Soliqua®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SOLIQUA® (SOLIQUA®)

Composizione:

principi attivi: insulina glargina, lixisenatide;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 100 unità di insulina glargina e 50 mcg di lixisenatide;

1 penna preriempita contiene 3 ml di soluzione iniettabile, pari a 300 unità di insulina glargina e 150 mcg di lixisenatide;

1 unità di dose corrisponde a 1 unità di insulina glargina e 0,5 mcg di lixisenatide;

eccipienti: glicerolo (85 %); metionina; metacresolo; cloruro di zinco; acido cloridrico concentrato; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci usati nel diabete mellito. Insuline e analoghi di lunga durata per somministrazione iniettabile.

Codice ATC A10A E54.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione. Soliqua® è una combinazione di due principi attivi con meccanismi d'azione complementari per il miglioramento del controllo glicemico: l'insulina glargina (un analogo dell'insulina basale, il cui ruolo principale è il controllo dei livelli di glucosio nel plasma a digiuno) e il lixisenatide (un agonista dei recettori del peptide-1 simile al glucagone, GLP-1, il cui ruolo principale è il controllo dei livelli postprandiali di glucosio).

Insulina glargina. L'effetto principale dell'insulina, inclusa l'insulina glargina, è la regolazione del metabolismo del glucosio. L'insulina e i suoi analoghi riducono i livelli ematici di glucosio stimolando l'assorbimento da parte dei tessuti periferici, in particolare i muscoli scheletrici e il tessuto adiposo, e inibendo la produzione di glucosio nel fegato. L'insulina inibisce anche la lipolisi e la proteolisi e stimola la sintesi proteica.

Lixisenatide. Il lixisenatide è un agonista dei recettori del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). I recettori GLP-1 sono il bersaglio del GLP-1 endogeno, un ormone incretina che potenzia la secrezione glucosio-dipendente di insulina da parte delle cellule β e inibisce la secrezione di glucagone da parte delle cellule α del pancreas.

Il lixisenatide stimola la secrezione di insulina in risposta all'aumento dei livelli ematici di glucosio, senza influenzare la secrezione di insulina in condizioni di normoglicemia, riducendo così il rischio di ipoglicemia. Parallelamente, viene inibita la secrezione di glucagone. In caso di ipoglicemia, il meccanismo di salvataggio rappresentato dalla secrezione di glucagone rimane intatto. L'applicazione preprandiale del lixisenatide rallenta inoltre lo svuotamento gastrico, riducendo così la velocità di assorbimento e l'ingresso in circolo del glucosio proveniente dagli alimenti.

Effetti farmacodinamici

La combinazione di insulina glargina e lixisenatide non influenza la farmacodinamica dell'insulina glargina. L'effetto della combinazione di insulina glargina e lixisenatide sulla farmacodinamica del lixisenatide non è stato studiato negli studi di Fase 1.

Considerando il profilo "concentrazione/tempo" relativamente costante dell'insulina glargina nelle 24 ore, senza picchi marcati quando somministrata singolarmente, il profilo "velocità di utilizzazione del glucosio/tempo" è risultato simile anche con la combinazione di insulina glargina e lixisenatide.

La durata d'azione delle insuline, inclusi il medicinale Soliqua®, può variare tra individui diversi e persino nello stesso individuo.

Insulina glargina. Negli studi clinici con insulina glargina (100 UI/ml), l'effetto ipoglicemizzante, su base molare (cioè con dosi equivalenti), dell'insulina glargina somministrata per via endovenosa è risultato approssimativamente uguale a quello dell'insulina umana.

Lixisenatide. In uno studio randomizzato, controllato con placebo, della durata di 28 giorni in pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'uso di lixisenatide alle dosi di 5–20 µg ha determinato una riduzione statisticamente significativa dei livelli postprandiali di glucosio dopo colazione, pranzo e cena.

Svuotamento gastrico. Dopo l'assunzione di un pasto standard marcato, nello studio sopra citato è stato confermato che il lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico, riducendo così la velocità di assorbimento postprandiale del glucosio. L'effetto di rallentamento dello svuotamento gastrico è stato mantenuto fino al termine dello studio.

Efficacia e sicurezza clinica. La sicurezza e l'efficacia di Soliqua® nel controllo glicemico sono state valutate in tre studi clinici randomizzati su pazienti con diabete mellito di tipo 2:

• Aggiunta a metformina (in pazienti non in trattamento con insulina).
• Passaggio da insulina basale.
• Passaggio da un agonista dei recettori GLP-1.

In ciascuno degli studi con controllo attivo, il trattamento con Soliqua® ha determinato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c).

Il raggiungimento di livelli più bassi di HbA1c e una riduzione maggiore dei livelli di HbA1c non hanno comportato un aumento della frequenza di ipoglicemia con il trattamento combinato rispetto alla monoterapia con insulina glargina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici con aggiunta a metformina, il trattamento è stato avviato con una dose pari a 10 unità di dosaggio (10 unità di insulina glargina e 5 µg di lixisenatide). Negli studi clinici con passaggio da insulina basale, la dose iniziale corrispondeva a 20 unità di dosaggio (20 unità di insulina glargina e 10 µg di lixisenatide) o a 30 unità di dosaggio (30 unità di insulina glargina e 10 µg di lixisenatide) (vedere la sezione «Modalità e posologia»), a seconda della precedente dose di insulina. In entrambi gli studi, la titolazione della dose è stata effettuata una volta alla settimana in base ai livelli di glucosio nel plasma a digiuno misurati autonomamente.

Aggiunta a metformina (in pazienti non in trattamento con insulina)

Studio clinico su pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con terapia orale antidiabetica. Complessivamente, in uno studio aperto di 30 settimane con controllo attivo, sono stati randomizzati 1170 pazienti con diabete mellito di tipo 2 per valutare l'efficacia e la sicurezza di Soliqua® rispetto ai singoli componenti: insulina glargina (100 UI/ml) e lixisenatide (20 µg).

Sono stati inclusi pazienti con diabete mellito di tipo 2 in trattamento con metformina come monoterapia o in combinazione con un altro farmaco antidiabetico orale (sulfonilurea, glinide, inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 [SGLT-2] o inibitore della dipeptidil peptidasi-4 [DPP-4]), in cui non si era ottenuto un adeguato controllo della malattia (livelli di HbA1c compresi tra 7,5% e 10,0% nei pazienti in precedente monoterapia con metformina e tra 7,0% e 9,0% in quelli in precedente trattamento con metformina più un altro farmaco antidiabetico orale). I pazienti sono stati inclusi in un periodo iniziale della durata di 4 settimane. Durante questa fase iniziale è stata ottimizzata la terapia con metformina e interrotta l'assunzione di altri farmaci antidiabetici orali. Alla fine di questa fase iniziale, i pazienti con ancora un controllo inadeguato della malattia (livelli di HbA1c compresi tra 7% e 10%) sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con il farmaco in studio, insulina glargina o lixisenatide. Dei 1479 pazienti inclusi nella fase iniziale, 1170 sono stati randomizzati. Le principali cause di esclusione dalla fase randomizzata erano livelli di glucosio nel plasma a digiuno > 13,9 mmol/l e livelli di HbA1c < 7% o > 10% alla fine della fase iniziale.

Le caratteristiche della popolazione randomizzata con diabete mellito di tipo 2 erano le seguenti: età media di 58,4 anni, con la maggioranza dei pazienti (57,1%) compresa tra i 50 e i 64 anni; il 50,6% erano uomini; l'indice di massa corporea (IMC) medio al basale era di 31,7 kg/m², con il 63,4% dei pazienti con IMC > 30 kg/m²; la durata media del diabete era di circa 9 anni. La metformina era una terapia di base obbligatoria e il 58% dei pazienti assumeva anche un altro farmaco antidiabetico orale allo screening, in particolare una sulfonilurea nel 54% dei casi.

Alla settimana 30 del trattamento con il farmaco in studio si è osservato un miglioramento statisticamente significativo dei livelli di HbA1c (valore p < 0,0001) rispetto ai singoli componenti. I risultati dell'analisi predefinita del punto finale primario erano coerenti per livelli basali di HbA1c (< 8% o ≥ 8%) e per il trattamento antidiabetico orale basale (metformina come monoterapia o in combinazione con un altro farmaco antidiabetico orale).

Le informazioni relative ad altri endpoint dello studio sono riportate nella Tabella 1 e nella Figura 1.

Tabella 1

Risultati dello studio clinico con aggiunta a metformina alla settimana 30 (popolazione dei pazienti trattati)

* Not included in the predefined study procedure of gradual reduction of levels.

** Postprandial glucose level 2 hours after meal minus glucose level before meal.

Fig. 1. Mean HbA1c (%) levels at visits during 30 weeks of treatment – treatment population

Patients in the investigational drug group showed a statistically significant greater reduction in mean self-measured plasma glucose levels at 7 time points from baseline to week 30 (-3.35 mmol/l) compared to patients in the insulin glargine group (-2.66 mmol/l; difference -0.69 mmol/l) and compared to patients in the lixisenatide group (-1.95 mmol/l; difference -1.40 mmol/l) (p < 0.0001 for both comparisons). At all time points at week 30, mean plasma glucose levels were lower in the investigational drug group compared to both the insulin glargine group and the lixisenatide group, except for pre-breakfast glucose levels, which were similar in the investigational drug group and the insulin glargine group.

Transition from basal insulin

Clinical trial in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on basal insulin therapy

A total of 736 patients with type 2 diabetes participated in a randomized, 30-week, active-controlled, open-label, two-treatment-arm, parallel-group, multicenter study evaluating the efficacy and safety of Soliqua® compared to insulin glargine (100 units/mL).

Screened patients with type 2 diabetes were receiving basal insulin for at least 6 months at a stable daily dose of 15 to 40 IU either as monotherapy or in combination with one or two oral antidiabetic agents (metformin, a sulfonylurea, a glinide, a SGLT-2 inhibitor, or a DPP-4 inhibitor), with HbA1c levels between 7.5% and 10% (mean HbA1c at screening was 8.5%) and fasting plasma glucose levels ≤ 10.0 mmol/L or ≤ 11.1 mmol/L depending on prior antidiabetic treatment.

After screening, patients deemed eligible for the study (n = 1018) entered a 6-week run-in phase during which they continued to receive insulin glargine or were switched to insulin glargine if they were previously on another basal insulin; insulin dose was titrated/stabilized while continuing metformin therapy (if previously prescribed). Treatment with any other oral antidiabetic agents was discontinued.

After completion of the run-in period, patients with HbA1c levels between 7% and 10%, fasting plasma glucose levels ≤ 7.77 mmol/L, and a daily insulin glargine dose between 20 and 50 units were randomized to either the Soliqua® group (n = 367) or the insulin glargine group (n = 369).

Characteristics of the randomized population with type 2 diabetes were as follows: mean age was 60.0 years, with the majority of patients (56.3%) aged between 50 and 64 years; 53.3% of patients were female; mean body mass index (BMI) at baseline was 31.1 kg/m², with 57.3% of patients having a BMI ≥ 30 kg/m²; mean duration of diabetes was approximately 12 years, and mean duration of prior basal insulin therapy was approximately 3 years. At screening, 64.4% of patients were receiving insulin glargine as basal insulin, and 95.0% were receiving at least one oral antidiabetic agent.

At week 30 of treatment, statistically significant improvement in HbA1c levels (p-value < 0.0001) was observed with the investigational drug compared to insulin glargine. Information on other study endpoints is presented in Table 2 and Figure 2.

Table 2

Results from the clinical trial in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin therapy at week 30 (treatment population)

* Non incluso nella procedura predefinita di studio relativa alla graduale riduzione dei livelli.

** Glicemia postprandiale a 2 ore dal pasto meno glicemia preprandiale.

Fig. 2. Livelli medi di emoglobina glicata (HbA1c) (%) alle visite durante le 30 settimane di trattamento – popolazione dei pazienti trattati

Passaggio da un agonista recettoriale del GLP-1

Studio clinico condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con un agonista recettoriale del GLP-1

L’efficacia e la sicurezza del medicinale Soliqua® in confronto al mantenimento del precedente trattamento con agonista recettoriale del GLP-1 sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto, di 26 settimane. Lo studio ha coinvolto 514 pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati (livello di HbA1c compreso tra il 7% e il 9%, inclusi) che assumevano liraglutide o exenatide da almeno 4 mesi, oppure dulaglutide, albiglutide o exenatide a rilascio prolungato da almeno 6 mesi (tutti i farmaci somministrati alla dose massima tollerata) in associazione a metformina, come monoterapia o in combinazione con pioglitazone, un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) o con entrambi. I pazienti selezionati sono stati randomizzati per ricevere il farmaco in studio oppure per continuare il precedente agonista recettoriale del GLP-1, in aggiunta al precedente trattamento antidiabetico orale.

All’arruolamento, il 59,7% dei soggetti assumeva un agonista recettoriale del GLP-1 una o due volte al giorno, mentre il 40,3% lo assumeva una volta alla settimana. Al momento dell’arruolamento, il 6,6% dei soggetti assumeva pioglitazone e il 10,1% un inibitore del SGLT-2 in combinazione con metformina. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano le seguenti: età media di 59,6 anni, il 52,5% dei soggetti erano uomini, durata media del diabete di 11 anni, durata media del precedente trattamento con agonisti recettoriali del GLP-1 di 1,9 anni, indice di massa corporea (IMC) medio di circa 32,9 kg/m², velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) media di 87,3 ml/min/1,73 m² e il 90,7% dei pazienti presentava un’eGFR ≥ 60 ml/min.

Alla settimana 26 di trattamento con il farmaco in studio si è osservato un miglioramento statisticamente significativo dei livelli di HbA1c (p < 0,0001). L’analisi predefinita per sottotipo di agonista recettoriale del GLP-1 (una/due volte al giorno o settimanale) utilizzato all’arruolamento ha mostrato che la variazione dell’HbA1c alla settimana 26 era simile in ciascun sottogruppo e coerente con l’analisi primaria dell’intera popolazione. La dose media giornaliera del farmaco in studio alla settimana 26 è stata di 43,5 unità di dose. Le informazioni relative ad altri endpoint dello studio sono riportate nella Tabella 3 e nella Figura 3.

Tabella 3

Risultati dello studio clinico condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con agonisti recettoriali del GLP-1 alla settimana 26 (popolazione dei pazienti trattati)

* Liraglutide, exenatide due volte al giorno o a rilascio prolungato, dulaglutide o albiglutide.

** Livello postprandiale di glucosio a 2 ore dopo il pasto meno il livello di glucosio prima del pasto.

Fig. 3. Livelli medi di HbA1c (%) nei controlli durante 26 settimane di trattamento – popolazione dei pazienti trattati

Uso concomitante del medicinale Soliqua® con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2)

L'uso concomitante del medicinale Soliqua® con inibitori del SGLT-2 è supportato dall'analisi di sottogruppi di tre studi clinici randomizzati di fase 3 (119 pazienti che assumevano la combinazione fissa di insulina glargina/lixisenatide e che assumevano anche inibitori del SGLT-2).

Uno studio condotto in Europa e Nord America includeva dati di 26 pazienti (10,1 %) che assumevano contemporaneamente la combinazione fissa di insulina glargina e lixisenatide, metformina e inibitori del SGLT-2. Altri due studi di fase 3 della specifica programma giapponese di sviluppo clinico, condotti su pazienti con controllo glicemico insufficiente con farmaci antidiabetici orali, hanno fornito dati su 59 pazienti (22,7 %) e 34 pazienti (21,1 %), rispettivamente, che assumevano contemporaneamente inibitori del SGLT-2 e la combinazione fissa di insulina glargina e lixisenatide.

I dati di questi 3 studi mostrano che l'inizio del trattamento con Soliqua® in pazienti con controllo insufficiente con inibitori del SGLT-2 determina un miglioramento maggiore dei livelli di HbA1c rispetto ai farmaci di confronto (insulina glargina, lixisenatide, liraglutide, exenatide due volte al giorno o a rilascio prolungato, dulaglutide o albiglutide). Nei pazienti che assumevano inibitori del SGLT-2 non si è osservato un aumento del rischio di ipoglicemia né differenze significative nel profilo di sicurezza generale rispetto a quelli che non assumevano inibitori del SGLT-2.

Studi sugli eventi cardiovascolari

La sicurezza dell'insulina glargina e del lixisenatide riguardo agli eventi cardiovascolari è stata studiata negli studi clinici ORIGIN ed ELIXA, rispettivamente. Non è stato condotto uno studio specifico sull'impatto di Soliqua® sugli eventi cardiovascolari.

Insulina glargina. Lo studio sulla riduzione delle complicanze cardiovascolari con l'uso iniziale di insulina glargina (studio ORIGIN) è stato uno studio randomizzato in aperto che ha coinvolto 12.537 pazienti e ha confrontato il trattamento con insulina glargina 100 UI/ml con il trattamento standard riguardo al primo evento avverso serio cardiovascolare. Un evento avverso serio cardiovascolare includeva morte per evento cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. La mediana della durata del follow-up nello studio è stata di 6,2 anni. La frequenza di eventi avversi seri cardiovascolari nello studio ORIGIN è risultata simile nel gruppo che assumeva insulina glargina 100 UI/ml e nel gruppo con trattamento standard (rapporto di rischio [95 % CI] per eventi avversi seri cardiovascolari: 1,02 [0,94; 1,11]).

Lixisenatide. Lo studio ELIXA è stato uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo e multinaizonale, volto a valutare le complicanze cardiovascolari durante il trattamento con lixisenatide in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (n = 6068) dopo un recente sindrome coronarica acuta. Il punto finale primario combinato per l'efficacia è stato il tempo fino al primo verificarsi di uno dei seguenti eventi: morte per evento cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile. La mediana della durata del follow-up nello studio è stata di 25,8 mesi nel gruppo lixisenatide e di 25,7 mesi nel gruppo placebo.

La frequenza del punto finale primario è risultata simile nel gruppo lixisenatide (13,4 %) e nel gruppo placebo (13,2 %): il rapporto di rischio per lixisenatide rispetto al placebo è stato 1,017 con un intervallo di confidenza (CI) bilaterale al 95 % compreso tra 0,886 e 1,168.

Farmacocinetica

Absorzione. La combinazione insulina glargina/lixisenatide non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'insulina glargina e del lixisenatide nel medicinale Soliqua®.

Dopo somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargina/lixisenatide in pazienti con diabete mellito di tipo 1, l'insulina glargina non ha mostrato un picco evidente. L'esposizione all'insulina glargina dopo somministrazione della combinazione insulina glargina/lixisenatide è risultata pari all'86-88 % dell'esposizione osservata dopo iniezioni separate contemporanee di insulina glargina e lixisenatide. Tale differenza non è considerata clinicamente significativa.

Dopo somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargina/lixisenatide in pazienti con diabete mellito di tipo 1, la mediana del tmax del lixisenatide è risultata compresa tra 2,5 e 3,0 ore. L'AUC è risultata comparabile, mentre si è osservata una riduzione modesta della Cmax del lixisenatide del 22-34 % rispetto alla Cmax osservata dopo iniezioni separate contemporanee di insulina glargina e lixisenatide; tuttavia, è improbabile che tale riduzione sia clinicamente significativa.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella velocità di assorbimento del lixisenatide quando somministrato per via sottocutanea nell'addome, nel muscolo deltoide o nella coscia.

Distribuzione. Il lixisenatide presenta un basso grado di legame alle proteine plasmatiche umane (55 %). Il volume di distribuzione previsto del lixisenatide dopo somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargina/lixisenatide (volume di distribuzione non legato, Vz/F) è di circa 100 l. Il volume di distribuzione previsto dell'insulina glargina dopo somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargina/lixisenatide (volume di distribuzione allo stato stazionario, Vss/F) è di circa 1700 l.

Biotrasformazione ed eliminazione. I risultati degli studi sul metabolismo in pazienti con diabete mellito trattati con insulina glargina come monoterapia indicano che l'insulina glargina viene rapidamente metabolizzata all'estremità carbossilica della catena B, formando due metaboliti attivi – M1 (insulina 21A-glicina) e M2 (21A-glicina-des-30B-treonina-insulina). Nel plasma sanguigno, il metabolita circolante principale è M1. I dati farmacocinetici e farmacodinamici indicano che l'effetto dell'iniezione sottocutanea di insulina glargina dipende principalmente dall'esposizione al metabolita M1.

Come tutti i peptidi, il lixisenatide viene eliminato tramite filtrazione glomerulare, seguita da riassorbimento tubulare e successiva scissione metabolica in peptidi più piccoli e aminoacidi, che vengono poi reintegrati nel metabolismo proteico.

Dopo una singola somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargina/lixisenatide, la clearance media apparente (CL/F) dell'insulina glargina è risultata di 120 l/ora. Dopo somministrazioni ripetute di lixisenatide per via sottocutanea in pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'emivita terminale media è risultata di circa 3 ore e la clearance media apparente (CL/F) di circa 35 l/ora.

Popolazioni pazienti particolari

Pazienti con compromissione renale. In pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina calcolata con la formula di Cockcroft-Gault, 60-90 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-30 ml/min), l'AUC del lixisenatide aumentava rispettivamente del 46 %, 51 % e 87 %.

L'uso di insulina glargina in pazienti con compromissione renale non è stato studiato. Tuttavia, in pazienti con compromissione renale, il fabbisogno di insulina può essere ridotto a causa del ridotto metabolismo dell'insulina.

Pazienti con compromissione epatica. Poiché il lixisenatide viene eliminato principalmente attraverso i reni, non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica. Non si prevede un impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica del lixisenatide.

L'uso di insulina glargina in pazienti con diabete mellito e compromissione epatica non è stato studiato. In pazienti con compromissione epatica, il fabbisogno di insulina può essere ridotto a causa della ridotta capacità di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo dell'insulina.

Età, appartenenza razziale, sesso e peso corporeo del paziente

Insulina glargina. L'impatto dell'età, dell'appartenenza razziale e del sesso del paziente sulla farmacocinetica dell'insulina glargina non è stato studiato. I risultati dell'analisi di sottogruppi, stratificati per età, appartenenza razziale e sesso, negli studi clinici controllati su adulti trattati con insulina glargina (100 UI/ml), non hanno evidenziato differenze riguardo alla sicurezza ed efficacia dell'uso dell'insulina glargina.

Lixisenatide. L'età del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del lixisenatide. In uno studio di farmacocinetica su soggetti anziani senza diabete mellito, la somministrazione di lixisenatide alla dose di 20 µg ha determinato un aumento medio dell'AUC del lixisenatide del 29 % (11 partecipanti avevano un'età compresa tra 65 e 74 anni e 7 partecipanti ≥ 75 anni) rispetto a 18 soggetti di età compresa tra 18 e 45 anni, probabilmente correlato alla riduzione della funzione renale nei soggetti anziani.

L'appartenenza etnica del paziente non determina un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del lixisenatide, come dimostrato dai risultati degli studi farmacocinetici condotti su soggetti di razza caucasica, giapponese e cinese.

Il sesso del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del lixisenatide.

Il peso corporeo del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sull'AUC del lixisenatide.

Immunogenicità. In presenza di anticorpi contro il lixisenatide, l'esposizione e la variabilità dell'esposizione aumentano significativamente, indipendentemente dal livello di dose.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi sull'uso del medicinale Soliqua® in bambini.

Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi sugli animali con la combinazione di insulina glargina e lixisenatide per valutare la tossicità dopo somministrazione ripetuta, carcinogenicità, genotossicità o tossicità sulla riproduzione.

Insulina glargina. I dati preclinici ottenuti negli studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico e tossicità sulla riproduzione indicano l'assenza di rischi specifici per l'uomo con l'uso di insulina glargina.

Lixisenatide. Negli studi di carcinogenicità di 2 anni con somministrazione sottocutanea in ratti e topi, sono state osservate neoplasie benigne delle cellule C della tiroide, considerate dovute a un meccanismo non genotossico mediato dal recettore del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. Iperplasia delle cellule C e adenoma sono stati osservati nei ratti a tutte le dosi testate e non è stato possibile determinare una dose massima senza effetti avversi osservati. Nei topi, questi effetti si sono verificati a un'esposizione 9,3 volte superiore a quella nell'uomo con dosi terapeutiche. Nei topi non sono state osservate carcinomi delle cellule C, mentre nei ratti si sono verificati a un'esposizione circa 900 volte superiore a quella nell'uomo con dosi terapeutiche.

In uno studio di carcinogenicità di 2 anni con somministrazione sottocutanea in topi, sono stati osservati 3 casi di adenocarcinoma dell'endometrio con un aumento statisticamente significativo dell'incidenza in gruppo con dosi intermedie del farmaco, che determinavano un'esposizione 97 volte superiore a quella nell'uomo. Nessun effetto correlato al farmaco è stato osservato.

I risultati degli studi sugli animali non indicano alcun effetto dannoso diretto del farmaco sulla fertilità di maschi e femmine ratti. In cani trattati con lixisenatide sono state osservate alterazioni reversibili nei testicoli e nelle vie seminali. In uomini sani non è stato osservato alcun effetto sulla spermatogenesi correlato all'uso del farmaco.

Negli studi sull'effetto del farmaco sullo sviluppo embrionico-fetale in ratti, a tutte le dosi testate di lixisenatide (con esposizione 5 volte superiore a quella nell'uomo) e in conigli con dosi elevate (con esposizione 32 volte superiore a quella nell'uomo), sono state osservate malformazioni, rallentamento della crescita fetale, ritardo di ossificazione ed effetti avversi scheletrici. In entrambi i modelli animali è stata osservata una tossicità modesta sull'organismo materno, manifestata da riduzione dell'assunzione di cibo e perdita di peso. È stato osservato un rallentamento della crescita nei ratti maschi neonati esposti a dosi elevate di lixisenatide durante il tardo periodo gestazionale e l'allattamento, e un lieve aumento del tasso di mortalità.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Soliqua® è indicato per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato, al fine di migliorare il controllo glicemico come complemento alla dieta e all’esercizio fisico, in aggiunta a metformina con o senza inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2).

Per i risultati degli studi sull’effetto sul controllo glicemico e i gruppi di pazienti studiati, si rimanda alle sezioni «Farmacodinamica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra Soliqua® e altri medicinali. Le informazioni riportate di seguito si basano sui risultati degli studi effettuati con i singoli componenti del medicinale.

Interazioni farmacodinamiche. Esistono numerose sostanze che possono influenzare il metabolismo del glucosio e il cui impiego può pertanto richiedere un aggiustamento della dose di Soliqua®.

Tra le sostanze che possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante e aumentare la predisposizione all’ipoglicemia vi sono i medicinali antidiabetici, gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), il disopiramide, i fibrati, la fluoxetina, gli inibitori della monoaminoossidasi (MAO), il pentossifillina, il propoxifene, i salicilati e gli antibiotici sulfamidici.

Tra le sostanze che possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante vi sono i corticosteroidi, il danazolo, il diazossido, i diuretici, il glucagone, l’isoniazide, gli estrogeni e i progestinici, i derivati della fenotiazina, il somatropina, i simpaticomimetici (ad esempio epinefrina (adrenalina), salbutamolo, terbutalina), gli ormoni tiroidei, gli antipsicotici atipici (ad esempio clozapina e olanzapina) e gli inibitori della proteasi.

I beta-bloccanti, la clonidina, i sali di litio e l’alcol possono sia potenziare che ridurre l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, seguita talvolta da iperglicemia.

Inoltre, a seguito dell’uso di agenti simpaticolitici come i beta-bloccanti, la clonidina, la guanetidina e la reserpina, i segni di controregolazione adrenergica possono risultare attenuati o addirittura assenti.

Interazioni farmacocinetiche. Il lixisenatide è un peptide e non viene metabolizzato dal citocromo P450. Studi in vitro hanno dimostrato che il lixisenatide non influenza l’attività degli isoenzimi del citocromo P450 né dei trasportatori umani.

Non sono note interazioni farmacocinetiche dell’insulina glargina.

Effetto sullo svuotamento gastrico e sull’assorbimento di medicinali orali. Il rallentamento dello svuotamento gastrico indotto dal lixisenatide può ridurre la velocità di assorbimento dei medicinali assunti per via orale. Nei pazienti che assumono medicinali con un indice terapeutico stretto o che richiedono un rigoroso monitoraggio clinico, è necessario un attento controllo, specialmente all’inizio del trattamento con lixisenatide. Tali medicinali devono essere assunti in un ordine standardizzato rispetto all’assunzione del lixisenatide. Se questi medicinali devono essere assunti con i pasti, si raccomanda ai pazienti di assumerli preferibilmente con il pasto in cui non viene somministrato il lixisenatide.

Per quanto riguarda i medicinali orali la cui efficacia dipende fortemente da concentrazioni soglia, come ad esempio gli antibiotici, si raccomanda ai pazienti di assumere tali medicinali almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide.

Le formulazioni gastroresistenti contenenti sostanze sensibili alla degradazione nello stomaco devono essere assunte 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide.

Paracetamolo. Il paracetamolo è stato utilizzato come farmaco modello per valutare l’effetto del lixisenatide sullo svuotamento gastrico. Dopo una singola dose orale di paracetamolo da 1000 mg, l’AUC e il tempo di dimezzamento (t1/2) del paracetamolo sono rimasti invariati indipendentemente dal momento dell’assunzione (prima o dopo l’iniezione di lixisenatide). Quando il paracetamolo è stato assunto 1 ora o 4 ore dopo l’iniezione di 10 mcg di lixisenatide, la Cmax del paracetamolo è diminuita rispettivamente del 29% e del 31%, mentre la mediana del tmax è aumentata di 2,0 e 1,75 ore rispettivamente. Si prevede che con la dose di mantenimento di lixisenatide da 20 mcg si osservi un ulteriore aumento del tmax e una maggiore riduzione della Cmax del paracetamolo.

Quando il paracetamolo è stato assunto 1 ora prima dell’iniezione di lixisenatide, la Cmax e il tmax del paracetamolo non sono variati.

Alla luce di questi risultati, non è necessario aggiustare la dose di paracetamolo; tuttavia, il ritardo nel tmax osservato quando il paracetamolo è stato assunto 1–4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide deve essere tenuto in considerazione qualora sia necessario un rapido inizio d’azione.

Contraccettivi orali. Dopo una singola dose di contraccettivo orale (etinilestradiolo 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg) assunta 1 ora prima o 11 ore dopo l’iniezione di 10 mcg di lixisenatide, la Cmax, l’AUC, il t1/2 e il tmax di etinilestradiolo e levonorgestrel non sono variati.

L’assunzione del contraccettivo orale 1 ora o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide non ha modificato l’AUC e il t1/2 di etinilestradiolo e levonorgestrel, anche se la Cmax di etinilestradiolo è diminuita rispettivamente del 52% e del 39%, la Cmax di levonorgestrel del 46% e del 20%, e la mediana del tmax è aumentata di 1–3 ore. Tale riduzione della Cmax ha una rilevanza clinica limitata e non è necessario aggiustare la dose dei contraccettivi orali.

Atorvastatina. Quando lixisenatide (20 mcg) e atorvastatina (40 mg) sono stati assunti contemporaneamente al mattino per 6 giorni, l’esposizione all’atorvastatina non è variata, mentre la Cmax è diminuita del 31% e il tmax è aumentato di 3,25 ore.

Tale aumento del tmax non è stato osservato quando l’atorvastatina è stata assunta la sera e il lixisenatide al mattino, ma in questo caso l’AUC e la Cmax dell’atorvastatina sono aumentate rispettivamente del 27% e del 66%.

Queste variazioni non sono clinicamente significative, pertanto non è necessario aggiustare la dose di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a lixisenatide.

Warfarin e altri derivati cumarinici. Quando warfarin (25 mg) è stato assunto contemporaneamente a dosi ripetute di lixisenatide (20 mcg), non è stato osservato alcun effetto sull’AUC o sul rapporto normalizzato internazionale (INR), mentre la Cmax è diminuita del 19% e il tmax è aumentato di 7 ore.

Alla luce di questi dati, non è necessario aggiustare la dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a lixisenatide; tuttavia, all’inizio e al termine del trattamento con lixisenatide, nei pazienti che assumono warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR.

Digossina. Nello stato di equilibrio, quando lixisenatide (20 mcg) e digossina (0,25 mg) sono stati assunti contemporaneamente, l’AUC della digossina non è variata. Il tmax della digossina è aumentato di 1,5 ore e la Cmax è diminuita del 26%.

Alla luce di questi dati, non è necessario aggiustare la dose di digossina quando somministrata contemporaneamente a lixisenatide.

Ramipril. Quando lixisenatide (20 mcg) e ramipril (5 mg) sono stati assunti contemporaneamente per 6 giorni, l’AUC del ramipril è aumentata del 21%, mentre la Cmax è diminuita del 63%. L’AUC e la Cmax del metabolita attivo (ramiprilato) non sono variate. Il tmax del ramipril e del ramiprilato è aumentato di circa 2,5 ore.

Alla luce di questi dati, non è necessario aggiustare la dose di ramipril quando somministrato contemporaneamente a lixisenatide.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione medica del paziente.

Diabete mellito di tipo 1

Questo medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 né per il trattamento del chetoacidosi diabetica.

Cambio del sito di iniezione

I pazienti devono essere informati sulla necessità di cambiare regolarmente il sito di iniezione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un potenziale rischio di ritardo nell'assorbimento dell'insulina e di peggioramento del controllo glicemico dopo iniezioni di insulina nei siti interessati da queste reazioni. Si è osservato che il cambio del sito di iniezione in una nuova area anatomica della cute può causare ipoglicemia. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio della glicemia dopo il cambio del sito di somministrazione e si può considerare la necessità di aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici.

Ipoglicemia

L'ipoglicemia è stata la reazione avversa riportata più frequentemente durante il trattamento con questo medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'ipoglicemia può verificarsi se la dose del medicinale Soliqua® è superiore a quella necessaria.

I fattori che aumentano la predisposizione all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente accurato e possono determinare la necessità di aggiustare il dosaggio del medicinale. Tali fattori includono:

• cambio dell'area di iniezione,
• aumento della sensibilità all'insulina (ad esempio, dopo la risoluzione di condizioni di stress),
• attività fisica insolita, eccessiva o prolungata,
• malattia concomitante (ad esempio, caratterizzata da vomito o diarrea),
• alimentazione insufficiente,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• alcuni disturbi endocrini non compensati (ad esempio, ipotiroidismo, ipopituitarismo o insufficienza surrenalica),
• uso concomitante di alcuni altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»),
• l'uso di lixisenatide e/o insulina in combinazione con farmaci sulfonilureici può aumentare il rischio di ipoglicemia; pertanto, questo medicinale non deve essere utilizzato in combinazione con i sulfonilureici.

Il dosaggio del medicinale Soliqua® deve essere personalizzato in base alla risposta clinica e il suo aggiustamento deve essere effettuato in funzione del fabbisogno insulinico del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pancreatite acuta

L'uso di agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) è associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati riportati pochi casi di pancreatite acuta durante il trattamento con lixisenatide, anche se non è stato stabilito un rapporto di causalità con l'assunzione del medicinale. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta, come dolore addominale intenso e persistente. In caso di sospetto di pancreatite, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta viene confermata, l'assunzione di lixisenatide non deve essere ripresa. Si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale a pazienti con anamnesi di pancreatite.

Gravi malattie gastrointestinali

L'uso di agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) può essere associato a reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del medicinale non è stato studiato in pazienti con gravi malattie gastrointestinali, inclusa la grave gastroparesi; pertanto, l'uso del medicinale Soliqua® in questi pazienti non è raccomandato.

Grave compromissione renale

Non esiste esperienza terapeutica con questo medicinale in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in stadio terminale di insufficienza renale. L'uso del medicinale non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale o in stadio terminale di insufficienza renale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso concomitante con altri medicinali

Il rallentamento dello svuotamento gastrico indotto dal lixisenatide può ridurre la velocità di assorbimento dei medicinali assunti per via orale. Il medicinale Soliqua® deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono medicinali per i quali è necessaria un'assunzione rapida a livello del tratto gastrointestinale, che richiedono un attento monitoraggio clinico o che hanno un indice terapeutico ristretto. Raccomandazioni specifiche riguardo all'assunzione di tali medicinali sono riportate nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Aspirazione in combinazione con anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati riportati casi di aspirazione polmonare in pazienti che assumevano agonisti del recettore del GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, si deve considerare il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto al rallentamento dello svuotamento gastrico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disidratazione

Ai pazienti trattati con questo medicinale deve essere comunicato il potenziale rischio di disidratazione associato alle reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale e devono essere adottate misure preventive nei loro confronti per evitare l'ipovolemia.

Formazione di anticorpi

L'uso di questo medicinale può portare alla formazione di anticorpi contro l'insulina glargina e/o il lixisenatide. In rari casi, la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento della dose per prevenire la tendenza allo sviluppo di iper- o ipoglicemia.

Prevenzione degli errori nell'uso del medicinale

I pazienti devono essere istruiti sulla necessità di verificare sempre l'etichettatura della penna preriempita prima di ogni iniezione per evitare confusione accidentale tra le due diverse concentrazioni del medicinale Soliqua® e con altri medicinali antidiabetici iniettabili.

Per prevenire errori di dosaggio e un potenziale sovradosaggio, né i pazienti né gli operatori sanitari devono mai usare una siringa per prelevare il medicinale dal contenitore della penna preriempita.

Medicinali antidiabetici il cui uso in combinazione con Soliqua® non è stato studiato

L'uso del medicinale Soliqua® non è stato studiato in combinazione con inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), sulfonilureici, glinidi e pioglitazone.

Viaggi

Per evitare errori di dosaggio e possibili sovradosaggi durante il passaggio a un diverso fuso orario, il paziente deve consultare il medico prima di viaggiare.

Componenti ausiliari

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi può essere considerato praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene metacresolo, che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Il medicinale Soliqua® non è raccomandato per le donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Gravidanza. Non esistono dati clinici provenienti da studi controllati sull'uso del medicinale Soliqua®, dell'insulina glargina o del lixisenatide durante la gravidanza. Un'ampia esperienza clinica sull'uso dell'insulina glargina in donne in gravidanza (oltre 1000 casi di gravidanza) non indica malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi preclinici sugli animali non hanno evidenziato segni di tossicità riproduttiva dell'insulina glargina.

Non esistono dati adeguati o sono disponibili solo dati limitati sull'uso del lixisenatide in donne in gravidanza. I risultati degli studi sugli animali indicano la presenza di tossicità riproduttiva del lixisenatide (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Dati preclinici di sicurezza»).

Il medicinale non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento. Non è noto se l'insulina glargina o il lixisenatide siano escreti nel latte materno nell'uomo. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti del lixisenatide o dell'insulina glargina sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Il medicinale Soliqua® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, la capacità del paziente di concentrarsi e la rapidità delle sue reazioni possono essere compromesse a causa dell'insorgenza di ipoglicemia o iperglicemia o, ad esempio, a causa di disturbi visivi. Ciò può essere pericoloso in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, durante la guida di un veicolo o l'uso di macchinari).

Ai pazienti deve essere consigliato di adottare le opportune precauzioni per evitare l'ipoglicemia durante la guida di un veicolo o l'uso di macchinari. Ciò è particolarmente importante per quei pazienti i cui primi segni di ipoglicemia sono deboli o assenti, nonché per coloro che sviluppano frequentemente ipoglicemia. Si deve valutare attentamente se sia opportuno guidare o lavorare con macchinari in tali condizioni.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale Soliqua® è disponibile in due tipi di penne preriempite con diverse opzioni di dosaggio, ovvero la penna Soliqua® (10–40) e la penna Soliqua® (30–60). La differenza tra le penne in termini di dosaggio riguarda i rispettivi intervalli di dosaggio.

• Soliqua® 100 UI/ml + 50 μg/ml in siringa preriempita: l'intervallo di dosaggio va da 10 a 40 unità di insulina glargina in combinazione con 5–20 μg di lixisenatide (penna Soliqua® (10–40)).
• Soliqua® 100 UI/ml + 33 μg/ml in siringa preriempita: l'intervallo di dosaggio va da 30 a 60 unità di insulina glargina in combinazione con 10–20 μg di lixisenatide (penna Soliqua® (30–60)).

Per evitare errori nell'uso del medicinale, il medico prescrittore deve assicurarsi che la ricetta indichi correttamente la concentrazione e l'intervallo di dosaggio della penna (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dosaggio

Il dosaggio deve essere personalizzato in base alla risposta individuale del paziente e aggiustato in funzione delle necessità di insulina. Il dosaggio di lixisenatide aumenta o diminuisce insieme a quello di insulina glargina e dipende anche dal tipo di penna utilizzata.

Dose iniziale. La terapia con insulina basale o con un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), o con un medicinale orale ipoglicemizzante diverso dalla metformina e dagli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2), deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con Soliqua®.

La dose iniziale del medicinale deve essere determinata in base al trattamento antidiabetico precedente, con una dose iniziale raccomandata di lixisenatide non superiore a 10 μg (vedi tabella 4).

Tabella 4

* Units of insulin glargine (100 units/ml) / micrograms of lixisenatide.

Patients using less than 20 units of insulin glargine may be considered as not previously treated with insulin.

** If another basal insulin has been used:

• When using a basal insulin twice daily or insulin glargine (300 units/ml), the previous total daily dose should be reduced by 20% when selecting the initial dose of Soliqua®.
• When using any other basal insulin, the same rule as for insulin glargine (100 units/ml) should be applied.

The maximum daily dose is 60 units of insulin glargine and 20 micrograms of lixisenatide, corresponding to 60 dose steps.

Soliqua® should be injected once daily within one hour before a meal. Ideally, the prandial injection should be administered before the same meal each day, once the patient has chosen the most convenient meal for themselves.

Titration of dosing. The medicinal product should be administered according to the individual patient's insulin requirements. Glycemic control should be optimized by adjusting the dose based on fasting plasma glucose levels (see section "Pharmacological properties", subsection "Pharmacodynamics"). Careful monitoring of glucose levels is recommended during the transition to this product and during the first few weeks thereafter.

• If a patient starts using the Soliqua® (10–40) pen, dosing may be titrated up to 40 dose steps.
• For dosing > 40 dose steps per day, titration should continue using the Soliqua® (30–60) pen.
• If a patient starts using the Soliqua® (30–60) pen, dosing may be titrated up to 60 dose steps.
• For total daily dosing > 60 dose steps, the medicinal product should not be used.

Patients who adjust the amount or timing of administration must do so only under medical supervision with appropriate glucose monitoring (see section "Special precautions for use").

Missed dose. If a dose of the medicinal product is missed, it should be administered within one hour before the next meal.

Special patient categories

Elderly patients (≥ 65 years)

The medicinal product can be used in elderly patients. Dosing should be individually adjusted based on glucose monitoring results. In elderly patients, progressive decline in renal function may lead to a continuous reduction in insulin requirements. Dose adjustment of lixisenatide according to patient age is not required. Therapeutic experience with the product in patients aged ≥ 75 years is limited.

Patients with renal impairment

The medicinal product is not recommended for patients with severe renal impairment or end-stage renal disease, as therapeutic experience with lixisenatide in such cases is insufficient.

For patients with mild or moderate renal impairment, dose adjustment of lixisenatide is not required.

In patients with renal impairment, insulin requirements may be reduced due to decreased insulin metabolism.

Patients with mild or moderate renal impairment using Soliqua® may require frequent glucose monitoring and appropriate dose adjustments.

Patients with hepatic impairment

For patients with hepatic impairment, dose adjustment of lixisenatide is not required (see section "Pharmacological properties", subsection "Pharmacokinetics"). In patients with hepatic impairment, insulin requirements may be reduced due to decreased gluconeogenesis and reduced insulin metabolism. Patients with hepatic impairment may require frequent glucose monitoring and appropriate dose adjustments.

Children

The medicinal product is not intended for use in children.

Route of administration. The medicinal product should be administered by subcutaneous injection into the abdominal area, deltoid muscle, or thigh.

Injection sites should be rotated within one anatomical area (abdomen, deltoid muscle, or thigh) from one injection to the next to reduce the risk of lipodystrophy and/or cutaneous amyloidosis (see section "Special precautions for use" and "Adverse reactions").

Patients should be instructed on the constant need to use a new needle. Reusing the needle of an insulin pen increases the risk of blockage, which may lead to underdosing or overdosing. In case of pen blockage, the patient should follow the instructions provided below in the subsection "Instructions for use of the Soliqua® pen".

The medicinal product must not be withdrawn from the cartridge of the pre-filled pen into a syringe to prevent dosing errors and potential overdose (see section "Special precautions for use").

Special warnings for use

Before first use, the pen should be removed from the refrigerator and allowed to reach room temperature (not exceeding 25°C) for 1–2 hours.

Before use, inspect the pen cartridge. It may only be used if it contains a clear, colorless solution resembling water in consistency, with no visible solid particles.

The medicinal product must not be mixed with any other insulin or diluted. Mixing or dilution may alter the time-action profile of the product; additionally, mixing with other products may lead to precipitation.

A new needle must always be attached before each injection. Needles must not be reused. The patient must dispose of the needle after each injection.

Needles are not included in the package.

In case of needle blockage, patients must follow the recommendations described in STEP 3 of the Instructions for use of the Soliqua® pen (see below).

Empty pens must never be reused and must be properly disposed of.

To prevent possible transmission of diseases, each pen must be used by only one patient.

The label must always be checked before each injection to avoid confusion between Soliqua® and other injectable antidiabetic medicinal products, including the two different types of Soliqua® pens (see section "Special precautions for use").

The section "Instructions for use of the Soliqua® pen" must be carefully read before using the medicinal product.

Important information on the use of the Soliqua® pen

• The pen is intended for personal use only and must not be shared with others.
• The pen must not be used if it is damaged or if there is any doubt about its proper functioning.
• Always perform a safety test (see STEP 3).
• Always keep a spare pen and spare needles in case the primary set is lost or damaged.
• Always check the pen label before use to ensure the correct pen is being used.

What you need to know for administering the injection

• Before using the pen, ask your doctor or nurse how to administer the injection.
• If you have any difficulties using the pen, for example due to vision problems, seek assistance.
• Before using the pen, reread these instructions. Failure to follow these instructions may result in receiving too high or too low a dose of the product.

Additional items needed for administering this product:

• a new sterile needle (see STEP 2);
• an alcohol swab;
• a puncture-resistant container for used needles and pens.

INSTRUCTIONS

for use of the Soliqua® pen

* The plunger will not be visible until several doses have been administered.

STEP 1. Check your pen.

Remove the new pen from the refrigerator at least 1 hour before injection. Injecting cold medication is more painful. After first use, the pen should be stored at a temperature not exceeding 25°C.

A. Check the product name and expiration date on the pen label.

• Make sure you have the correct product. This pen is peach-colored and has an orange injection button.
• Do not use this pen if your daily dose is less than 10 dose steps or more than 40 dose steps. Discuss with your doctor which pen best suits your needs.
• Do not use the pen after its expiration date.

B. Remove the cap from the pen.

C. Ensure the solution is clear.

• Look at the transparent cartridge holder. Do not use the pen if the solution appears cloudy, colored, or contains particles.

STEP 2. Attach a new needle.

• Do not reuse needles. Always use a new sterile needle for each injection. This helps prevent needle blockage, contamination, and infection.
• Always use only needles compatible with the Soliqua® product.

A. Take a new needle and peel off the protective film.

B. Hold the needle straight and screw it onto the pen until secure. Do not overtighten.

C. Remove the outer needle cap. Keep it – you will need it later.

D. Remove the inner needle cap and discard it. If you try to reattach it, you may accidentally prick yourself with the needle.

Handling needles

Handle needles with care to prevent needlestick injuries and cross-contamination.

STEP 3. Perform the safety test.

Always perform the safety test before each injection to:

• verify that your pen and needle are working properly;
• ensure you receive the correct dose.

A. Select 2 dose steps by turning the dose selector until the dose indicator aligns with the "2" mark.

B. Press the injection button fully.

If the solution appears at the needle tip, your pen is working correctly. The dose selector will return to "0".

If no solution appears:

• You may need to repeat this step up to 3 times before seeing the solution.
• If no solution appears after the third attempt, the needle may be blocked. If so:
  • replace the needle (see STEP 6 and STEP 2);
  • then repeat the safety test (STEP 3).
• If no solution still appears at the needle tip, do not use your pen. Use a new pen.
• Do not use a syringe to withdraw solution from your pen.

If you see air bubbles:

• You may see air bubbles in the solution. This is normal and will not harm you.

STEP 4. Select the dose.

• Use this pen only for a single daily dose between 10 and 40 dose steps.
• Never select a dose or press the injection button without a needle attached. This may damage your pen.

A. Ensure the needle is attached to the pen and the dose indicator shows "0".

B. Turn the dose selector until the dose indicator aligns with your required dose.

• If you turn past your required dose, you can turn back.
• If there are not enough units left in the pen for your dose, the dose selector will stop when the remaining units are selected.
• If you cannot select the full prescribed dose, use a new pen or administer the remaining units from a new pen. In this case only, a partial dose of less than 10 dose steps may be administered. To complete your dose, always use another Soliqua® pen (10–40), not any other pen.

How to read the dose display window

• Even numbers are displayed next to the dose indicator, odd numbers as lines between even numbers.
• Do not use the pen if your single dose is less than 10 dose steps (these dose steps are marked with white numbers on a black background).

Number of units of product in your pen

• Your pen contains a total of 300 dose steps. You can select your dose in 1-dose-step increments.
• Do not use this pen if your single daily dose is less than 10 dose steps or more than 40 dose steps. Discuss with your doctor which pen best suits your needs.
• Each pen contains more than one daily dose.

STEP 5. Administer your required dose.

If you find it difficult to press the injection button, do not force it, as this may break your pen.

• Replace the needle (see STEP 6 "Remove the needle" and STEP 2 "Attach a new needle"), then repeat the safety test (see STEP 3).
• If you still have difficulty pressing the button, take a new pen.
• Do not use a syringe to withdraw solution from your pen.

A. Select your injection site according to the figure below.

B. Insert the needle into your skin as shown by your doctor or nurse.

• Do not press the injection button yet.

C. Place your thumb on the injection button. Press it fully and hold it down.

• Do not press the button at an angle, as your thumb may block the rotation of the dose selector.

D. Keep the injection button pressed and, after seeing "0" in the dose display window, slowly count to 10.

This ensures you receive the full dose.

E. After holding the button and slowly counting to 10, release the injection button. Then withdraw the needle from the skin.

STEP 6. Remove the needle.

• Handle needles with care to prevent needlestick injuries and cross-contamination.
• Do not reattach the inner needle cap.

A. Hold the outer needle cap by its widest part. Hold the needle straight and insert it into the outer needle cap. Then press them firmly together.

• The cap may be punctured if the needle is inserted at an angle.

B. Hold the outer needle cap by its widest part and squeeze it at this point. With the other hand, turn the pen several times to remove the needle.

• If the needle does not detach the first time, try again.

C. Dispose of the used needle in a puncture-resistant container or according to your doctor's or local authority's recommendations.

D. Replace the pen cap back onto the pen.

• Do not put the pen back into the refrigerator.

Storage instructions

Before first use store the pen in the refrigerator at +2°C to +8°C in a place protected from light. Do not freeze.

After first use the pen should be stored for no more than 28 days at room temperature below 25°C in a place protected from light.

Do not put your pen back into the refrigerator. Do not freeze.

After each injection, the pen cap should be replaced to protect from light. The pen must not be stored with a needle attached.

Use

Handle the pen with care. If you suspect the pen is damaged, do not attempt to repair it; use a new one.

To protect the pen from dust and dirt: the outer surface of the pen may be cleaned by wiping with a damp cloth (moistened with water only). Do not immerse in liquid, rinse, or lubricate the pen, as this may damage it.

Disposal of the pen: remove the needle before disposal. Dispose of the pen as recommended by local regulatory authorities.

Children

The safety and efficacy of Soliqua® in children (under 18 years of age) have not been established. Data are lacking.

Overdose

If a higher dose of Soliqua® is administered than required, adverse reactions such as hypoglycemia and gastrointestinal disorders may occur.

Mild episodes of hypoglycemia can usually be managed by oral carbohydrate intake. Dose adjustments of the medicinal product and changes in diet or physical activity may be needed.

More severe episodes of hypoglycemia associated with coma, seizures, or neurological impairment require glucagon or intravenous administration of concentrated glucose solution. As hypoglycemia may recur even after apparent clinical improvement, prolonged carbohydrate intake and patient monitoring may be necessary.

In case of gastrointestinal adverse reactions, supportive therapy should be initiated according to the clinical signs and symptoms observed in the patient.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento con Soliqua® sono stati ipoglicemia e disturbi gastrointestinali (vedere la sezione seguente «Descrizione di singoli effetti indesiderati»).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici in seguito all'uso del medicinale sono riportati nella tabella 5 per categorie di classe di sistema-organo, in ordine decrescente di frequenza (molto comune: ≥ 1/10; comune: da ≥ 1/100 a < 1/10; non comune: da ≥ 1/1.000 a < 1/100; raro: da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; molto raro: < 1/10.000; frequenza non nota: non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Descrizione delle singole reazioni avverse

Ipo-glicemia. Nella Tabella 6 sono riportati i dati sulla frequenza di ipoglicemia sintomatica documentata (≤ 3,9 mmol/l) e di ipoglicemia grave con l'uso del medicinale Soliqua® e del farmaco di confronto***.

Tabella 6

Reazioni avverse sotto forma di ipoglicemia sintomatica documentata o ipoglicemia grave

* L'ipoglicemia sintomatica documentata è stata definita come un evento durante il quale i sintomi tipici di ipoglicemia erano accompagnati da una concentrazione plasmatica di glucosio ≤ 3,9 mmol/l.

** L'ipoglicemia grave sintomatica è stata definita come un evento che richiedeva l'intervento di un'altra persona per l'amministrazione attiva di carboidrati, glucagone o altre misure di rianimazione.

*** Liraglutide, exenatide somministrato due volte al giorno o a rilascio prolungato, dulaglutide o albiglutide.

Disturbi gastrointestinali. I disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea) sono stati effetti indesiderati comunemente riportati durante il periodo di trattamento. Nei pazienti trattati con Soliqua®, l'incidenza di nausea, diarrea e vomito correlati al trattamento è stata rispettivamente dell'8,4%, 2,2% e 2,2%. Gli effetti indesiderati gastrointestinali erano prevalentemente di grado lieve e di natura transitoria.

Disturbi del sistema immunitario. Reazioni allergiche (orticaria), possibilmente correlate all'uso del medicinale, sono state riportate nello 0,3% dei pazienti. Durante l'uso post-commercializzazione di insulina glargina e lixisenatide, sono stati riportati casi di reazioni allergiche sistemiche, inclusi reazioni anafilattiche ed edema angioneurotico.

Immunogenicità. L'uso di Soliqua® può portare alla formazione di anticorpi contro insulina glargina e/o lixisenatide.

L'incidenza di formazione di anticorpi contro insulina glargina è stata del 21,0% e del 26,2%. Circa il 93% dei pazienti ha mostrato reattività crociata degli anticorpi contro insulina glargina nei confronti dell'insulina umana. L'incidenza di formazione di anticorpi contro lixisenatide è stata di circa il 43%. Né lo stato degli anticorpi contro insulina glargina né quello degli anticorpi contro lixisenatide hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla sicurezza o sull'efficacia del farmaco.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. La lipodistrofia e l'amiloidosi cutanea possono verificarsi nel sito di iniezione degli insulini e causare un ritardo nell'assorbimento dell'insulina. La rotazione costante del sito di iniezione all'interno di una stessa area corporea può aiutare a ridurre o prevenire tali reazioni (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»).

Reazioni nel sito di iniezione. In alcuni pazienti (1,7%) sottoposti a terapia contenente insulina, inclusa Soliqua®, sono state osservate arrossamento, gonfiore locale e prurito nel sito di iniezione.

Frequenza cardiaca. Con l'uso di agonisti del recettore del GLP-1 sono state riportate aumenti della frequenza cardiaca; un aumento transitorio della frequenza cardiaca è stato osservato anche in alcuni studi con lixisenatide. Nei risultati complessivi degli studi di fase 3 con Soliqua®, non si è verificato un aumento della frequenza cardiaca media.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 36 mesi.

Periodo di validità dopo la prima apertura della penna preriempita – 28 giorni.

Conservare a una temperatura inferiore a 25 °C. Non congelare. Non raffreddare. Non conservare con l'ago applicato. Conservare la penna preriempita in un luogo protetto da fonti di calore e luce diretta. Dopo ogni iniezione, riposizionare il tappo sulla penna per proteggerla dalla luce.

Condizioni di conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Penne preriempite non ancora utilizzate

Conservare in frigorifero (da +2 °C a +8 °C).

Non congelare e non esporre al congelatore o a fonti di freddo.

Conservare la penna preriempita nel suo imballaggio esterno di cartone per proteggerla dalla luce.

Penne preriempite dopo la prima apertura

Per le condizioni di conservazione, vedere la sezione «Periodo di validità».

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con alcun altro medicinale.

Confezione

N. 3 o N. 5: 3 ml in cartuccia inserita in una penna preriempita monouso; 3 o 5 penne preriempite in una confezione di cartone. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Bruningstraße 50, Industriepark Höchst, 65926 Francoforte sul Meno, Germania.

Richiedente: Sanofi-Aventis Ukraine LLC.

Indirizzo del richiedente: 01033, Kiev, via Zhilyanska, 48-50A, Ucraina.