех временных точках на неделе 30 средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе исследуемого препарата по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы перед завтраком, которые были сопоставимы в группе исследуемого лекарственного средства и в группе инсулина гларгина.

Переход от базального инсулина

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечался надлежащий контроль заболевания

В общей сложности 736 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в рандомизированном, 30-недельном, с активным контролем, открытом, с 2 группами лечения, параллельных группах, многоцентровом исследовании эффективности и безопасности применения лекарственного средства Соликва® по сравнению с инсулином гларгином (100 Ед/мл).

Отобранные пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали базальный инсулин в течение не менее 6 месяцев в стабильной суточной дозе от 15 до 40 МЕ в виде монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор НПГЛ-2 или ингибитор ДПП-4), при этом уровни HbA1c у них составляли от 7,5 % до 10 % (средний уровень HbA1c на скрининге составлял 8,5 %), а уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 10,0 ммоль/л или ≤ 11,1 ммоль/л в зависимости от предыдущего противодиабетического лечения.

После скрининга пациенты, которые были признаны пригодными для участия в исследовании (n = 1018), включались в 6-недельный вводный период, в течение которого они продолжали получать инсулин гларгин или переводились на лечение инсулином гларгином, если ранее получали другой базальный инсулин; при этом проводилось титрование/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если он применялся ранее). Лечение любыми другими пероральными противодиабетическими препаратами было прекращено.

После завершения вводного периода пациенты, у которых уровни HbA1c составляли от 7 до 10 %, уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 7,77 ммоль/л, а суточная доза инсулина гларгина составляла от 20 до 50 единиц, были рандомизированы в группу лекарственного средства Соликва® (n = 367) или в группу инсулина гларгина (n = 369).

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: средний возраст составлял 60,0 года, при этом возраст большинства пациентов (56,3 %) был от 50 до 64 лет; 53,3 % пациентов были женского пола; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,1 кг/м2, при этом у 57,3 % пациентов ИМТ составлял ≥ 30 кг/м2; средняя продолжительность сахарного диабета составляла приблизительно 12 лет, а средняя продолжительность предыдущего лечения базальным инсулином — приблизительно 3 года. На скрининге 64,4 % пациентов получали в качестве базального инсулина инсулин гларгин, а 95,0 % получали по крайней мере один пероральный противодиабетический препарат.

На неделе 30 лечения исследуемым препаратом наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с применением инсулина гларгина. Информация по другим конечным точкам исследования приведена в таблице 2 и на рисунке 2.

Таблица 2

Результаты клинического исследования, полученные у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином, на неделе 30 (популяция пациентов, получавших лечение)

* Не включено в предварительно определенную процедуру исследования постепенного снижения уровней.

** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы до приема пищи.

Рис. 2. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения – популяция пациентов, получивших лечение

Переход с агониста рецепторов ГПП-1

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения агонистом рецепторов ГПП-1 не отмечался надлежащий контроль заболевания

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Соліква® по сравнению с неизмененным предыдущим лечением агонистом рецепторов ГПП-1 изучались в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании приняли участие 514 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль (уровень HbA1c от 7 % до 9 % включительно) заболевания и которые получали лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 месяцев или дулаглутидом, албиглутидом или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в течение не менее 6 месяцев (все препараты вводились в максимальной переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с пiоглитазоном, ингибитором натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы либо для приема исследуемого лекарственного средства, либо для продолжения приема предыдущего агониста рецепторов ГПП-1 в дополнение к предыдущему пероральному противодиабетическому лечению.

На скрининге 59,7 % субъектов получали агонист рецепторов ГПП-1 один или два раза в день, а 40,3 % получали агонист рецепторов ГПП-1 один раз в неделю. Во время скрининга 6,6 % субъектов получали пiоглитазон, а 10,1 % — ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования были следующими: средний возраст составлял 59,6 года, 52,5 % субъектов составляли мужчины, средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11 лет, средняя продолжительность предыдущего лечения агонистами рецепторов ГПП-1 составляла 1,9 года, средний ИМТ составлял приблизительно 32,9 кг/м², средняя рШКФ составляла 87,3 мл/мин/1,73 м² и 90,7 % пациентов имели рШКФ ≥ 60 мл/мин.

На неделе 26 лечения исследуемым лекарственным средством наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p < 0,0001). Предварительно определенный анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один/два раза в день или еженедельно), использованного во время скрининга, показал, что изменение HbA1c на неделе 26 было аналогичным для каждой подгруппы и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза исследуемого препарата на неделе 26 составляла 43,5 деления дозировки. Информация по другим конечным точкам исследования приведена в таблице 3 и на рисунке 3.

Таблица 3

Результаты клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на неделе 26 (популяция пациентов, получивших лечение)

* Лиралютід, екзенатид двічі на добу або з пролонгованим вивільненням, дулаглутид або албіглутид.

** Постпрандіальний рівень глюкози через 2 години після прийому їжі мінус рівень глюкози перед прийомом їжі.

Рис. 3. Середні рівні HbA1c (%) на візитах протягом 26 тижнів лікування – популяція пацієнтів, які отримали лікування

Одночасне застосування лікарського засобу Соліква® з інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози-2 (НЗКТГ-2)

Одночасне застосування лікарського засобу Соліква® з інгібіторами НЗКТГ-2 підтверджується аналізом підгруп із трьох рандомізованих клінічних досліджень фази 3 (119 пацієнтів, які отримували комбінацію інсуліну гларгіну / ліксисенатиду з фіксованим співвідношенням, які також отримували інгібітори НЗКТГ-2).

Одне дослідження, проведене в Європі й Північній Америці, включало дані 26 пацієнтів (10,1 %), які одночасно отримували комбінацію інсуліну гларгіну та ліксисенатиду з фіксованим співвідношенням, метформін та інгібітори НЗКТГ-2. Ще два дослідження фази 3 зі спеціалізованої японської програми клінічного розвитку, виконані за участю пацієнтів, які не досягли достатнього контролю глікемії застосуванням пероральних протидіабетичних препаратів, надали дані щодо 59 пацієнтів (22,7 %) і 34 пацієнтів (21,1 %) відповідно, які одночасно отримували інгібітори НЗКТГ-2 й комбінацію інсуліну гларгіну та ліксисенатиду з фіксованим співвідношенням.

Дані цих 3 досліджень показують, що початок застосування лікарського засобу Соліква® у пацієнтів із недостатнім контролем лікуванням інгібіторами НЗКТГ-2 демонструє більш значне покращення рівнів HbA1c порівняно з препаратами порівняння (інсулін гларгін, ліксисенатид, ліраглутид, ексенатид двічі на добу або з пролонгованим вивільненням, дулаглутид або албіглутид). У пацієнтів, які отримували інгібітори НЗКТГ-2, не було підвищеного ризику гіпоглікемії і значущих відмінностей в загальному профілі безпеки в порівнянні з тими, хто не отримував інгібітори НЗКТГ-2.

Дослідження впливу на серцево-судинні події

Безпека застосування інсуліну гларгіну та ліксисенатиду стосовно серцево-судинних подій вивчалась в рамках клінічних досліджень ORIGIN та ELIXA відповідно. Окремого дослідження впливу лікарського засобу Соліква® на серцево-судинні події не проводилось.

Інсулін гларгін. Дослідження зниження частоти серцево-судинних ускладнень при ініціальному застосуванні інсуліну гларгіну (дослідження ORIGIN) було відкритим рандомізованим дослідженням, в яке було включено 12 537 пацієнтів та в рамках якого порівнювалось лікування інсуліном гларгіном, 100 од/мл, зі стандартним лікуванням на момент першого виникнення серйозного небажаного явища з боку серцево-судинної системи. Серйозне небажане явище з боку серцево-судинної системи включало смерть внаслідок серцево-судинної події, нелетальний інфаркт міокарда та нелетальний інсульт. Медіана тривалості контрольного спостереження в рамках дослідження становила 6,2 року. Частота серйозних небажаних явищ з боку серцево-судинної системи в рамках дослідження ORIGIN була подібною у групі, що отримувала інсулін гларгін у дозі 100 од/мл, та групі, що отримувала стандартне лікування (відношення ризиків [95 % ДІ] щодо серйозних небажаних явищ з боку серцево-судинної системи: 1,02 [0,94; 1,11]).

Ліксисенатид. Дослідження ELIXA було рандомізованим, подвійно сліпим, плацебо-контрольованим, багатонаціональним дослідженням, в рамках якого здійснювалась оцінка серцево-судинних ускладнень під час лікування ліксисенатидом у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (n = 6068) після нещодавно перенесеного гострого коронарного синдрому. Первинною комбінованою кінцевою точкою щодо ефективності був час до першого виникнення будь-якого з таких небажаних явищ: смерть внаслідок серцево-судинної події, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Медіана тривалості контрольного спостереження в рамках дослідження становила 25,8 та 25,7 місяця в групі ліксисенатиду та в групі плацебо відповідно.

Частота первинної кінцевої точки була подібною у групі ліксисенатиду (13,4 %) та групі плацебо (13,2 %): відношення ризиків для ліксисенатиду порівняно з плацебо становило 1,017 з асоційованим 2-бічним 95 % довірчим інтервалом (ДІ) від 0,886 до 1,168.

Фармакокінетика

Абсорбція. Співвідношення інсулін гларгін / ліксисенатид суттєво не впливає на фармакокінетику інсуліну гларгіну та ліксисенатиду в лікарському засобі Соліква®.

Після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін / ліксисенатид у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу інсулін гларгін не демонстрував вираженого піка. Експозиція інсуліну гларгіну після введення комбінації інсулін гларгін / ліксисенатид становила 86−88 % від експозиції, яка відзначалась при окремих одночасних ін’єкціях інсуліну гларгіну та ліксисенатиду. Така відмінність не вважається клінічно значущою.

Після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін / ліксисенатид у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу медіана tmax ліксисенатиду знаходилась в діапазоні від 2,5 до 3,0 години. AUC була порівнянною, тоді як спостерігалось незначне зниження Cmax ліксисенатиду на 22−34 % порівняно з Cmax, яка відзначалась при окремих одночасних ін’єкціях інсуліну гларгіну та ліксисенатиду; проте малоймовірно, що таке зниження може бути клінічно значущим.

Клінічно значущі відмінності в швидкості абсорбції ліксисенатиду при його застосуванні як монотерапії шляхом підшкірного введення в ділянку живота, дельтоподібного м’яза або стегна відсутні.

Розподіл. Ліксисенатид характеризується низьким (55 %) рівнем зв’язування з білками плазми людини. Передбачуваний об’єм розподілу ліксисенатиду після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін / ліксисенатид (незв’язаний об’єм розподілу, Vz/F) становить приблизно 100 л. Передбачуваний об’єм розподілу інсуліну гларгіну після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін / ліксисенатид (об’єм розподілу в рівноважному стані, Vss/F) становить приблизно 1700 л.

Біотрансформація та елімінація. Результати дослідження метаболізму в пацієнтів із цукровим діабетом, які отримували інсулін гларгін як монотерапію, свідчать про те, що інсулін гларгін швидко метаболізується на рівні карбоксильного кінця В-ланцюга з утворенням двох активних метаболітів – M1 (21A-гліцин-інсулін) та M2 (21A-гліцин-дез-30B-треонін-інсулін). У плазмі крові головною циркулюючою сполукою є метаболіт М1. Фармакокінетичні та фармакодинамічні дані свідчать про те, що ефект підшкірної ін’єкції інсуліну гларгіну головним чином залежить від експозиції метаболіту М1.

Як і всі пептиди, ліксисенатид виводиться шляхом клубочкової фільтрації з подальшою канальцевою реабсорбцією та подальшим метаболічним розщепленням до менших пептидів та амінокислот, які знову включаються в білковий метаболізм.

Після одноразового підшкірного введення комбінації інсулін гларгін / ліксисенатид середній уявний кліренс (CL/F) інсуліну гларгіну становив 120 л/год. Після багатократного підшкірного введення ліксисенатиду у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу середній термінальний час напіввиведення становив приблизно 3 години, а середній уявний кліренс (CL/F) становив приблизно 35 л/год.

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок. У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта − Голта, 60−90 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30−60 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15−30 мл/хв) порушенням функції нирок AUC ліксисенатиду зростала на 46 %, 51 % та 87 % відповідно.

Застосування інсуліну гларгіну пацієнтам з порушенням функції нирок не досліджувалось. Однак у пацієнтів з порушенням функції нирок потреба в інсуліні може бути зменшена внаслідок зниження метаболізму інсуліну.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Оскільки ліксисенатид виводиться головним чином нирками, за участю пацієнтів з гострою або хронічною печінковою недостатністю жодних фармакокінетичних досліджень не проводилось. Впливу порушення функції печінки на фармакокінетику ліксисенатиду не передбачається.

Застосування інсуліну гларгіну пацієнтам із цукровим діабетом та з порушенням функції печінки не досліджувалось. У пацієнтів з порушенням функції печінки потреба в інсуліні може бути зменшена у зв’язку зі зниженням здатності до глюконеогенезу та зниженням метаболізму інсуліну.

Вік, расова приналежність, стать та маса тіла пацієнта

Інсулін гларгін. Вплив віку, расової приналежності та статі пацієнта на фармакокінетику інсуліну гларгіну не вивчався. За результатами аналізу підгруп, сформованих за віком, расовою приналежністю та статтю, в рамках контрольованих клінічних досліджень серед дорослих пацієнтів, які отримували інсулін гларгін (100 од/мл), жодних відмінностей стосовно безпеки та ефективності застосування інсуліну гларгіну виявлено не було.

Ліксисенатид. Вік пацієнта не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду. В рамках дослідження фармакокінетики за участю осіб літнього віку без цукрового діабету введення ліксисенатиду в дозі 20 мкг призводило до середнього підвищення AUC ліксисенатиду на 29 % (11 учасників дослідження були віком від 65 до 74 років і 7 учасників дослідження – віком ≥ 75 років) порівняно з 18 особами віком від 18 до 45 років, що, ймовірно, пов’язано зі зниженням функції нирок у осіб літнього віку.

Етнічна приналежність пацієнта не зумовлює клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду, про що свідчать результати фармакокінетичних досліджень, проведених за участю представників європеоїдної раси, а також японської та китайської національностей.

Стать пацієнта не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду.

Маса тіла пацієнта не має клінічно значущого впливу на AUC ліксисенатиду.

Імуногенність. За наявності антитіл до ліксисенатиду його експозиція та варіабельність його експозиції суттєво підвищуються незалежно від рівня дозування.

Діти

Дослідження застосування лікарського засобу Соліква® дітям не проводилися.

Доклінічні дані з безпеки

Жодних досліджень на тваринах із застосуванням комбінації інсуліну гларгіну та ліксисенатиду для оцінки токсичності при багатократному введенні, канцерогенезу, генотоксичності чи токсичного впливу на репродуктивну систему не проводилось.

Інсулін гларгін. Доклінічні дані, отримані у стандартних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності при багатократному введенні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та токсичного впливу на репродуктивну систему, свідчать про відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини при застосуванні інсуліну гларгіну.

Ліксисенатид. В рамках 2-річних досліджень канцерогенності при підшкірному введенні препарату у щурів та мишей спостерігалися нелетальні С-клітинні пухлини щитоподібної залози, які були розцінені як такі, що зумовлені негенотоксичним механізмом, опосередкованим рецепторами ГПП-1, до якого гризуни особливо чутливі. C-клітинна гіперплазія та аденома спостерігались у щурів на фоні застосування всіх досліджуваних доз, а максимальну дозу, при якій не відзначались небажані ефекти, визначити не вдалось. У мишей ці ефекти виникали при експозиції, що у 9,3 раза перевищувала експозицію в людей при застосуванні терапевтичних доз препарату. У мишей не спостерігалось С-клітинних карцином, а у щурів вони виникали при експозиції, що приблизно у 900 разів перевищувала експозицію у людей при застосуванні терапевтичних доз.

В рамках 2-річного дослідження канцерогенності при підшкірному введенні препарату у мишей відзначено 3 випадки аденокарциноми ендометрію зі статистично значущим підвищенням частоти цього захворювання в групі застосування середніх доз препарату, які зумовлювали експозицію, що перевищувала експозицію в людей у 97 разів. Жодних ефектів, пов’язаних із застосуванням препарату, відзначено не було.

Результати досліджень на тваринах не свідчать про будь-який безпосередній шкідливий вплив препарату на фертильність самців та самок щурів. У собак, яким вводився ліксисенатид, спостерігались оборотні порушення в яєчках та придатках яєчок. У здорових чоловіків не відзначено жодного впливу на сперматогенез, пов’язаного із застосуванням препарату.

У дослідженнях впливу препарату на внутрішньоутробний розвиток у щурів на фоні всіх досліджуваних доз ліксисенатиду (при експозиції, що у 5 разів перевищувала експозицію в людей) та у кролів при введенні високих доз препарату (при експозиції, що у 32 рази перевищувала експозицію в людей) спостерігались вади розвитку, сповільнення росту плода, затримка осифікації та побічні ефекти з боку скелета. В обох моделях досліджуваних тварин відзначалась незначна токсична дія на материнський організм, що проявлялась зменшенням споживання їжі та зниженням маси тіла. Спостерігалося сповільнення росту новонароджених щурят-самців, які піддавались дії високих доз ліксисенатиду впродовж пізнього гестаційного періоду та під час грудного вигодовування, та невелике збільшення показника їхньої смертності.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Соліква® применяют для лечения взрослых пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения контроля гликемии как дополнение к диете и физическим упражнениям, на фоне метформина с ингибиторами натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 или без них.

Результаты исследований по влиянию на контроль гликемии и исследованные группы пациентов см. в разделах «Фармакодинамика» и «Особенности применения».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия лекарственного средства Соліква® с другими лекарственными средствами не проводилось. Приведенная ниже информация основана на результатах исследований, проведённых с отдельными компонентами препарата.

Фармакодинамические взаимодействия. Существует ряд веществ, которые влияют на метаболизм глюкозы, в связи с чем их применение может приводить к необходимости коррекции дозировки лекарственного средства Соліква®.

К веществам, которые могут усиливать гипогликемическое действие и увеличивать склонность к развитию гипогликемии, относятся антидиабетические лекарственные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные антибиотики.

К веществам, которые могут ослаблять гипогликемическое действие, относятся кортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестины, производные фенотиазина, соматропин, симпатомиметические лекарственные средства (например, эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, атипичные антипсихотические лекарственные средства (например, клозапин и оланзапин) и ингибиторы протеаз.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития или алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина. Пентамидин может вызывать гипогликемию, после которой иногда может развиться гипергликемия.

Кроме того, под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции могут ослабляться или полностью исчезать.

Фармакокинетические взаимодействия. Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с участием цитохрома Р450. По результатам исследований in vitro ликсисенатид не влиял на активность изоферментов цитохрома Р450 и транспортеров человека.

О фармакокинетических взаимодействиях инсулина гларгина неизвестно.

Влияние опорожнения желудка на действие пероральных лекарственных средств. Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. За пациентами, получающими лекарственные средства с узким терапевтическим индексом или требующие тщательного клинического мониторинга, должен осуществляться тщательный контроль, особенно в начале лечения ликсисенатидом. Эти лекарственные средства следует принимать в стандартизированном порядке относительно приёма ликсисенатида. Если такие лекарственные средства должны приниматься с пищей, пациентам следует рекомендовать по возможности принимать их во время приёма пищи, когда введение ликсисенатида не проводится.

Пациентам, принимающим пероральные лекарственные средства, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, например антибиотики, следует рекомендовать принимать такие препараты не менее чем за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Кишечно-растворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, следует принимать за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол. Парацетамол использовался в качестве модельного лекарственного средства для оценки влияния ликсисенатида на опорожнение желудка. После однократного приёма парацетамола в дозе 1000 мг AUC и период полувыведения парацетамола (t1/2) оставались неизменными независимо от времени приёма препарата (до или после инъекции ликсисенатида). При приёме парацетамола через 1 час или через 4 часа после введения 10 мкг ликсисенатида Cmax парацетамола снижалась на 29 % и 31 % соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 2,0 и 1,75 часа соответственно. Ожидается, что при введении ликсисенатида в поддерживающей дозе 20 мкг будет наблюдаться ещё большее увеличение tmax и снижение Cmax парацетамола.

При приёме парацетамола за 1 час до введения ликсисенатида Cmax и tmax парацетамола не изменялись.

В связи с приведёнными результатами необходимость в коррекции дозировки парацетамола отсутствует, однако увеличение tmax, наблюдавшееся при приёме парацетамола через 1–4 часа после введения ликсисенатида, следует учитывать, когда для эффективности требуется быстрое начало действия.

Пероральные контрацептивы. При однократном приёме перорального контрацептива (этинилэстрадиола 0,03 мг / левоноргестрела 0,15 мг) за 1 час до или через 11 часов после введения 10 мкг ликсисенатида Cmax, AUC, t1/2 и tmax этинилэстрадиола и левоноргестрела не изменялись.

Приём перорального контрацептива за 1 час или через 4 часа после введения ликсисенатида не привёл к изменениям AUC и t1/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, хотя Cmax этинилэстрадиола снижалась на 52 % и 39 % соответственно, Cmax левоноргестрела — на 46 % и 20 % соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 1–3 часа. Такое снижение Cmax имеет ограниченное клиническое значение, и необходимость в коррекции дозировки пероральных контрацептивов отсутствует.

Аторвастатин. При совместном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и аторвастатина в дозе 40 мг, принимаемых утром в течение 6 дней, экспозиция аторвастатина не изменялась, тогда как Cmax снижалась на 31 %, а tmax увеличивался на 3,25 часа.

Такого увеличения tmax не наблюдалось, когда аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид вводился утром, однако AUC и Cmax аторвастатина при этом увеличивались на 27 % и 66 % соответственно.

Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому необходимость в коррекции дозировки аторвастатина при его совместном применении с ликсисенатидом отсутствует.

Варфарин и другие производные кумарина. При одновременном применении варфарина в дозе 25 мг и многократном введении ликсисенатида в дозе 20 мкг не отмечалось никакого влияния на AUC или МНО (международное нормализованное отношение), тогда как Cmax снижалась на 19 %, а tmax увеличивался на 7 часов.

В связи с этими данными необходимость в коррекции дозировки варфарина при его совместном применении с ликсисенатидом отсутствует; однако в начале и при завершении лечения ликсисенатидом у пациентов, принимающих варфарин и/или другие производные кумарина, рекомендуется частый мониторинг МНО.

Дигоксин. При совместном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и дигоксина в дозе 0,25 мг в состоянии равновесия AUC дигоксина не изменялась. При этом tmax дигоксина увеличивался на 1,5 часа, а Cmax снижалась на 26 %.

В связи с этими данными необходимость в коррекции дозировки дигоксина при его совместном применении с ликсисенатидом отсутствует.

Рамиприл. При совместном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и рамиприла в дозе 5 мг в течение 6 дней AUC рамиприла увеличивалась на 21 %, тогда как Cmax снижалась на 63 %. При этом AUC и Cmax активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Значение tmax рамиприла и рамиприлата увеличивалось примерно на 2,5 часа.

В связи с этими данными необходимость в коррекции дозировки рамиприла при его совместном применении с ликсисенатидом отсутствует.

Особенности применения

Прослеживаемость

В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и серийный номер введенного лекарственного средства в медицинской документации пациента.

Сахарный диабет 1 типа

Данный лекарственный препарат не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Смена места инъекции

Пациентов необходимо предупредить о необходимости постоянно менять место инъекции, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и кожного амилоидоза. Существует потенциальный риск задержки абсорбции инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в места этих реакций. Сообщается, что смена места инъекции на новую анатомическую область кожи может привести к гипогликемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после смены места введения, и можно рассмотреть возможность коррекции дозы антидиабетических препаратов.

Гипогликемия

Гипогликемия была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией при лечении препаратом (см. раздел «Побочные реакции»). Гипогликемия может возникать, если доза лекарственного средства Соліква® выше, чем необходимая.

Факторы, повышающие склонность к развитию гипогликемии, требуют особенно тщательного мониторинга и могут привести к необходимости коррекции дозировки препарата. К таким факторам относятся:

• изменение области инъекции,
• повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов),
• необычная, чрезмерная или продолжительная физическая нагрузка,
• сопутствующие заболевания (например, сопровождающиеся рвотой, диареей),
• недостаточное питание,
• пропуск приема пищи,
• употребление алкоголя,
• некоторые некомпенсированные эндокринные расстройства (например, гипотиреоз и недостаточность передней доли гипофиза или адренокортикальная недостаточность),
• одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»),
• при применении ликсисенатида и/или инсулина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск развития гипогликемии, в связи с чем данный лекарственный препарат не следует применять в комбинации с препаратами сульфонилмочевины.

Дозировку лекарственного средства Соліква® необходимо подбирать индивидуально с учетом клинического ответа, а его титрацию проводить в соответствии с потребностью пациента в инсулине (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого панкреатита на фоне применения ликсисенатида, хотя причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена. Пациентов необходимо информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как постоянная сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит применение лекарственного средства необходимо прекратить; если острый панкреатит подтверждается, прием ликсисенатида возобновлять не следует. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с анамнезом панкреатита.

Тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта

Применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) может быть ассоциировано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжелый гастропарез, не изучалось, в связи с чем применение лекарственного средства Соліква® таким пациентам не рекомендуется.

Тяжелое нарушение функции почек

Опыт терапевтического применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при терминальной стадии почечной недостаточности отсутствует. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и при терминальной стадии почечной недостаточности не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение других лекарственных средств

Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. Лекарственное средство Соліква® следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лекарственные средства, для которых необходима быстрая абсорбция в желудочно-кишечном тракте, требующие тщательного клинического мониторинга или имеющие узкий терапевтический индекс. Конкретные рекомендации по приему таких лекарственных средств приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией

Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1 под общей анестезией или глубокой седацией. Таким образом, перед проведением процедур с общей анестезией или глубокой седацией следует учитывать повышенный риск остаточного содержимого желудка в результате замедления опорожнения желудка (см. раздел «Побочные реакции»).

Дегидратация

Пациентам, получающим данный лекарственный препарат, необходимо сообщать о потенциальном риске дегидратации, связанном с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, и в отношении таких пациентов необходимо принимать меры для предотвращения гиповолемии.

Образование антител

Применение лекарственного средства может приводить к образованию антител к инсулину гларгину и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может обусловливать необходимость коррекции дозировки с целью устранения склонности к развитию гипер- или гипогликемии.

Предотвращение ошибок при применении лекарственного средства

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обязательной проверки маркировки шприц-ручки перед каждой инъекцией для предотвращения случайной путаницы между двумя разными дозировками лекарственного средства Соліква® и путаницы с другими инъекционными антидиабетическими лекарственными средствами.

Для предотвращения ошибок в дозировке и потенциальной передозировки ни пациенты, ни медицинские работники никогда не должны использовать шприц для забора лекарственного средства из картриджа предварительно наполненной шприц-ручки.

Антидиабетические лекарственные средства, применение которых в комбинации с лекарственным средством Соліква® не изучалось

Применение лекарственного средства Соліква® не изучалось в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), препаратами сульфонилмочевины, глинидами и пиоглитазоном.

Путешествие

Чтобы избежать ошибок в дозировке и возможных передозировок при переходе в другой часовой пояс, пациенту следует проконсультироваться с врачом перед путешествием.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть его можно считать практически не содержащим натрия.

Данный лекарственный препарат содержит метакрезол, который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Лекарственное средство Соліква® не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Беременность. Отсутствуют клинические данные, полученные в ходе контролируемых клинических исследований, относительно применения лекарственного средства Соліква®, инсулина гларгина или ликсисенатида в период беременности. Большой объем данных по применению инсулина гларгина у беременных женщин (более 1000 случаев беременности) не указывает на мальформативную и фето/неонатальную токсичность инсулина гларгина. Исследования на лабораторных животных не выявили признаков репродуктивной токсичности инсулина гларгина.

Отсутствуют или имеются ограниченные данные по применению ликсисенатида у беременных женщин. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности ликсисенатида (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Лекарственное средство не рекомендуется для применения во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Кормление грудью. Неизвестно, выводятся ли инсулин гларгин или ликсисенатид в грудное молоко у человека. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Следует прекратить кормление грудью во время лечения данным лекарственным средством.

Фертильность. Исследования на лабораторных животных не выявили прямого вредного влияния ликсисенатида или инсулина гларгина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Соліква® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции могут нарушаться вследствие возникновения гипогликемии или гипергликемии или, например, вследствие нарушений зрения. Это может быть опасным в ситуациях, когда эти качества особенно важны (например, при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами).

Пациентам необходимо посоветовать принимать необходимые меры предосторожности с целью предотвращения гипогликемии во время управления транспортным средством или работы с другими механизмами. Это особенно важно для тех пациентов, у которых первые признаки развития гипогликемии слабо выражены или вообще отсутствуют, а также для тех больных, у которых часто возникает гипогликемия. Необходимо тщательно взвешивать, стоит ли садиться за руль или работать с другими механизмами в таком состоянии.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Соліква® доступно в двух типах предварительно наполненных шприц-ручек с разными вариантами дозирования, а именно шприц-ручка Соліква® (10–40) и шприц-ручка Соліква® (30–60). Различие между дозировками шприц-ручек связано с их диапазонами дозирования.

• Соліква® 100 ед/мл + 50 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке: диапазон дозирования составляет от 10 до 40 единиц инсулина гларгина в комбинации с 5–20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соліква® (10–40)).
• Соліква® 100 ед/мл + 33 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке: диапазон дозирования составляет от 30 до 60 единиц инсулина гларгина в комбинации с 10–20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соліква® (30–60)).

Для предотвращения ошибок при применении препарата врач, его назначающий, должен убедиться, что в рецепте указаны правильная дозировка и диапазон делений дозировки шприц-ручки (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование

Дозирование необходимо подбирать индивидуально с учетом индивидуальной реакции пациента, а титрование осуществлять в соответствии с потребностью пациента в инсулине. Дозировка ликсисенатида повышается или понижается одновременно с дозировкой инсулина гларгина и также зависит от того, какая шприц-ручка используется.

Начальная доза. Терапию базальным инсулином или агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) или пероральным сахароснижающим лекарственным средством, за исключением метформина и ингибиторов натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2), перед началом применения лекарственного средства Соліква® следует прекратить.

Начальная доза лекарственного средства определяется на основании предыдущей противодиабетической терапии, при этом рекомендуемая начальная доза ликсисенатида не должна превышать 10 мкг (см. таблицу 4).

Таблица 4

* Единиц инсулина гларгин (100 ед/мл) / мкг ликсисенатида.

Пациенты, применяющие менее 20 ед инсулина гларгин, могут рассматриваться как ранее не получавшие инсулин.

** Если применялся другой базальный инсулин:

• При применении базального инсулина два раза в сутки или инсулина гларгин (300 ед/мл) предыдущая общая суточная доза должна быть снижена на 20 % при выборе начальной дозы препарата Соликва®.
• При применении любого другого базального инсулина следует применять такое же правило, как для инсулина гларгин (100 ед/мл).

Максимальная суточная доза составляет 60 единиц инсулина гларгин и 20 мкг ликсисенатида, что соответствует 60 делениям дозирования.

Инъекцию препарата Соликва® необходимо осуществлять один раз в сутки в течение одного часа перед едой. Желательно, чтобы прандиальная инъекция выполнялась перед одним и тем же приёмом пищи ежедневно после того, как пациент выберет наиболее удобный для себя приём пищи.

Титрование дозы. Препарат необходимо вводить в соответствии с индивидуальными потребностями пациента в инсулине. Контроль гликемии рекомендуется оптимизировать путём коррекции дозировки на основании уровней глюкозы в плазме крови натощак (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»). При переходе на этот препарат и в течение первых недель после этого рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровней глюкозы.

• Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва® (10–40), тогда дозировку можно титровать до 40 делений дозирования.
• Для дозировки > 40 делений дозирования в сутки титрование необходимо продолжать с использованием шприц-ручки Соликва® (30–60).
• Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва® (30–60), тогда дозировку можно титровать до 60 делений дозирования.
• Для общей суточной дозировки > 60 делений дозирования препарат применять не следует.

Пациенты, корректирующие количество или время введения препарата, должны делать это только под медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом уровней глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза. Если доза препарата пропущена, её следует ввести в течение одного часа до следующего приёма пищи.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Препарат можно применять пациентам пожилого возраста. Дозировку необходимо подбирать индивидуально с учётом результатов мониторинга уровней глюкозы. У пациентов пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может стать причиной постоянного снижения потребности в инсулине. Коррекция дозы ликсисенатида в зависимости от возраста пациента не требуется. Опыт терапевтического применения препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет ограничен.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжёлым нарушением функции почек и при терминальной стадии почечной недостаточности, поскольку опыт терапевтического применения ликсисенатида в таких случаях недостаточен.

Для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозировки ликсисенатида не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть снижена вследствие уменьшения метаболизма инсулина.

У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек, применяющих препарат Соликва®, может возникать необходимость в частом мониторинге уровней глюкозы и соответствующей коррекции дозировки.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозировки ликсисенатида не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть снижена вследствие уменьшения способности к глюконеогенезу и снижения метаболизма инсулина. У пациентов с нарушением функции печени может возникать необходимость в частом мониторинге уровней глюкозы и соответствующей коррекции дозировки.

Дети

Препарат не предназначен для применения детям.

Способ введения. Препарат следует вводить путём подкожной инъекции в область живота, дельтовидной мышцы или бедра.

Места для инъекций необходимо менять в пределах одной анатомической области (живота, дельтовидной мышцы или бедра) от одной инъекции к другой с целью уменьшения риска возникновения липодистрофии и/или кожного амилоидоза (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты должны быть проинструктированы о постоянной необходимости использования новой иглы. Повторное использование иглы инсулиновой шприц-ручки увеличивает риск её блокировки, что может приводить к введению недостаточной или избыточной дозы препарата. В случае блокировки шприц-ручки пациент должен следовать инструкциям, приведённым ниже в подразделе «Инструкция по использованию шприц-ручки Соликва®».

Препарат нельзя набирать из картриджа предварительно наполненной шприц-ручки в шприц, чтобы предотвратить ошибки дозирования и потенциальную передозировку (см. раздел «Особенности применения»).

Особые предостережения при использовании препарата

Перед первым применением шприц-ручку необходимо вынуть из холодильника и оставить при температуре не выше 25 °C в течение 1–2 часов.

Перед использованием проверяют картридж шприц-ручки. Его можно использовать только тогда, когда в нём содержится прозрый бесцветный раствор, по консистенции напоминающий воду, без видимых твёрдых частиц.

Препарат нельзя смешивать ни с каким другим инсулином и нельзя разбавлять. При смешивании или разбавлении может измениться профиль действия препарата во времени; кроме этого, смешивание с другими препаратами может привести к образованию осадка.

Перед каждой инъекцией всегда необходимо присоединять новую иглу. Повторно использовать иглы нельзя. Пациент должен утилизировать иглу после каждой инъекции.

Иглы не включены в упаковку.

В случае блокировки иглы пациентам необходимо соблюдать рекомендации, описанные в ШАГЕ 3 Инструкции по использованию шприц-ручки Соликва® (см. ниже).

Пустые шприц-ручки ни в коем случае нельзя использовать повторно, они должны быть надлежащим образом утилизированы.

Для предотвращения возможной передачи заболеваний каждая шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом.

Перед каждой инъекцией необходимо всегда проверять этикетку, чтобы избежать путаницы между препаратом Соликва® и другими инъекционными противодиабетическими лекарственными средствами, включая два разных типа шприц-ручек с препаратом Соликва® (см. раздел «Особенности применения»).

Перед применением препарата следует внимательно прочитать раздел «Инструкция по использованию шприц-ручки Соликва®».

Важная информация по использованию шприц-ручки Соликва®

• Шприц-ручка предназначена лично Вам и не должна передаваться другим лицам.
• Нельзя использовать шприц-ручку в случае её повреждения или при наличии сомнений в правильности её функционирования.
• Всегда следует проводить тест на безопасность (см. ШАГ 3).
• Всегда необходимо иметь запасную шприц-ручку и запасные иглы на случай потери или повреждения основного набора.
• Всегда следует проверять этикетку шприц-ручки перед применением, чтобы убедиться, что используется правильная шприц-ручка.

Что нужно знать для проведения инъекции

• Перед использованием шприц-ручки следует спросить своего врача или медсестру, как делается инъекция.
• Если у Вас возникают какие-либо трудности с использованием шприц-ручки, например, из-за проблем со зрением, обратитесь за помощью.
• Перед использованием шприц-ручки следует перечитать данную инструкцию. В случае несоблюдения этих наставлений Вы можете получить слишком высокую или низкую дозу препарата.

Дополнительные вещи, которые будут нужны при введении этого препарата:

• новая стерильная игла (см. ШАГ 2);
• спиртовой тампон;
• устойчивый к прокалыванию контейнер для использованных игл и шприц-ручек.

ИНСТРУКЦИЯ

по использованию шприц-ручки Соликва®

* Поршень не будет виден, пока Вы не введёте несколько доз.

ШАГ 1. Проверьте свою шприц-ручку.

Не менее чем за 1 час до проведения инъекций выньте новую шприц-ручку из холодильника. Введение холодного препарата более болезненно. После первого использования шприц-ручки её следует хранить при температуре не выше 25 °C.

A. Проверьте название препарата и дату окончания срока годности на этикетке шприц-ручки.

• Убедитесь в том, что Вы взяли нужный Вам препарат. Эта шприц-ручка персикового цвета, она имеет оранжевую кнопку для выполнения инъекции.
• Не используйте эту шприц-ручку, если Вам нужна суточная доза, соответствующая менее чем 10 делениям дозирования или более чем 40 делениям дозирования. Обсудите с Вашим врачом, какая шприц-ручка лучше всего подходит с учётом Ваших потребностей.
• Не используйте шприц-ручку после окончания её срока годности.

B. Снимите колпачок со шприц-ручки.

С. Убедитесь в том, что препарат является прозрачным.

• Посмотрите на прозрачный держатель картриджа. Не используйте шприц-ручку, если раствор препарата мутный на вид, окрашенный или содержит частицы.

ШАГ 2. Присоедините новую иглу.

• Не используйте иглы повторно. Для выполнения каждой инъекции всегда используйте новую стерильную иглу. Это помогает предотвратить блокировку иглы, загрязнение и занесение инфекции.
• Всегда используйте только те иглы, которые совместимы для использования с препаратом Соликва®.

А. Возьмите новую иглу и отклейте защитную плёнку.

В. Держите иглу прямо и закрутите её на шприц-ручку до закрепления. Не закручивайте иглу слишком сильно.

С. Снимите внешний колпачок с иглы. Сохраните его — он понадобится позже.

D. Снимите внутренний колпачок иглы и выбросьте его. Если Вы попытаетесь снова надеть его, Вы можете случайно уколоться иглой.

Использование игл

Обращайтесь с иглами осторожно, это необходимо, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрёстное инфицирование.

ШАГ 3. Выполните тест на безопасность.

Всегда выполняйте тест на безопасность перед каждой инъекцией, это необходимо, чтобы:

• проверить, что Ваша шприц-ручка и игла работают правильно;
• убедиться в том, что Вы получите нужную Вам дозу препарата.

A. Выберите 2 деления дозирования, поворачивая переключатель для выбора дозы, пока указатель дозы не будет указывать на отметку «2».

B. Нажмите кнопку для выполнения инъекции до упора.

Если из кончика иглы будет выходить раствор препарата, Ваша шприц-ручка работает правильно. Переключатель для выбора дозы вернётся в положение «0».

Если раствор препарата не выходит:

• Вам может потребоваться повторить этот шаг до 3 раз, прежде чем Вы увидите раствор препарата.
• Если раствор препарата не выходит и после третьего раза, игла может быть заблокирована. Если это произойдёт:
  • замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2);
  • после этого выполните тест на безопасность повторно (ШАГ 3).
• Если и после этого раствор препарата не выходит из кончика иглы, не используйте Вашу шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку.
• Не используйте шприц для набора раствора препарата из Вашей шприц-ручки.

Если Вы видите пузырьки воздуха:

• Вы можете видеть пузырьки воздуха в растворе препарата. Это нормальное явление, они не повредят Вам.

ШАГ 4. Выберите дозу.

• Используйте эту шприц-ручку только для введения однократной ежедневной дозы, объём которой соответствует от 10 до 40 делений дозирования.
• Никогда не выбирайте дозу и не нажимайте на кнопку для выполнения инъекции без присоединённой иглы. Это может повредить Вашу шприц-ручку.

A. Убедитесь в том, что игла присоединена к шприц-ручке и что указатель дозы указывает на «0».

B. Поворачивайте переключатель для выбора дозы, пока указатель дозы не будет указывать на нужную Вам дозу.

• Если Вы повернёте переключатель дальше, чем нужно, Вы можете повернуть его в обратном направлении.
• Если в Вашей шприц-ручке осталось недостаточно единиц для Вашей дозы, переключатель для выбора дозы остановится после набора того количества единиц, что осталось в шприц-ручке.
• Если Вы не можете набрать полную дозу, назначенную Вам, используйте новую шприц-ручку или введите столько делений дозирования, сколько осталось, а остаток дозы введите из новой шприц-ручки. В этом и только в этом случае разрешается вводить частичную дозу, соответствующую менее чем 10 делениям дозирования. Для того чтобы завершить получение Вашей дозы, всегда используйте другую шприц-ручку с препаратом Соликва® (10–40), а не любую другую шприц-ручку.

Как считывать данные в окне отображения дозы

• Чётные числа отображаются рядом с указателем дозы, а нечётные — в виде линии между чётными числами.
• Не используйте шприц-ручку, если Ваша однократная доза соответствует менее чем 10 делениям дозирования (эти деления дозирования обозначены белыми цифрами на чёрном фоне).

Количество единиц препарата в Вашей шприц-ручке

• Ваша шприц-ручка содержит в общей сложности 300 делений дозирования. Вы можете выбирать свою дозу с шагом в 1 деление дозирования.
• Не используйте эту шприц-ручку, если Вам нужна однократная суточная доза, соответствующая менее чем 10 делениям дозирования или более чем 40 делениям дозирования. Обсудите с Вашим врачом, какая шприц-ручка лучше всего подходит с учётом Ваших потребностей.
• Каждая шприц-ручка содержит более одной суточной дозы.

ШАГ 5. Введите необходимую Вам дозу.

Если Вы почувствуете, что Вам трудно нажимать на кнопку для выполнения инъекции, не прилагайте усилий для её нажатия, поскольку это может сломать Вашу шприц-ручку.

• Замените иглу (см. ШАГ 6 «Отсоедините иглу» и ШАГ 2 «Присоедините новую иглу»), после чего выполните тест на безопасность (см. ШАГ 3).
• Если Вам всё ещё трудно нажимать на кнопку, возьмите новую ручку.
• Не используйте шприц для набора раствора препарата из Вашей шприц-ручки.

A. Выберите место для выполнения инъекции в соответствии с рисунком, приведённым ниже.

B. Введите иглу себе в кожу так, как Вам показывал Ваш врач или медсестра.

• При этом пока не касайтесь кнопки для выполнения инъекции.

C. Положите большой палец руки на кнопку для выполнения инъекции. После этого нажмите её до упора и удерживайте в таком положении.

• Не нажимайте на кнопку под углом, поскольку Ваш большой палец может заблокировать вращение переключателя для выбора дозы.

D. Удерживайте кнопку для выполнения инъекции в нажатом положении и после того, как Вы увидите в окне отображения дозы «0», медленно посчитайте до 10.

Это необходимо, чтобы убедиться в получении полной дозы препарата.

E. После удержания кнопки и медленного счёта до 10 отпустите кнопку для выполнения инъекции. После этого вытяните иглу из кожи.

ШАГ 6. Отсоедините иглу.

• Обращайтесь с иглами осторожно. Это необходимо, чтобы предотвратить укол иглой и перекрёстное инфицирование.
• Не надевайте снова внутренний колпачок иглы.

A. Возьмите внешний колпачок иглы за его самую широкую часть. Держите иглу прямо и введите её во внешний колпачок иглы. После этого плотно прижмите их друг к другу.

• Игла может проколоть колпачок, если он надевается под углом.

B. Возьмите внешний колпачок иглы за его самую широкую часть и сожмите его в этом месте. Другой рукой поверните шприц-ручку несколько раз для отсоединения иглы.

• Если игла не отсоединилась с первого раза, попробуйте снова.

C. Выбросьте использованную иглу в устойчивый к прокалыванию контейнер или в соответствии с рекомендациями Вашего врача или местного уполномоченного органа.

D. Наденьте колпачок шприц-ручки обратно на шприц-ручку.

• Не кладите шприц-ручку обратно в холодильник.

Инструкции по хранению

Перед первым использованием шприц-ручку хранить в холодильнике при температуре от +2 °С до +8 °С в защищённом от света месте. Не замораживать.

После первого использования шприц-ручку следует хранить не более 28 дней при комнатной температуре ниже 25 °С в защищённом от света месте.

Не кладите Вашу шприц-ручку обратно в холодильник. Не замораживать.

После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света. Нельзя хранить шприц-ручку с прикреплённой к ней иглой.

Эксплуатация

Со шприц-ручкой следует обращаться осторожно. Если Вам кажется, что шприц-ручка повреждена, не пытайтесь её починить, возьмите новую.

Защита шприц-ручки от пыли и грязи: внешнюю поверхность шприц-ручки можно очищать, протирая её влажной тканью (смоченной только водой). Не погружайте в жидкость, не промывайте и не смазывайте шприц-ручку, поскольку это может её повредить.

Утилизация шприц-ручки: перед утилизацией шприц-ручки снимите с неё иглу. Выбрасывайте шприц-ручку так, как рекомендовано местными регулирующими органами.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Соликва® для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по этому поводу отсутствуют.

Передозировка

В случае введения большей дозы препарата Соликва®, чем требовалось, могут возникнуть нежелательные реакции в виде гипогликемии и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта.

Эпизоды гипогликемии лёгкой степени, как правило, могут быть устранены приёмом углеводов внутрь. Могут потребоваться коррекции дозировки препарата и изменения режима питания или физической активности.

Более тяжёлые эпизоды гипогликемии, которые сопровождаются комой, судорогами или неврологическими нарушениями, требуют введения глюкагона или внутривенного введения концентрированного раствора глюкозы. Поскольку гипогликемия может возникнуть повторно даже после очевидного улучшения клинического состояния пациента, необходимыми мерами могут быть длительный приём углеводов и наблюдение за состоянием пациента.

В случае возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо начать поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами, отмечаемыми у пациента.

Побочные реакции

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось во время лечения препаратом Соліква®, были гипогликемия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел ниже «Описание отдельных побочных реакций»).

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, наблюдавшиеся во время клинических исследований, приведены в таблице 5 по категориям «Система-Орган-Класс» в порядке убывания частоты возникновения (очень часто: ≥ 1/10; часто: от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко: < 1/10 000; частота неизвестна: невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания степени их серьезности.

Таблица 5

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия. В таблице 6 приведены данные о частоте зарегистрированной симптоматической гипогликемии (≤ 3,9 ммоль/л) и тяжелой гипогликемии при применении лекарственного средства Соліква® и препарата сравнения***.

Таблица 6

Побочные реакции в виде зарегистрированной симптоматической гипогликемии или тяжелой гипогликемии

* Симптоматическая гипогликемия определялась как событие, при котором типичные симптомы гипогликемии сопровождались установленной концентрацией глюкозы в плазме крови ≤ 3,9 ммоль/л.

** Тяжелая симптоматическая гипогликемия определялась как событие, требующее помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.

*** Лираргутид, эксенатид дважды в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) были побочными реакциями, о которых часто сообщали в течение периода лечения. У пациентов, получавших лекарственное средство Соликва®, частота связанной с лечением тошноты, диареи и рвоты составляла 8,4 %, 2,2 % и 2,2 % соответственно. Побочные реакции в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта в основном были легкой степени и носили транзиторный характер.

Расстройства со стороны иммунной системы. О аллергических реакциях (крапивница), возможно связанных с применением лекарственного средства, сообщалось у 0,3 % пациентов. О случаях генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, сообщалось при пострегистрационном применении инсулина гларгина и ликсисенатида.

Иммуногенность. Применение лекарственного средства Соликва® может приводить к образованию антител к инсулину гларгину и/или ликсисенатиду.

Частота случаев образования антител к инсулину гларгину составляла 21,0 % и 26,2 %. У приблизительно 93 % пациентов отмечалась перекрестная реактивность антител к инсулину гларгину по отношению к человеческому инсулину. Частота образования антител к ликсисенатиду составляла приблизительно 43 %. Ни статус антител к инсулину гларгину, ни статус антител к ликсисенатиду не оказывали клинически значимого влияния на безопасность или эффективность применения препарата.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей. Липодистрофия и кожный амилоидоз могут возникать в месте инъекции инсулинов и приводить к задержке абсорбции инсулина. Постоянное изменение места инъекции в пределах одной области тела может помочь уменьшить эти реакции или предотвратить их (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте инъекции. У некоторых пациентов (1,7 %), получавших терапию, включавшую введение инсулина, в том числе лекарственного средства Соликва®, отмечались покраснение, местный отек и зуд в месте инъекции.

Частота сердечных сокращений. При применении агонистов рецепторов ГПП-1 сообщалось об увеличении частоты сердечных сокращений; транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось также в рамках некоторых исследований применения ликсисенатида. По результатам всех исследований III фазы применения лекарственного средства Соликва® не наблюдалось увеличения средней частоты сердечных сокращений.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 36 месяцев.

Срок годности после первого использования шприц-ручки – 28 дней.

Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать. Не охлаждать. Не хранить с прикрепленной иглой. Хранить шприц-ручку в месте, защищенном от прямых источников тепла и света. После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Шприц-ручки, не находящиеся в использовании

Хранить в холодильнике (при температуре от +2 °С до +8 °С).

Не замораживать и не допускать контакта с морозильной камерой или холодоаккумуляторами.

Хранить шприц-ручку во внешней картонной упаковке с целью защиты от света.

Шприц-ручки после первого использования

Условия хранения см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать ни с каким другим лекарственным средством.

Упаковка

№3 или №5: по 3 мл в картридже, встроенном в одноразовую шприц-ручку; по 3 или по 5 шприц-ручек в картонной коробке. Иглы в упаковку не включены.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Брюнингштрассе 50, Индустрипарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия.

Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина».

Местонахождение заявителя. 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А, Украина.