Соликва

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОЛИКВА® (SOLIQUA®)

Состав:

действующие вещества: инсулин гларгин, ликсисенатид;

1 мл раствора для инъекций содержит 100 единиц инсулина гларгина и 33 мкг ликсисенатида;

1 шприц-ручка содержит 3 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 300 единицам инсулина гларгина и 100 мкг ликсисенатида;

1 деление дозировки соответствует 1 единице инсулина гларгина и 0,33 мкг ликсисенатида;

вспомогательные вещества: глицерин (85 %); метионин; метакрезол; хлорид цинка; кислота хлористоводородная концентрированная; гидроксид натрия; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Инсулины и их аналоги длительного действия для инъекционного введения.

Код АТХ A10A E54.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Лекарственное средство Соликва® представляет собой комбинацию двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналог базального инсулина, основной функцией которого является контроль уровней глюкозы в плазме крови натощак) и ликсисенатида (агониста рецепторов ГПП-1, основной функцией которого является контроль постпрандиальных уровней глюкозы).

Инсулин гларгин. Наиболее важным действием инсулина, включая инсулин гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счёт стимуляции её захвата периферическими тканями, в частности скелетными мышцами и жировой тканью, а также за счёт подавления образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков.

Ликсисенатид. Ликсисенатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Рецепторы ГПП-1 являются мишенью для естественного ГПП-1 — эндогенного инкретинового гормона, который усиливает зависимую от глюкозы секрецию инсулина β-клетками и подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровней глюкозы в крови, не влияя при этом на секрецию инсулина при нормогликемии, что ограничивает риск развития гипогликемии. Параллельно подавляется секреция глюкагона. При возникновении гипогликемии защитный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется. Препрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая тем самым скорость абсорбции и поступления в систему кровообращения глюкозы, содержащейся в пище.

Фармакодинамические эффекты

Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучалось в рамках исследований I фазы.

С учётом относительно постоянного профиля «концентрация/время» инсулина гларгина в течение 24 часов без выраженных пиков при его применении в отдельности, профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был схожим при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида.

Продолжительность действия инсулинов, включая лекарственное средство Соликва®, может различаться у разных лиц и даже варьировать у одного и того же лица.

Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований применения инсулина гларгина (100 ЕД/мл) гипогликемическое действие на молярной основе (то есть при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его внутривенном введении приблизительно такое же, как и человеческого инсулина.

Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение ликсисенатида в дозе 5–20 мкг приводило к статистически значимому снижению постпрандиальных уровней глюкозы после завтрака, обеда и ужина.

Опорожнение желудка. После приёма стандартной меченой исследуемой пищи в рамках вышеуказанного исследования было подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая тем самым скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка сохранялся до окончания исследования.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Соликва® в отношении контроля гликемии оценивались в трёх рандомизированных клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин).
• Переход с базального инсулина.
• Переход с агониста рецепторов ГПП-1.

В каждом из исследований с активным контролем лечения лекарственным средством Соликва® отмечалось клинически и статистически значимое улучшение уровней гликированного гемоглобина (HbA1c).

Достижение более низких уровней HbA1c и более значительное снижение уровней HbA1c не приводило к увеличению частоты возникновения гипогликемии при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией инсулином гларгином (см. раздел «Побочные реакции»).

В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с дозы, равной 10 делениям дозирования (10 единиц инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом с базального инсулина начальная доза составляла 20 делений дозирования (20 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) или 30 делений дозирования (30 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) (см. раздел «Способ применения и дозы») в зависимости от предыдущей дозировки инсулина. В обоих исследованиях титрование дозировки проводилось один раз в неделю с учётом уровней глюкозы в плазме крови натощак, определяемых самостоятельно.

Добавление к метформину (пациентам, не получавшим инсулин)

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения пероральным противодиабетическим препаратом не отмечался надлежащий контроль заболевания. Всего в рамках открытого 30-недельного исследования с активным контролем было рандомизировано 1170 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности применения лекарственного средства Соликва® по сравнению с отдельными компонентами — инсулином гларгином (100 ЕД/мл) и ликсисенатидом (20 мкг).

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, получавшие метформин в виде монотерапии или в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом, которым мог быть препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2) или ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне такого лечения (уровни HbA1c колебались в пределах от 7,5 % до 10,0 % у пациентов, ранее получавших метформин в виде монотерапии, и в пределах от 7,0 % до 9,0 % у пациентов, ранее получавших лечение метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом), были включены во вводный период продолжительностью 4 недели. В течение этого вводного периода проводилась оптимизация лечения метформином, а приём других пероральных противодиабетических препаратов прекращался. В конце вводного периода пациенты, у которых продолжал отмечаться ненадлежащий контроль заболевания (уровни HbA1c колебались в пределах от 7 % до 10 %), были рандомизированы в группы, получавшие исследуемое лекарственное средство, инсулин гларгин или ликсисенатид. Из 1479 пациентов, включённых во вводную фазу исследования, 1170 были рандомизированы. Основными причинами, не позволившими включить пациентов в рандомизационную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак > 13,9 ммоль/л и уровни HbA1c < 7 % или > 10 % в конце вводного периода исследования.

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: средний возраст составлял 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1 %) был от 50 до 64 лет; 50,6 % пациентов были мужчинами; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,7 кг/м², при этом у 63,4 % пациентов ИМТ был > 30 кг/м²; средняя продолжительность сахарного диабета составляла приблизительно 9 лет. Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58 % пациентов получали на скрининге также другой пероральный противодиабетический препарат, которым у 54 % пациентов был препарат сульфонилмочевины.

На неделе 30 лечения исследуемым препаратом наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым при применении отдельных компонентов. По результатам заранее определённого анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия были согласованы в отношении исходных уровней HbA1c (< 8 % или ≥ 8 %) или перорального противодиабетического лечения на исходном уровне (метформин как монотерапия или в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом). Информация по другим конечным точкам исследования приведена в таблице 1 и на рисунке 1.

Таблица 1

Результаты клинического исследования с добавлением препарата к метформину на неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

Показатель	Препарат Соліква®	Инсулин гларгин	Ликсисенатид
Количество пациентов, получивших лечение	468	466	233
Уровень HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение, после вводного периода)	8,1	8,1	8,1
Окончание исследования (среднее значение)	6,5	6,8	7,3
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение)	-1,6	-1,3	-0,9
Различие по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение)		-0,3 [-0,4; -0,2] (< 0,0001)
Различие по сравнению с ликсисенатидом [95 % доверительный интервал] (p-значение)			-0,8 [-0,9; -0,7] (< 0,0001)
Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7 % на 30-й неделе*	345 (74 %)	277 (59 %)	77 (33 %)
Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л)
Исходный уровень (среднее значение)	9,88	9,75	9,79
Окончание исследования (среднее значение)	6,32	6,53	8,27
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение)	-3,46	-3,27	-1,50
Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] (p-значение)		-0,19 [-0,420 до 0,038] (0,1017)
Изменение по сравнению с ликсисенатидом, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал] (p-значение)			-1,96 [-2,246 до -1,682] (< 0,0001)
Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приёма пищи (ммоль/л)**
Исходный уровень (среднее значение)	15,19	14,61	14,72
Окончание исследования (среднее значение)	9,15	11,35	9,99
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определённое методом наименьших квадратов	-5,68	-3,31	-4,58
Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал]		-2,38 [-2,79 до -1,96]
Изменение по сравнению с ликсисенатидом, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал]			-1,10 [-1,63 до -0,57]
Средняя масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение)	89,4	89,8	90,8
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение)	-0,3	1,1	-2,3
Сравнение с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение)		-1,4 [-1,9 до -0,9] (< 0,0001)
Сравнение с ликсисенатидом [95 % доверительный интервал]*			2,01 [1,4 до 2,6]
Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7,0 % без прироста массы тела на 30-й неделе	202 (43,2 %)	117 (25,1 %)	65 (27,9%)
Пропорциональное различие по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение)		18,1 [12,2 до 24,0] (< 0,0001)
Пропорциональное различие по сравнению с ликсисенатидом [95 % доверительный интервал]*			15,2 [8,1 до 22,4]
Суточная доза инсулина гларгина
Доза инсулина на 30-й неделе, определённая методом наименьших квадратов (среднее значение)	39,8	40,5	Не применяется

* Не включено в предварительно определенную процедуру исследования постепенного снижения уровней.

** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы до приема пищи.

Рис. 1. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения – популяция пациентов, получавших лечение

У пациентов группы исследуемого препарата отмечено статистически значимое большее снижение среднего профиля уровней глюкозы в плазме крови, определявшихся самостоятельно в 7 временных точках, с исходного уровня до недели 30 (-3,35 ммоль/л) по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (-2,66 ммоль/л; разница 0,69 ммоль/л) и с пациентами группы ликсисенатида (-1,95 ммоль/л; разница 1,40 ммоль/л) (p < 0,0001 для обоих сравнений). На всех временных точках на неделе 30 средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе исследуемого препарата по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы перед завтраком, которые были сопоставимы в группе исследуемого лекарственного средства и в группе инсулина гларгина.

Переход с базального инсулина

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечался надлежащий контроль заболевания

Всего 736 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в рандомизированном, 30-недельном, с активным контролем, открытом, с 2 группами лечения, параллельных группах, многоцентровом исследовании эффективности и безопасности применения лекарственного средства Соліква® по сравнению с инсулином гларгином (100 ед/мл).

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, прошедшие скрининг, получали базальный инсулин в течение не менее 6 месяцев в стабильной суточной дозе от 15 до 40 МЕ в виде монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор НАТГ-2 или ингибитор ДПП-4), при этом уровни HbA1c у них составляли от 7,5 % до 10 % (средний уровень HbA1c на скрининге составлял 8,5 %), а уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 10,0 ммоль/л или ≤ 11,1 ммоль/л в зависимости от предыдущего противодиабетического лечения.

После скрининга пациенты, признанные пригодными для участия в исследовании (n = 1018), включались в 6-недельный вводный период, в течение которого они продолжали получать инсулин гларгин или переводились на лечение инсулином гларгином, если ранее получали другой базальный инсулин; при этом проводилась титрация/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если он ранее применялся). Лечение любыми другими пероральными противодиабетическими препаратами было прекращено.

После завершения вводного периода пациенты, у которых уровни HbA1c составляли от 7 до 10 %, уровни глюкозы в плазме крови натощак — ≤ 7,77 ммоль/л, а суточная доза инсулина гларгина — от 20 до 50 единиц, были рандомизированы в группу лекарственного средства Соліква® (n = 367) или в группу инсулина гларгина (n = 369).

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: средний возраст составлял 60,0 года, при этом возраст большинства пациентов (56,3 %) был от 50 до 64 лет; 53,3 % пациентов были женского пола; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,1 кг/м2, при этом у 57,3 % пациентов ИМТ был ≥ 30 кг/м2; средняя продолжительность сахарного диабета составляла приблизительно 12 лет, а средняя продолжительность предыдущего лечения базальным инсулином — приблизительно 3 года. На скрининге 64,4 % пациентов получали в качестве базального инсулина инсулин гларгин, а 95,0 % получали по меньшей мере один пероральный противодиабетический препарат.

На неделе 30 лечения исследуемым препаратом наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с применением инсулина гларгина. Информация по другим конечным точкам исследования приведена в таблице 2 и на рисунке 2.

Таблица 2

Результаты клинического исследования, полученные у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином, на неделе 30 (популяция пациентов, получавших лечение)

Показатель	Препарат Соліква®	Инсулин гларгин
Количество пациентов, получивших лечение	366	365
Уровень HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение после вводного периода)	8,1	8,1
Окончание лечения (среднее значение)	6,9	7,5
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	-1,1	-0,6
Различие по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение)	-0,5 [-0,6; -0,4] (< 0,0001)
Количество пациентов [n (%)], у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7 % на неделе 30*	201 (54,9 %)	108 (29,6 %)
Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л)
Исходный уровень (среднее значение)	7,33	7,32
Окончание исследования (среднее значение)	6,78	6,69
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	-0,35	-0,46
Различие по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал]	0,11 (-0,21 до 0,43)
Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи (ммоль/л)**
Исходный уровень (среднее значение)	14,85	14,97
Окончание исследования (среднее значение)	9,91	13,41
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	-4,72	-1,39
Изменение по сравнению с инсулином гларгином, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % доверительный интервал]	-3,33 [-3,89 до -2,77]
Средняя масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение)	87,8	87,1
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	-0,7	0,7
Сравнение с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение)		-1,4 [-1,8 до -0,9] (< 0,0001)
Количество пациентов (%), у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7,0 % без прироста массы тела на неделе 30	125 (34,2 %)	49 (13,4 %)
Пропорциональное различие по сравнению с инсулином гларгином [95 % доверительный интервал] (p-значение)	20,8 [15,0 до 26,7] (< 0,0001)
Суточная доза инсулина гларгина
Исходный уровень (среднее значение)	35,0	35,2
Конечная точка (среднее значение)	46,7	46,7
Изменение дозы инсулина на неделе 30, определенное методом наименьших квадратов (среднее значение)	10,6	10,9

* Не включено в предварительно определенную процедуру исследования постепенного снижения уровней.

** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы до приема пищи.

Рис. 2. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения – популяция пациентов, получивших лечение

Переход от агониста рецепторов ГПП-1

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения агонистом рецепторов ГПП-1 не отмечался надлежащий контроль заболевания

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Соліква® по сравнению с неизмененным предыдущим лечением агонистом рецепторов ГПП-1 изучались в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании приняли участие 514 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль (уровень HbA1c от 7 % до 9 % включительно) заболевания и которые получали лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 месяцев или дулаглутидом, альбиглутидом или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в течение не менее 6 месяцев (все препараты вводились в максимальной переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с ингибитором натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы либо для приема исследуемого лекарственного средства, либо для продолжения приема предыдущего агониста рецепторов ГПП-1 в дополнение к предыдущей пероральной противодиабетической терапии.

На скрининге 59,7 % субъектов получали агонист рецепторов ГПП-1 один или два раза в день, а 40,3 % получали агонист рецепторов ГПП-1 один раз в неделю. Во время скрининга 6,6 % субъектов получали пиоглитазон, а 10,1 % — ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования были следующими: средний возраст составлял 59,6 года, 52,5 % субъектов составляли мужчины, средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11 лет, средняя продолжительность предыдущего лечения агонистами рецепторов ГПП-1 составляла 1,9 года, средний ИМТ составлял приблизительно 32,9 кг/м2, средняя СКФ составляла 87,3 мл/мин/1,73 м2 и 90,7 % пациентов имели СКФ ≥ 60 мл/мин.

На неделе 26 лечения исследуемым лекарственным средством наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p < 0,0001). Предварительно определенный анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один/два раза в день или один раз в неделю), использованного во время скрининга, показал, что изменение HbA1c на неделе 26 было аналогичным для каждой подгруппы и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза исследуемого препарата на неделе 26 составляла 43,5 делений дозировки. Информация по другим конечным точкам исследования приведена в таблице 3 и на рисунке 3.

Таблица 3

Результаты клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на неделе 26 (популяция пациентов, получивших лечение)

Показатель	Соликва®	Агонист рецепторов ГПП-1*
Количество пациентов, получивших лечение	252	253
Уровень HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение после вводного периода)	7,8	7,8
Окончание лечения (среднее значение)	6,7	7,4
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение)	-1,0	-0,4
Разница по сравнению с агонистом рецепторов ГПП-1 [95 % ДИ] (p-значение)	-0,6 [-0,8; -0,5] (< 0,0001)
Количество пациентов [n (%)], у которых были достигнуты уровни HbA1c < 7 % на неделе 26	156 (61,9 %)	65 (25,7 %)
Пропорциональная разница по сравнению с агонистом рецепторов ГПП-1 (95 % ДИ)	36,1 % (28,1 % до 44,0 %)
p-значение	< 0,0001
Уровень глюкозы в плазме крови натощак (ммоль/л)
Исходный уровень (среднее значение)	9,06	9,45
Окончание исследования (среднее значение)	6,86	8,66
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение)	-2,28	-0,60
Разница по сравнению с агонистом рецепторов ГПП-1 [95 % ДИ] (p-значение)	-1,67 [-2,00 до -1,34] (< 0,0001)
Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приёма пищи (ммоль/л)**
Исходный уровень (среднее значение)	13,60	13,78
Окончание исследования (среднее значение)	9,68	12,59
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение)	-4,0	-1,11
Изменение по сравнению с агонистом рецепторов ГПП-1, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение) [95 % ДИ] (p-значение)	-2,9 [-3,42 до -2,28] (< 0,0001)
Средняя масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение)	93,01	95,49
Изменение по сравнению с исходным уровнем, определённое методом наименьших квадратов (среднее значение)	1,89	-1,14
Сравнение с агонистом рецепторов ГПП-1 [95 % ДИ] (p-значение)	-3,03 [2,417 до 3,643] (< 0,0001)

* Лираргутид, экзенатид два раза в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид.

** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы до приема пищи.

Рис. 3. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 26 недель лечения – популяция пациентов, получавших лечение

Одновременное применение лекарственного средства Соликва® с ингибиторами натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2)

Одновременное применение лекарственного средства Соликва® с ингибиторами НЗКТГ-2 подтверждается анализом подгрупп из трёх рандомизированных клинических исследований фазы 3 (119 пациентов, получавших комбинацию инсулина гларгин/ликсисенатид с фиксированным соотношением, которые также получали ингибиторы НЗКТГ-2).

Одно исследование, проведённое в Европе и Северной Америке, включало данные 26 пациентов (10,1 %), одновременно получавших комбинацию инсулина гларгин и ликсисенатида с фиксированным соотношением, метформин и ингибиторы НЗКТГ-2. Ещё два исследования фазы 3 из специализированной японской программы клинического развития, проведённые с участием пациентов, не достигших достаточного контроля гликемии применением пероральных антидиабетических препаратов, предоставили данные по 59 пациентам (22,7 %) и 34 пациентам (21,1 %) соответственно, одновременно получавших ингибиторы НЗКТГ-2 и комбинацию инсулина гларгин и ликсисенатид с фиксированным соотношением.

Данные этих трёх исследований показывают, что начало применения лекарственного средства Соликва® у пациентов с недостаточным контролем лечения ингибиторами НЗКТГ-2 демонстрирует более значительное улучшение уровней HbA1c по сравнению с препаратами сравнения (инсулин гларгин, ликсисенатид, лираглутид, экзенатид два раза в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид). У пациентов, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, не наблюдалось повышенного риска гипогликемии и значимых различий в общем профиле безопасности по сравнению с теми, кто не получал ингибиторы НЗКТГ-2.

Исследования влияния на сердечно-сосудистые события

Безопасность применения инсулина гларгин и ликсисенатида в отношении сердечно-сосудистых событий изучалась в рамках клинических исследований ORIGIN и ELIXA соответственно. Отдельного исследования влияния лекарственного средства Соликва® на сердечно-сосудистые события не проводилось.

Инсулин гларгин. Исследование снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при начальном применении инсулина гларгин (исследование ORIGIN) было открытым рандомизированным исследованием, в которое было включено 12 537 пациентов и в рамках которого сравнивалось лечение инсулином гларгин, 100 ЕД/мл, со стандартным лечением по первое серьёзное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы. Серьёзное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы включало смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составляла 6,2 года. Частота серьёзных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования ORIGIN была схожей в группе, получавшей инсулин гларгин в дозе 100 ЕД/мл, и группе, получавшей стандартное лечение (отношение рисков [95 % ДИ] по серьёзным нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы: 1,02 [0,94; 1,11]).

Ликсисенатид. Исследование ELIXA было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в рамках которого оценивались сердечно-сосудистые осложнения при лечении ликсисенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 6068) после недавно перенесённого острого коронарного синдрома. Первичной комбинированной конечной точкой по эффективности было время до первого возникновения любого из следующих нежелательных явлений: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составляла 25,8 и 25,7 месяца в группе ликсисенатида и группе плацебо соответственно.

Частота первичной конечной точки была схожей в группе ликсисенатида (13,4 %) и группе плацебо (13,2 %): отношение рисков для ликсисенатида по сравнению с плацебо составило 1,017 с ассоциированным 2-сторонним 95 % доверительным интервалом (ДИ) от 0,886 до 1,168.

Фармакокинетика

Всасывание. Соотношение инсулин гларгин / ликсисенатид существенно не влияет на фармакокинетику инсулина гларгин и ликсисенатида в лекарственном средстве Соликва®.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1 типа инсулин гларгин не демонстрировал выраженного пика. Экспозиция инсулина гларгин после введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид составляла 86–88 % от экспозиции, наблюдавшейся при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгин и ликсисенатида. Такое различие не считается клинически значимым.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1 типа медиана tmax ликсисенатида находилась в диапазоне от 2,5 до 3,0 часов. AUC была сопоставимой, тогда как наблюдалось незначительное снижение Cmax ликсисенатида на 22–34 % по сравнению с Cmax, наблюдавшейся при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгин и ликсисенатида; однако маловероятно, что такое снижение может быть клинически значимым.

Клинически значимых различий в скорости всасывания ликсисенатида при его применении в виде монотерапии подкожным введением в область живота, дельтовидной мышцы или бедра не наблюдается.

Распределение. Ликсисенатид характеризуется низким (55 %) уровнем связывания с белками плазмы человека. Предполагаемый объём распределения ликсисенатида после подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид (не связанный объём распределения, Vz/F) составляет приблизительно 100 л. Предполагаемый объём распределения инсулина гларгин после подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид (объём распределения в равновесном состоянии, Vss/F) составляет приблизительно 1700 л.

Биотрансформация и элиминация. Результаты исследования метаболизма у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин гларгин в виде монотерапии, свидетельствуют о том, что инсулин гларгин быстро метаболизируется на уровне карбоксильного конца В-цепи с образованием двух активных метаболитов – М1 (21A-глицин-инсулин) и М2 (21A-глицин-дез-30B-треонин-инсулин). В плазме крови основным циркулирующим соединением является метаболит М1. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции инсулина гларгин в основном зависит от экспозиции метаболита М1.

Как и все пептиды, ликсисенатид выводится путём клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и дальнейшим метаболическим расщеплением до более мелких пептидов и аминокислот, которые снова включаются в белковый метаболизм.

После однократного подкожного введения комбинации инсулин гларгин / ликсисенатид средний кажущийся клиренс (CL/F) инсулина гларгин составил 120 л/ч. После многократного подкожного введения ликсисенатида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа средний терминальный период полувыведения составлял приблизительно 3 часа, а средний кажущийся клиренс (CL/F) составлял приблизительно 35 л/ч.

Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с лёгкой (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта–Голта, 60–90 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) степенью нарушения функции почек AUC ликсисенатида увеличивалась на 46 %, 51 % и 87 % соответственно.

Применение инсулина гларгин пациентам с нарушением функции почек не изучалось. Однако у пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть снижена вследствие уменьшения метаболизма инсулина.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку ликсисенатид выводится в основном почками, у пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью фармакокинетические исследования не проводились. Ожидается, что нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ликсисенатида.

Применение инсулина гларгин пациентам с сахарным диабетом и нарушением функции печени не изучалось. У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть снижена вследствие уменьшения способности к глюконеогенезу и снижения метаболизма инсулина.

Возраст, раса, пол и масса тела пациента

Инсулин гларгин. Влияние возраста, расы и пола пациента на фармакокинетику инсулина гларгин не изучалось. По результатам анализа подгрупп, сформированных по возрасту, расе и полу, в рамках контролируемых клинических исследований среди взрослых пациентов, получавших инсулин гларгин (100 ЕД/мл), никаких различий в отношении безопасности и эффективности применения инсулина гларгин выявлено не было.

Ликсисенатид. Возраст пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. В рамках исследования фармакокинетики с участием пожилых лиц без сахарного диабета введение ликсисенатида в дозе 20 мкг приводило к среднему увеличению AUC ликсисенатида на 29 % (11 участников исследования были в возрасте от 65 до 74 лет и 7 участников исследования – в возрасте ≥ 75 лет) по сравнению с 18 лицами в возрасте от 18 до 45 лет, что, вероятно, связано со снижением функции почек у пожилых лиц.

Этническая принадлежность пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида, о чём свидетельствуют результаты фармакокинетических исследований, проведённых с участием представителей европеоидной расы, а также японской и китайской национальностей.

Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.

Масса тела пациента не оказывает клинически значимого влияния на AUC ликсисенатида.

Иммуногенность. При наличии антител к ликсисенатиду его экспозиция и вариабельность его экспозиции значительно повышаются независимо от уровня дозировки.

Дети

Исследования применения лекарственного средства Соликва® детям не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Исследований на животных с применением комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида для оценки токсичности при многократном введении, канцерогенеза, генотоксичности или токсического влияния на репродуктивную систему не проводилось.

Инсулин гларгин. Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического влияния на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека при применении инсулина гларгин.

Ликсисенатид. В рамках 2-летних исследований канцерогенности при подкожном введении препарата крысам и мышам наблюдались нелетальные С-клеточные опухоли щитовидной железы, которые были расценены как обусловленные негенотоксичным механизмом, опосредованным рецепторами ГПП-1, к которому грызуны особенно чувствительны. С-клеточная гиперплазия и аденома наблюдались у крыс на фоне применения всех исследуемых доз, а максимальную дозу, при которой не отмечались нежелательные эффекты, определить не удалось. У мышей эти эффекты возникали при экспозиции, превышавшей экспозицию у человека при применении терапевтических доз препарата в 9,3 раза. У мышей не наблюдалось С-клеточных карцином, а у крыс они возникали при экспозиции, превышавшей экспозицию у человека при применении терапевтических доз примерно в 900 раз.

В рамках 2-летнего исследования канцерогенности при подкожном введении препарата мышам отмечено 3 случая аденокарциномы эндометрия со статистически значимым повышением частоты этого заболевания в группе применения средних доз препарата, которые обусловливали экспозицию, превышавшую экспозицию у человека в 97 раз. Никаких эффектов, связанных с применением препарата, отмечено не было.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о каком-либо прямом вредном влиянии препарата на фертильность самцов и самок крыс. У собак, которым вводился ликсисенатид, наблюдались обратимые нарушения в яичках и придатках яичек. У здоровых мужчин не отмечено никакого влияния на сперматогенез, связанного с применением препарата.

В исследованиях влияния препарата на внутриутробное развитие у крыс на фоне всех исследуемых доз ликсисенатида (при экспозиции, превышавшей экспозицию у человека в 5 раз) и у кроликов при введении высоких доз препарата (при экспозиции, превышавшей экспозицию у человека в 32 раза) наблюдались пороки развития, замедление роста плода, задержка оссификации и побочные эффекты со стороны скелета. В обеих моделях исследуемых животных отмечалось незначительное токсическое действие на материнский организм, проявлявшееся уменьшением потребления пищи и снижением массы тела. Отмечалось замедление роста новорождённых крысят-самцов, подвергавшихся воздействию высоких доз ликсисенатида в поздний гестационный период и во время грудного вскармливания, и небольшое увеличение показателя их смертности.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Соліква® применяют для лечения взрослых пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения контроля гликемии в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам, на фоне метформина с ингибиторами натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2 или без них.

Результаты исследований по влиянию на контроль гликемии и исследуемые группы пациентов см. в разделах «Фармакодинамика» и «Особенности применения».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия лекарственного средства Соліква® с другими лекарственными средствами не проводилось. Приведенная ниже информация основана на результатах исследований, проведенных с отдельными компонентами препарата.

Фармакодинамические взаимодействия. Существует ряд веществ, влияющих на метаболизм глюкозы, в связи с чем их применение может привести к необходимости коррекции дозировки лекарственного средства Соліква®.

К веществам, которые могут усиливать гипогликемическое действие и увеличивать склонность к развитию гипогликемии, относятся антидиабетические лекарственные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные антибиотики.

К веществам, которые могут ослаблять гипогликемическое действие, относятся кортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестины, производные фенотиазина, соматропин, симпатомиметические лекарственные средства (например, эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, атипичные антипсихотические лекарственные средства (например, клозапин и оланзапин) и ингибиторы протеаз.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития или алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие инсулина. Пентамидин может вызывать гипогликемию, после которой иногда может развиться гипергликемия.

Кроме того, под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, симптомы адренергической контррегуляции могут ослабляться или полностью исчезать.

Фармакокинетические взаимодействия. Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с участием цитохрома Р450. По результатам исследований in vitro ликсисенатид не влиял на активность изоферментов цитохрома Р450 и транспортеров человека.

О фармакокинетических взаимодействиях инсулина гларгина не известно.

Влияние опорожнения желудка на действие пероральных лекарственных средств. Замедление опорожнения желудка, вызванное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. За пациентами, получающими лекарственные средства с узким терапевтическим индексом или требующие тщательного клинического мониторинга, должен осуществляться тщательный контроль, особенно в начале лечения ликсисенатидом. Эти лекарственные средства следует принимать в стандартизированном порядке относительно приема ликсисенатида. Если такие лекарственные средства должны приниматься с едой, пациентам следует рекомендовать по возможности принимать их во время приема пищи, когда введение ликсисенатида не проводится.

Пациентам, принимающим пероральные лекарственные средства, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, например антибиотики, следует рекомендовать принимать такие лекарственные средства не менее чем за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Кишечно-растворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, следует принимать за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол. Парацетамол использовался в качестве модельного лекарственного средства для оценки влияния ликсисенатида на опорожнение желудка. После однократного приема парацетамола в дозе 1000 мг AUC и период полувыведения парацетамола (t1/2) оставались неизменными независимо от времени приема препарата (до или после инъекции ликсисенатида). При применении парацетамола через 1 час или через 4 часа после введения 10 мкг ликсисенатида Cmax парацетамола снижалась на 29 % и 31 % соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 2,0 и 1,75 часа соответственно. Ожидается, что при введении ликсисенатида в поддерживающей дозе 20 мкг будет наблюдаться еще большее увеличение tmax и снижение Cmax парацетамола.

При приеме парацетамола за 1 час до введения ликсисенатида Cmax и tmax парацетамола не изменялись.

В связи с приведенными результатами необходимость в коррекции дозировки парацетамола отсутствует, однако увеличение tmax, наблюдавшееся при приеме парацетамола через 1–4 часа после введения ликсисенатида, следует учитывать, когда для эффективности необходим быстрый начало действия.

Пероральные контрацептивы. При однократном приеме перорального контрацептива (этинилэстрадиола 0,03 мг / левоноргестрела 0,15 мг) за 1 час до или через 11 часов после введения 10 мкг ликсисенатида Cmax, AUC, t1/2 и tmax этинилэстрадиола и левоноргестрела не изменялись.

Прием перорального контрацептива за 1 час или через 4 часа после введения ликсисенатида не привел к изменениям AUC и t1/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, хотя Cmax этинилэстрадиола снижалась на 52 % и 39 % соответственно, Cmax левоноргестрела снижалась на 46 % и 20 % соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 1–3 часа. Такое снижение Cmax имеет ограниченную клиническую значимость, и необходимость в коррекции дозировки пероральных контрацептивов отсутствует.

Аторвастатин. При совместном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и аторвастатина в дозе 40 мг, принимаемых утром в течение 6 дней, экспозиция аторвастатина не изменялась, тогда как Cmax снижалась на 31 %, а tmax удлинялся на 3,25 часа.

Такого увеличения tmax не наблюдалось, если аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид вводился утром, однако AUC и Cmax аторвастатина при этом увеличивались на 27 % и 66 % соответственно.

Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому необходимости в коррекции дозировки аторвастатина при его совместном применении с ликсисенатидом нет.

Варфарин и другие производные кумарина. При одновременном применении варфарина в дозе 25 мг и многократном введении ликсисенатида в дозе 20 мкг не отмечалось никакого влияния на AUC или МНО (международное нормализованное отношение), тогда как Cmax снижалась на 19 %, а tmax удлинялся на 7 часов.

В связи с этими данными необходимости в коррекции дозировки варфарина при его совместном применении с ликсисенатидом нет; однако в начале и при завершении лечения ликсисенатидом у пациентов, принимающих варфарин и/или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО.

Дигоксин. При совместном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и дигоксина в дозе 0,25 мг в состоянии равновесия AUC дигоксина не изменялась. При этом tmax дигоксина увеличился на 1,5 часа, а Cmax снизилась на 26 %.

В связи с этими данными необходимости в коррекции дозировки дигоксина при его совместном применении с ликсисенатидом нет.

Рамиприл. При совместном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и рамиприла в дозе 5 мг в течение 6 дней AUC рамиприла увеличилась на 21 %, тогда как Cmax снизилась на 63 %. При этом AUC и Cmax активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Значения tmax рамиприла и рамиприлата увеличились примерно на 2,5 часа.

В связи с этими данными необходимости в коррекции дозировки рамиприла при его совместном применении с ликсисенатидом нет.

Особенности применения

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко фиксировать название и серийный номер введённого лекарственного средства в медицинской документации пациента.

Сахарный диабет 1 типа

Данный лекарственный препарат не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Смена места инъекции

Пациентов необходимо предупредить о необходимости постоянно менять место инъекции, чтобы снизить риск развития липодистрофии и кожного амилоидоза. Существует потенциальный риск задержки абсорбции инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в участки с такими реакциями. Сообщалось, что смена места инъекции на новую анатомическую область кожи может привести к гипогликемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после смены места введения, и можно рассмотреть возможность коррекции дозы антидиабетических препаратов.

Гипогликемия

Гипогликемия была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией при лечении препаратом (см. раздел «Побочные реакции»). Гипогликемия может возникать, если доза препарата Соліква® выше, чем необходимая.

Факторы, повышающие склонность к развитию гипогликемии, требуют особенно тщательного мониторинга и могут приводить к необходимости коррекции дозировки препарата. К таким факторам относятся:

• смена участка инъекции,
• повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов),
• необычная, чрезмерная или продолжительная физическая нагрузка,
• сопутствующее заболевание (например, сопровождающееся рвотой, диареей),
• недостаточное питание,
• пропуск приёма пищи,
• употребление алкоголя,
• некоторые некомпенсированные эндокринные расстройства (например, гипотиреоз и недостаточность передней доли гипофиза или адренокортикальная недостаточность),
• одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»),
• при применении ликсисенатида и/или инсулина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск развития гипогликемии, в связи с чем данный лекарственный препарат не следует применять в комбинации с препаратами сульфонилмочевины.

Дозировку препарата Соліква® необходимо подбирать индивидуально с учётом клинического ответа, а его титрацию проводить в соответствии с потребностью пациента в инсулине (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого панкреатита на фоне применения ликсисенатида, хотя причинно-следственная связь с приёмом препарата не была установлена. Пациентов необходимо информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как постоянная сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит применение лекарственного средства необходимо прекратить; если острый панкреатит подтверждается, приём ликсисенатида возобновлять не следует. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с анамнезом панкреатита.

Тяжёлое заболевание желудочно-кишечного тракта

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть ассоциировано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата пациентам с тяжёлыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжёлый гастропарез, не изучалось, в связи с чем применение лекарственного средства Соліква® таким пациентам не рекомендуется.

Тяжёлое нарушение функции почек

Опыт терапевтического применения препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при терминальной стадии почечной недостаточности отсутствует. Применение препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек и при терминальной стадии почечной недостаточности не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение других лекарственных средств

Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. Препарат Соліква® следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, для которых необходима быстрая абсорбция в желудочно-кишечном тракте, требующие тщательного клинического мониторинга или имеющие узкий терапевтический индекс. Конкретные рекомендации по приёму таких лекарственных средств приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией

Сообщалось о случаях лёгочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1 под общей анестезией или глубокой седацией. Таким образом, перед проведением процедур с общей анестезией или глубокой седацией следует учитывать повышенный риск остаточного содержимого желудка вследствие замедления опорожнения желудка (см. раздел «Побочные реакции»).

Дегидратация

Пациентам, получающим данный лекарственный препарат, необходимо сообщать о потенциальном риске дегидратации, связанном с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, и в отношении таких пациентов необходимо принимать меры для предотвращения гиповолемии.

Образование антител

Применение лекарственного препарата может приводить к образованию антител к инсулину гларгину и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может обусловливать необходимость коррекции дозировки с целью устранения склонности к развитию гипер- или гипогликемии.

Предотвращение ошибок при применении лекарственного средства

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обязательной проверки маркировки шприц-ручки перед каждой инъекцией для предотвращения случайной путаницы между двумя разными дозировками препарата Соліква® и путаницы с другими инъекционными антидиабетическими лекарственными средствами.

Для предотвращения ошибок в дозировке и потенциальной передозировки ни пациенты, ни медицинские работники никогда не должны использовать шприц для набора лекарственного средства из картриджа предварительно наполненной шприц-ручки.

Антидиабетические лекарственные средства, применение которых в комбинации с препаратом Соліква® не изучалось

Применение лекарственного препарата Соліква® не изучалось в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), препаратами сульфонилмочевины, глинитами и пиоглитазоном.

Путешествие

Чтобы избежать ошибок в дозировке и возможных передозировок при переходе в другой часовой пояс, пациенту следует проконсультироваться с врачом перед поездкой.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть его можно считать практически не содержащим натрия.

Данный лекарственный препарат содержит метакрезол, который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат Соліква® не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Беременность. Отсутствуют клинические данные, полученные в ходе контролируемых клинических исследований, относительно применения препарата Соліква®, инсулина гларгина или ликсисенатида в период беременности. Большой объём данных по применению инсулина гларгина у беременных женщин (более 1000 случаев беременности) не указывает на мальформативную и фето/неонатальную токсичность инсулина гларгина. Исследования на лабораторных животных не выявили признаков репродуктивной токсичности инсулина гларгина.

Отсутствуют или имеется ограниченное количество надлежащих данных по применению ликсисенатида у беременных женщин. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности ликсисенатида (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Препарат не рекомендуется для применения во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Кормление грудью. Неизвестно, выводятся ли инсулин гларгин или ликсисенатид в грудное молоко у человека. Риск для новорождённых/младенцев исключить нельзя. Следует прекратить кормление грудью во время лечения данным лекарственным средством.

Фертильность. Исследования на лабораторных животных не выявили прямого вредного влияния ликсисенатида или инсулина гларгина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Соліква® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции могут нарушаться вследствие возникновения гипогликемии или гипергликемии или, например, вследствие нарушений зрения. Это может быть опасным в ситуациях, когда эти качества особенно важны (например, при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами).

Пациентам необходимо рекомендовать принимать необходимые меры предосторожности с целью предотвращения гипогликемии во время управления транспортным средством или работы с другими механизмами. Это особенно важно для тех пациентов, у которых первые признаки развития гипогликемии слабо выражены или вообще отсутствуют, а также для тех больных, у которых часто возникает гипогликемия. Необходимо тщательно взвесить, стоит ли садиться за руль или работать с другими механизмами в таком состоянии.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Соліква® доступно в двух типах предварительно наполненных шприц-ручек с разными опциями дозирования, а именно шприц-ручка Соліква® (10–40) и шприц-ручка Соліква® (30–60). Различие между дозировками шприц-ручек связано с их диапазонами дозирования.

• Соліква® 100 ед/мл + 50 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке: диапазон дозирования составляет от 10 до 40 единиц инсулина гларгина в комбинации с 5–20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соліква® (10–40)).
• Соліква® 100 ед/мл + 33 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке: диапазон дозирования составляет от 30 до 60 единиц инсулина гларгина в комбинации с 10–20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соліква® (30–60)).

Для предотвращения ошибок при применении препарата лечащий врач должен убедиться, что в рецепте указаны правильная дозировка и диапазон делений дозировки шприц-ручки (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование

Дозирование необходимо подбирать индивидуально с учетом индивидуальной реакции пациента, а титрование осуществлять в соответствии с потребностью пациента в инсулине. Дозировка ликсисенатида повышается или снижается одновременно с дозировкой инсулина гларгина и также зависит от того, какая шприц-ручка используется.

Начальная доза. Терапию базальным инсулином или агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), или пероральным сахароснижающим лекарственным средством, за исключением метформина и ингибиторов натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2), перед началом применения лекарственного средства Соліква® следует прекратить.

Начальная доза лекарственного средства определяется на основании предыдущего противодиабетического лечения, при этом рекомендуемая начальная доза ликсисенатида не должна превышать 10 мкг (см. таблицу 4).

Таблица 4

		Предыдущая терапия
		Пациенты, ранее не получавшие инсулин (пероральные антидиабетические препараты или агонист рецептора ГПП-1)	Инсулин гларгин (100 ед/мл)** ≥ 20 до < 30 ед	Инсулин гларгин (100 ед/мл)** ≥ 30 до ≤ 60 ед
Начальная доза и тип шприц-ручки	Шприц-ручка Соликва® (10–40)	10 делений дозировки (10 ед/5 мкг)	20 делений дозировки (20 ед/10 мкг)*
	Шприц-ручка Соликва® (30–60)			30 делений дозировки (30 ед/10 мкг)*

* Единиц инсулина гларгина (100 ед/мл) / мкг ликсисенатида.

Пациенты, применяющие менее 20 ед инсулина гларгина, могут рассматриваться как пациенты, ранее не получавшие инсулин.

** Если применялся другой базальный инсулин:

• При применении базального инсулина два раза в сутки или инсулина гларгина (300 ед/мл) предыдущая общая суточная доза должна быть снижена на 20 % при выборе начальной дозы препарата Соликва®.
• При применении любого другого базального инсулина следует применять такое же правило, как для инсулина гларгина (100 ед/мл).

Максимальная суточная доза составляет 60 единиц инсулина гларгина и 20 мкг ликсисенатида, что соответствует 60 делениям дозирования.

Инъекцию препарата Соликва® необходимо проводить один раз в сутки в течение одного часа перед едой. Желательно, чтобы прандиальная инъекция выполнялась перед одним и тем же приёмом пищи ежедневно, после того как пациент выберет наиболее удобный для себя приём пищи.

Титрование дозы. Препарат необходимо вводить в соответствии с индивидуальными потребностями пациента в инсулине. Контроль гликемии рекомендуется оптимизировать путём коррекции дозировки на основании уровней глюкозы в плазме крови натощак (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»). При переходе на этот препарат и в течение первых недель после этого рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровней глюкозы.

• Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва® (10–40), тогда дозирование может быть оттитровано до 40 делений дозирования.
• Для дозирования > 40 делений дозирования в сутки титрование необходимо продолжать с использованием шприц-ручки Соликва® (30–60).
• Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва® (30–60), тогда дозирование может быть оттитровано до 60 делений дозирования.
• При общей суточной дозе > 60 делений дозирования применение препарата не рекомендуется.

Пациенты, корректирующие количество или время введения препарата, должны делать это только под медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом уровней глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза. Если доза препарата пропущена, её следует ввести в течение одного часа до следующего приёма пищи.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Препарат можно применять пациентам пожилого возраста. Дозировку необходимо подбирать индивидуально с учётом результатов мониторинга уровней глюкозы. У пациентов пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может стать причиной постоянного снижения потребности в инсулине. Коррекция дозы ликсисенатида в зависимости от возраста пациента не требуется. Опыт терапевтического применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжёлым нарушением функции почек и при терминальной стадии почечной недостаточности, поскольку опыт терапевтического применения ликсисенатида в таких случаях является недостаточным.

Для пациентов с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозировки ликсисенатида не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть снижена вследствие уменьшения метаболизма инсулина.

У пациентов с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек, применяющих препарат Соликва®, может возникнуть необходимость в частом мониторинге уровней глюкозы и соответствующей коррекции дозировки.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозировки ликсисенатида не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть снижена вследствие уменьшения способности к глюконеогенезу и снижения метаболизма инсулина. У пациентов с нарушением функции печени может возникнуть необходимость в частом мониторинге уровней глюкозы и соответствующей коррекции дозировки.

Дети

Препарат не предназначен для применения у детей.

Способ введения. Препарат следует вводить путём подкожной инъекции в область живота, дельтовидной мышцы или бедра.

Места для инъекций необходимо менять в пределах одной анатомической области (живота, дельтовидной мышцы или бедра) от одной инъекции к другой с целью уменьшения риска возникновения липодистрофии и/или кожного амилоидоза (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты должны быть проинструктированы о постоянной необходимости использования новой иглы. Повторное использование иглы инсулиновой шприц-ручки увеличивает риск её блокирования, что может привести к введению недостаточной или избыточной дозы препарата. В случае блокирования шприц-ручки пациент должен следовать инструкциям, приведённым ниже в подразделе «Инструкция по использованию шприц-ручки Соликва®».

Препарат нельзя набирать из картриджа предварительно заполненной шприц-ручки в шприц, чтобы предотвратить ошибки дозирования и потенциальное передозирование (см. раздел «Особенности применения»).

Особые предостережения при использовании препарата

Перед первым применением шприц-ручку необходимо вынуть из холодильника и оставить при температуре не выше 25 °C в течение 1–2 часов.

Перед использованием проверяют картридж шприц-ручки. Его можно использовать только тогда, когда в нём содержится прозрый бесцветный раствор, по консистенции напоминающий воду, без видимых твёрдых частиц.

Препарат нельзя смешивать ни с каким другим инсулином и нельзя разбавлять. При смешивании или разбавлении может измениться профиль действия препарата во времени; кроме того, смешивание с другими препаратами может привести к образованию осадка.

Перед каждой инъекцией всегда необходимо присоединять новую иглу. Повторно использовать иглы нельзя. Пациент должен утилизировать иглу после каждой инъекции.

Иглы не включены в упаковку.

В случае блокирования иглы пациентам необходимо следовать рекомендациям, описанным в ШАГЕ 3 Инструкции по использованию шприц-ручки Соликва® (см. ниже).

Пустые шприц-ручки ни в коем случае нельзя использовать повторно, они должны быть надлежащим образом утилизированы.

Для предотвращения возможной передачи заболеваний каждая шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом.

Перед каждой инъекцией необходимо всегда проверять этикетку, чтобы избежать путаницы между препаратом Соликва® и другими инъекционными противодиабетическими лекарственными средствами, включая два разных типа шприц-ручек с препаратом Соликва® (см. раздел «Особенности применения»).

Перед применением препарата следует внимательно прочитать раздел «Инструкция по использованию шприц-ручки Соликва®».

Важная информация по использованию шприц-ручки Соликва®

• Шприц-ручка предназначена лично для Вас и не должна передаваться другим лицам.
• Нельзя использовать шприц-ручку в случае её повреждения или при наличии сомнений в правильности её функционирования.
• Всегда следует проводить тест на безопасность (см. ШАГ 3).
• Всегда необходимо иметь запасную шприц-ручку и запасные иглы на случай потери или повреждения основного комплекта.
• Всегда следует проверять этикетку шприц-ручки перед применением, чтобы убедиться, что используется правильная шприц-ручка.

Что нужно знать для проведения инъекции

• Перед использованием шприц-ручки следует проконсультироваться со своим врачом или медсестрой о том, как делается инъекция.
• Если у Вас возникают какие-либо трудности с использованием шприц-ручки, например, из-за проблем со зрением, обратитесь за помощью.
• Перед использованием шприц-ручки следует перечитать данную инструкцию. В случае несоблюдения этих указаний Вы можете получить слишком высокую или низкую дозу препарата.

Дополнительные предметы, которые понадобятся при введении этого препарата:

• новая стерильная игла (см. ШАГ 2);
• спиртовой тампон;
• устойчивый к прокалыванию контейнер для использованных игл и шприц-ручек.

ИНСТРУКЦИЯ

по использованию шприц-ручки Соликва®

* Поршень не будет виден, пока Вы не введёте несколько доз.

ШАГ 1. Проверьте свою шприц-ручку.

По крайней мере за 1 час до проведения инъекций выньте новую шприц-ручку из холодильника. Введение холодного препарата является более болезненным. После первого использования шприц-ручки её следует хранить при температуре не выше 25 °С.

A. Проверьте название препарата и срок годности на этикетке шприц-ручки.

• Убедитесь в том, что Вы взяли нужный Вам препарат. Эта шприц-ручка оливкового цвета, она имеет коричневую кнопку для выполнения инъекции.
• Не используйте эту шприц-ручку, если Вам нужна суточная доза, соответствующая менее чем 30 делениям дозирования или более чем 60 делениям дозирования. Обсудите с Вашим врачом, какая шприц-ручка наилучшим образом подходит с учётом Ваших потребностей.
• Не используйте шприц-ручку после истечения срока её годности.

B. Снимите колпачок со шприц-ручки.

С. Убедитесь в том, что препарат является прозрачным.

• Посмотрите на прозрачный держатель картриджа. Не используйте шприц-ручку, если раствор препарата мутный на вид, окрашенный или содержит частички.

ШАГ 2. Присоедините новую иглу.

• Не используйте иглы повторно. Для выполнения каждой инъекции всегда используйте новую стерильную иглу. Это помогает предотвратить блокирование иглы, загрязнение и занесение инфекции.
• Всегда используйте только те иглы, которые совместимы для применения с препаратом Соликва®.

А. Возьмите новую иглу и отклейте защитную плёнку.

В. Держите иглу прямо и закрутите её на шприц-ручку до закрепления. Не закручивайте иглу слишком сильно.

С. Снимите внешний колпачок с иглы. Сохраните его — он понадобится позже.

D. Снимите внутренний колпачок иглы и выбросьте его.

Если Вы попытаетесь надеть его снова, Вы можете случайно уколоться иглой.

Обращение с иглами

Обращайтесь с иглами осторожно, это необходимо, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрёстное инфицирование.

ШАГ 3. Выполните тест на безопасность.

Всегда выполняйте тест на безопасность перед каждой инъекцией, это необходимо для того, чтобы:

• проверить, что Ваша шприц-ручка и игла работают правильно;
• убедиться в том, что Вы получите нужную Вам дозу препарата.

A. Выберите 2 деления дозирования, поворачивая переключатель для выбора дозы, пока указатель дозы не будет указывать на отметку «2».

B. Нажмите кнопку для выполнения инъекции до упора.

Если из кончика иглы будет выходить раствор препарата, Ваша шприц-ручка работает правильно. Переключатель для выбора дозы вернётся в положение «0».

Если раствор препарата не выходит:

• Вам может потребоваться повторить этот шаг до 3 раз, прежде чем Вы увидите раствор препарата.
• Если раствор препарата не выходит и после третьего раза, игла может быть заблокирована. Если это произойдёт:
  • замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2);
  • после этого выполните тест на безопасность повторно (ШАГ 3).
• Если и после этого раствор препарата не выходит из кончика иглы, не используйте Вашу шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку.
• Не используйте шприц для отбора раствора препарата из Вашей шприц-ручки.

Если Вы видите пузырьки воздуха:

• Вы можете видеть пузырьки воздуха в растворе препарата. Это нормальное явление, они не навредят Вам.

ШАГ 4. Выберите дозу.

• Используйте эту шприц-ручку только для введения однократной ежедневной дозы, объём которой соответствует от 30 до 60 делениям дозирования.
• Никогда не выбирайте дозу и не нажимайте на кнопку для выполнения инъекции без присоединённой иглы. Это может повредить Вашу шприц-ручку.

A. Убедитесь в том, что игла присоединена к шприц-ручке и что указатель дозы указывает на «0».

B. Поворачивайте переключатель для выбора дозы, пока указатель дозы не будет указывать на нужную Вам дозу.

• Если Вы повернёте переключатель дальше, чем Вам нужно, Вы можете повернуть его в обратном направлении.
• Если в Вашей шприц-ручке осталось недостаточно единиц для Вашей дозы, переключатель для выбора дозы остановится после набора того количества единиц, что осталось в шприц-ручке.
• Если Вы не можете набрать полную дозу, назначенную Вам, используйте новую шприц-ручку или введите столько делений дозирования, сколько осталось, а остаток дозы введите из новой шприц-ручки. В этом и только в этом случае разрешается вводить частичную дозу, соответствующую менее чем 30 делениям дозирования. Для того чтобы завершить получение Вашей дозы, всегда используйте другую шприц-ручку с препаратом Соликва® (30–60), а не любую другую шприц-ручку.

Как считывать данные в окне отображения дозы

• Чётные числа отображаются рядом с указателем дозы, а нечётные — в виде линии между чётными числами.
• Не используйте шприц-ручку, если Ваша однократная доза соответствует менее чем 30 делениям дозирования (эти деления дозирования обозначены белыми цифрами на чёрном фоне).

Количество единиц препарата в Вашей шприц-ручке

• Ваша шприц-ручка содержит в общей сложности 300 делений дозирования. Вы можете выбирать свою дозу с шагом в 1 деление дозирования.
• Не используйте эту шприц-ручку, если Вам нужна однократная суточная доза, соответствующая менее чем 30 делениям дозирования или более чем 60 делениям дозирования. Обсудите с Вашим врачом, какая шприц-ручка наилучшим образом подходит с учётом Ваших потребностей.
• Каждая шприц-ручка содержит более одной суточной дозы.

ШАГ 5. Введите необходимую Вам дозу.

Если Вы почувствуете, что Вам трудно нажимать на кнопку для выполнения инъекции, не прилагайте усилий для её нажатия, поскольку это может сломать Вашу шприц-ручку.

• Замените иглу (см. ШАГ 6 «Отсоедините иглу» и ШАГ 2 «Присоедините новую иглу»), после чего выполните тест на безопасность (см. ШАГ 3).
• Если Вам по-прежнему трудно нажимать на кнопку, возьмите новую ручку.
• Не используйте шприц для отбора раствора препарата из Вашей шприц-ручки.

A. Выберите место для выполнения инъекции в соответствии с рисунком, приведённым ниже.

B. Введите иглу себе в кожу так, как Вам показывал Ваш врач или медсестра.

• При этом пока что не касайтесь кнопки для выполнения инъекции.

C. Положите большой палец руки на кнопку для выполнения инъекции. После этого нажмите её до упора и удерживайте в таком положении.

• Не нажимайте на кнопку под углом, поскольку Ваш большой палец может заблокировать вращение переключателя для выбора дозы.

D. Удерживайте кнопку для выполнения инъекции в нажатом положении и после того, как Вы увидите в окне отображения дозы «0», медленно посчитайте до 10.

Это необходимо для того, чтобы убедиться в получении полной дозы препарата.

E. После удержания кнопки и медленного счёта до 10 отпустите кнопку для выполнения инъекции. После этого извлеките иглу из кожи.

ШАГ 6. Отсоедините иглу.

• Обращайтесь с иглами осторожно. Это необходимо, чтобы предотвратить укол иглой и перекрёстное инфицирование.
• Не надевайте снова внутренний колпачок иглы.

A. Возьмите внешний колпачок иглы за его самую широкую часть. Держите иглу прямо и введите её во внешний колпачок иглы. После этого плотно прижмите их друг к другу.

• Игла может проколоть колпачок, если он надевается под углом.

B. Возьмите внешний колпачок иглы за его самую широкую часть и сожмите его в этом месте. Другой рукой поверните шприц-ручку несколько раз для отсоединения иглы.

• Если игла не отсоединилась с первого раза, попробуйте снова.

C. Выбросьте использованную иглу в устойчивый к прокалыванию контейнер или в соответствии с рекомендациями Вашего врача или местного уполномоченного органа.

D. Наденьте колпачок шприц-ручки обратно на шприц-ручку.

• Не кладите шприц-ручку обратно в холодильник.

Инструкции по хранению

Перед первым использованием шприц-ручку хранить в холодильнике при температуре от +2 °С до +8 °С в защищённом от света месте. Не замораживать.

После первого использования шприц-ручку следует хранить не более 28 дней при комнатной температуре ниже 25 °С в защищённом от света месте.

Не кладите Вашу шприц-ручку обратно в холодильник. Не замораживайте.

После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света. Нельзя хранить шприц-ручку с прикреплённой к ней иглой.

Эксплуатация

Со шприц-ручкой следует обращаться осторожно. Если Вам кажется, что шприц-ручка повреждена, не пытайтесь её починить, возьмите новую.

Защита шприц-ручки от пыли и грязи: внешнюю поверхность шприц-ручки можно очищать, протирая её влажной тканью (смоченной только водой). Не погружайте в жидкость, не промывайте и не смазывайте шприц-ручку, поскольку это может повредить её.

Утилизация шприц-ручки: перед утилизацией шприц-ручки снимите с неё иглу. Выбрасывайте шприц-ручку так, как рекомендовано местными регулирующими органами.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Соликва® для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по этому поводу отсутствуют.

Передозировка

В случае введения большей дозы препарата Соликва®, чем требовалось, могут возникнуть нежелательные реакции в виде гипогликемии и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта.

Эпизоды гипогликемии лёгкой степени, как правило, могут быть устранены приёмом углеводов внутрь. Могут потребоваться коррекции дозировки препарата и изменения режима питания или физической активности.

Более тяжёлые эпизоды гипогликемии, сопровождающиеся комой, судорогами или неврологическими нарушениями, требуют введения глюкагона или внутривенного введения концентрированного раствора глюкозы. Поскольку гипогликемия может возникнуть повторно даже после очевидного улучшения клинического состояния пациента, необходимыми мерами могут быть длительный приём углеводов и наблюдение за состоянием пациента.

В случае возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо начать поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами, отмечающимися у пациента.

Побочные реакции

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось во время лечения препаратом Соліква®, были гипогликемия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел ниже «Описание отдельных побочных реакций»).

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, наблюдавшиеся во время клинических исследований, приведены в таблице 5 по категориям «Система-Орган-Класс» в порядке убывания частоты возникновения (очень часто: ≥ 1/10; часто: от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко: < 1/10 000; частота неизвестна: невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания степени их тяжести.

Таблица 5

Категории «Система-Орган-Класс»	Частота
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекционные и паразитарные заболевания			Назофарингит Инфекция верхних дыхательных путей
Расстройства со стороны иммунной системы			Крапивница
Метаболические и алиментарные расстройства	Гипогликемия
Расстройства со стороны нервной системы		Головокружение	Головная боль Дисгевзия
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта		Тошнота Диарея Рвота	Диспепсия Боль в животе	Замедление опорожнения желудка
Гепатобилиарные нарушения			Желчные камни Холецистит
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей					Кожный амилоидоз Липодистрофия
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата		Реакции в месте инъекции	Повышенная утомляемость

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия. В таблице 6 приведены данные о частоте зарегистрированной симптоматической гипогликемии (≤ 3,9 ммоль/л) и тяжелой гипогликемии при применении лекарственного средства Соліква® и препарата сравнения***.

Таблица 6

Побочные реакции в виде зарегистрированной симптоматической гипогликемии или тяжелой гипогликемии

	Пациенты, которые ранее не получали инсулин			Переход от базального инсулина		Переход от агониста рецепторов ГПП-1***
	Препарат Соліква®	Инсулин гларгин	Ликсисенатид	Препарат Соліква®	Инсулин гларгин	Препарат Соліква®	Агонист рецепторов ГПП-1***
N	469	467	233	365	365	255	256
Задокументированная симптоматическая гипогликемия*
Пациенты, у которых возникла побочная реакция, n (%)	120 (25,6 %)	110 (23,6 %)	15 (6,4 %)	146 (40,0 %)	155 (42,5 %)	71 (27,8 %)	6 (2,3 %)
Количество побочных реакций на пациенто-год, n	1,44	1,22	0,34	3,03	4,22	1,54	0,08
Тяжелая гипогликемия**
Количество побочных реакций на пациенто-год, n	0	< 0,01	0	0,02	< 0,01	< 0,01	0

* Симптоматическая гипогликемия определялась как событие, при котором типичные симптомы гипогликемии сопровождались зафиксированной концентрацией глюкозы в плазме крови ≤ 3,9 ммоль/л.

** Тяжелая симптоматическая гипогликемия определялась как эпизод, требующий помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.

*** Лиргутид, эксенатид дважды в день или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) были побочными реакциями, о которых часто сообщалось в период лечения. У пациентов, получавших лекарственное средство Соликва®, частота связанной с лечением тошноты, диареи и рвоты составляла 8,4 %, 2,2 % и 2,2 % соответственно. Побочные реакции в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта в основном были легкой степени и носили транзиторный характер.

Расстройства со стороны иммунной системы. О аллергических реакциях (крапивница), возможно связанных с применением лекарственного средства, сообщалось у 0,3 % пациентов. О случаях генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, сообщалось при пострегистрационном применении инсулина гларгина и ликсисенатида.

Иммуногенность. Применение лекарственного средства Соликва® может приводить к образованию антител к инсулину гларгину и/или ликсисенатиду.

Частота случаев образования антител к инсулину гларгину составляла 21,0 % и 26,2 %. У приблизительно 93 % пациентов отмечалась перекрестная реактивность антител к инсулину гларгину по отношению к человеческому инсулину. Частота образования антител к ликсисенатиду составляла приблизительно 43 %. Ни статус антител к инсулину гларгину, ни статус антител к ликсисенатиду не оказывали клинически значимого влияния на безопасность или эффективность применения препарата.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей. Липодистрофия и кожный амилоидоз могут возникать в месте инъекции инсулинов и приводить к задержке абсорбции инсулина. Постоянное изменение места инъекции в пределах одной области тела может помочь уменьшить эти реакции или предотвратить их (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте инъекции. У некоторых пациентов (1,7 %), получавших терапию, включавшую введение инсулина, в том числе лекарственного средства Соликва®, отмечались покраснение, местный отек и зуд в месте инъекции.

Частота сердечных сокращений. При применении агонистов рецепторов ГПП-1 сообщалось об увеличении частоты сердечных сокращений; транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось также в рамках некоторых исследований применения ликсисенатида. По результатам всех исследований III фазы применения лекарственного средства Соликва® не приводило к увеличению средней частоты сердечных сокращений.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 36 месяцев.

Срок годности после первого использования шприц-ручки – 28 дней.

Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать. Не охлаждать. Не хранить с прикрепленной иглой. Хранить шприц-ручку в месте, защищенном от источников прямого тепла и света. После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Шприц-ручки, не находящиеся в использовании

Хранить в холодильнике (при температуре от +2 °С до +8 °С).

Не замораживать и не допускать контакта с морозильной камерой или холодоаккумуляторами.

Хранить шприц-ручку во внешней картонной упаковке с целью защиты от света.

Шприц-ручки после первого использования

Условия хранения см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать ни с каким другим лекарственным средством.

Упаковка

№3 или №5: по 3 мл в картридже, вмонтированном в одноразовую шприц-ручку; по 3 или по 5 шприц-ручек в картонной коробке. Иглы в упаковку не включены.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Брюнингштрассе 50, Индустрипарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия.

Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина».

Местонахождение заявителя. 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А, Украина.