Soliqua®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SOLIQUA® (SOLIQUA®)

Composizione:

principi attivi: insulina glargina, lixisenatide;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 100 unità di insulina glargina e 33 µg di lixisenatide;

1 penna preriempita contiene 3 ml di soluzione iniettabile, corrispondenti a 300 unità di insulina glargina e 100 µg di lixisenatide;

1 unità di dose corrisponde a 1 unità di insulina glargina e 0,33 µg di lixisenatide;

eccipienti: glicerolo (85 %); metionina; metacresolo; cloruro di zinco; acido cloridrico concentrato; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: soluzione incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nel diabete mellito. Insuline e analoghi a lunga durata d'azione per somministrazione iniettabile.

Codice ATC A10A E54.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Il medicinale Soliqua® è una combinazione di due principi attivi con meccanismi d'azione complementari per il miglioramento del controllo glicemico, ovvero l'insulina glargina (un analogo dell'insulina basale, la cui funzione principale è il controllo dei livelli di glucosio plasmatico a digiuno) e lixisenatide (un agonista dei recettori del peptide simile al glucagone-1 [GLP-1], la cui funzione principale è il controllo dei livelli postprandiali di glucosio).

Insulina glargina. L'effetto principale dell'insulina, compresa l'insulina glargina, è la regolazione del metabolismo del glucosio. L'insulina e i suoi analoghi riducono i livelli di glucosio nel sangue stimolando l'assorbimento da parte dei tessuti periferici, in particolare i muscoli scheletrici e il tessuto adiposo, e inibendo la produzione di glucosio nel fegato. L'insulina inoltre inibisce la lipolisi e la proteolisi e stimola la sintesi proteica.

Lixisenatide. Il lixisenatide è un agonista dei recettori del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1). I recettori GLP-1 sono il bersaglio del GLP-1 naturale, un ormone incretina endogeno che potenzia la secrezione glucosio-dipendente di insulina da parte delle cellule β e inibisce la secrezione di glucagone da parte delle cellule α del pancreas.

Il lixisenatide stimola la secrezione di insulina in risposta all'aumento dei livelli glicemici, senza influire sulla secrezione di insulina in condizioni di normoglicemia, riducendo così il rischio di ipoglicemia. Parallelamente, viene inibita la secrezione di glucagone. In caso di ipoglicemia, il meccanismo di salvataggio rappresentato dalla secrezione di glucagone rimane preservato. L'iniezione preprandiale di lixisenatide rallenta inoltre lo svuotamento gastrico, riducendo così la velocità di assorbimento e l'ingresso in circolo del glucosio proveniente dagli alimenti.

Effetti farmacodinamici

La combinazione di insulina glargina e lixisenatide non influenza la farmacodinamica dell'insulina glargina. L'effetto della combinazione di insulina glargina e lixisenatide sulla farmacodinamica del lixisenatide non è stato studiato negli studi di Fase 1.

Considerando il profilo relativamente costante concentrazione/tempo dell'insulina glargina nelle 24 ore, senza picchi evidenti quando somministrata singolarmente, il profilo velocità di utilizzazione del glucosio/tempo è risultato simile quando la combinazione di insulina glargina e lixisenatide è stata somministrata.

La durata d'azione delle insuline, compreso il medicinale Soliqua®, può variare da individuo a individuo e persino in uno stesso individuo.

Insulina glargina. Negli studi clinici con insulina glargina (100 UI/ml), l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina glargina, su base molare (cioè con dosi equivalenti), somministrata per via endovenosa, è risultato approssimativamente equivalente a quello dell'insulina umana.

Lixisenatide. In uno studio clinico di 28 giorni controllato con placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con lixisenatide alle dosi di 5–20 mcg ha determinato una riduzione statisticamente significativa dei livelli postprandiali di glucosio dopo colazione, pranzo e cena.

Svuotamento gastrico. Dopo l'assunzione di un pasto standard marcato, condotto nello studio sopra citato, è stato confermato che il lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico, riducendo così la velocità di assorbimento postprandiale del glucosio. L'effetto di rallentamento dello svuotamento gastrico è stato mantenuto fino al termine dello studio.

Efficacia e sicurezza clinica. La sicurezza e l'efficacia del medicinale Soliqua® nel controllo glicemico sono state valutate in tre studi clinici randomizzati su pazienti con diabete mellito di tipo 2:

• Aggiunta a metformina (in pazienti non precedentemente trattati con insulina).
• Passaggio da insulina basale.
• Passaggio da un agonista dei recettori GLP-1.

In ciascuno degli studi con controllo attivo, il trattamento con Soliqua® ha determinato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c).

Il raggiungimento di livelli più bassi di HbA1c e una riduzione più marcata dei livelli di HbA1c non hanno comportato un aumento della frequenza di ipoglicemia con il trattamento combinato rispetto alla monoterapia con insulina glargina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici con aggiunta al trattamento con metformina, il trattamento è stato avviato con una dose pari a 10 unità di dose (10 unità di insulina glargina e 5 mcg di lixisenatide). Negli studi clinici con passaggio da insulina basale, la dose iniziale è stata pari a 20 unità di dose (20 unità di insulina glargina e 10 mcg di lixisenatide) o 30 unità di dose (30 unità di insulina glargina e 10 mcg di lixisenatide) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), a seconda della precedente dose di insulina. In entrambi gli studi, la titolazione della dose è stata effettuata una volta alla settimana in base ai livelli di glucosio plasmatico a digiuno auto-monitorati.

Aggiunta a metformina (in pazienti non precedentemente trattati con insulina)

Studio clinico su pazienti con diabete mellito di tipo 2 in cui il controllo della malattia non era adeguato con terapia orale antidiabetica. Complessivamente, 1170 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati in uno studio aperto di 30 settimane con controllo attivo per valutare l'efficacia e la sicurezza di Soliqua® rispetto ai singoli componenti – insulina glargina (100 UI/ml) e lixisenatide (20 mcg).

Sono stati inclusi pazienti con diabete mellito di tipo 2 in trattamento con metformina come monoterapia o in combinazione con un altro farmaco antidiabetico orale, che poteva essere un sulfonilurea, un glinide, un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2) o un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), nei quali il controllo della malattia non era adeguato con tale trattamento (livelli di HbA1c compresi tra il 7,5% e il 10,0% nei pazienti precedentemente in metformina come monoterapia, e tra il 7,0% e il 9,0% nei pazienti precedentemente in metformina in combinazione con un altro farmaco antidiabetico orale). I pazienti sono stati inclusi in un periodo di ingresso della durata di 4 settimane. Durante questa fase iniziale, è stata ottimizzata la terapia con metformina e l'assunzione di altri farmaci antidiabetici orali è stata interrotta. Alla fine del periodo iniziale, i pazienti nei quali il controllo della malattia rimaneva inadeguato (livelli di HbA1c compresi tra il 7% e il 10%) sono stati randomizzati ai gruppi trattati con il medicinale in studio, insulina glargina o lixisenatide. Dei 1479 pazienti inclusi nella fase iniziale dello studio, 1170 sono stati randomizzati. I principali motivi di esclusione dalla fase randomizzata dello studio sono stati livelli di glucosio plasmatico a digiuno > 13,9 mmol/l e livelli di HbA1c < 7% o > 10% alla fine della fase iniziale.

Le caratteristiche della popolazione di pazienti con diabete mellito di tipo 2 randomizzati erano le seguenti: età media 58,4 anni, con la maggioranza dei pazienti (57,1%) compresa tra i 50 e i 64 anni; il 50,6% dei pazienti erano uomini; l'indice di massa corporea (IMC) medio al basale era 31,7 kg/m², con il 63,4% dei pazienti con IMC > 30 kg/m²; la durata media del diabete era di circa 9 anni. La metformina era una terapia di base obbligatoria e al momento dello screening il 58% dei pazienti assumeva anche un altro farmaco antidiabetico orale, in particolare una sulfonilurea nel 54% dei casi.

Alla settimana 30 del trattamento con il medicinale in studio si è osservato un miglioramento statisticamente significativo dei livelli di HbA1c (valore p < 0,0001) rispetto al trattamento con i singoli componenti. I risultati dell'analisi predefinita di questo endpoint primario erano coerenti in base ai livelli basali di HbA1c (< 8% o ≥ 8%) o al trattamento antidiabetico orale basale (metformina come monoterapia o in combinazione con un altro farmaco antidiabetico orale). Le informazioni relative ad altri endpoint dello studio sono riportate nella Tabella 1 e nella Figura 1.

Tabella 1

Risultati dello studio clinico con aggiunta al trattamento con metformina alla settimana 30 (popolazione dei pazienti trattati)

* Non incluso nella procedura predefinita di studio per la riduzione graduale dei livelli.

** Glicemia postprandiale a 2 ore dal pasto meno glicemia preprandiale.

Fig. 1. Livelli medi di HbA1c (%) alle visite durante le 30 settimane di trattamento – popolazione dei pazienti trattati

Nei pazienti del gruppo del farmaco in studio si è osservata una riduzione statisticamente significativa maggiore del profilo medio della glicemia plasmatica auto-monitorata in 7 punti temporali, dal basale alla settimana 30 (-3,35 mmol/l) rispetto ai pazienti del gruppo insulina glargina (-2,66 mmol/l; differenza 0,69 mmol/l) e rispetto ai pazienti del gruppo lixisenatide (-1,95 mmol/l; differenza 1,40 mmol/l) (p < 0,0001 per entrambi i confronti). A tutti i punti temporali alla settimana 30, i livelli medi di glicemia plasmatica sono risultati inferiori nel gruppo del farmaco in studio rispetto sia al gruppo insulina glargina che al gruppo lixisenatide, ad eccezione dei soli livelli di glicemia pre-colazione, che sono risultati simili nel gruppo del farmaco in studio e nel gruppo insulina glargina.

Passaggio dall'insulina basale

Studio clinico in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina basale

Complessivamente, 736 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato, della durata di 30 settimane, in aperto, con controllo attivo, a due bracci paralleli, multicentrico, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco Soliqua® rispetto all'insulina glargina (100 U/ml).

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 sottoposti a screening ricevevano insulina basale da almeno 6 mesi a una dose giornaliera stabile compresa tra 15 e 40 UI come monoterapia o in combinazione con uno o due farmaci antidiabetici orali (metformina, sulfonilurea, glinide, inibitore del SGLT-2 o inibitore della DPP-4), con livelli di HbA1c compresi tra il 7,5% e il 10% (livello medio di HbA1c allo screening pari all'8,5%) e glicemia plasmatica a digiuno ≤ 10,0 mmol/l oppure ≤ 11,1 mmol/l a seconda del trattamento antidiabetico precedente.

Dopo lo screening, i pazienti considerati idonei allo studio (n = 1018) sono entrati in una fase introduttiva di 6 settimane, durante la quale hanno continuato a ricevere insulina glargina o sono stati passati all'insulina glargina se stavano assumendo un'altra insulina basale; durante questo periodo è stata effettuata la titolazione/stabilizzazione della dose di insulina, mantenendo il trattamento con metformina (se precedentemente in atto). Il trattamento con qualsiasi altro farmaco antidiabetico orale è stato interrotto.

Al termine del periodo introduttivo, i pazienti con livelli di HbA1c compresi tra il 7% e il 10%, glicemia plasmatica a digiuno ≤ 7,77 mmol/l e dose giornaliera di insulina glargina compresa tra 20 e 50 unità sono stati randomizzati al gruppo del farmaco Soliqua® (n = 367) o al gruppo insulina glargina (n = 369).

Le caratteristiche della popolazione randomizzata con diabete mellito di tipo 2 erano le seguenti: età media di 60,0 anni, con la maggior parte dei pazienti (56,3%) compresa tra i 50 e i 64 anni; il 53,3% dei pazienti era di sesso femminile; l'indice di massa corporea (IMC) medio al basale era di 31,1 kg/m², con il 57,3% dei pazienti con IMC ≥ 30 kg/m²; la durata media del diabete era di circa 12 anni e la durata media del precedente trattamento con insulina basale di circa 3 anni. Allo screening, il 64,4% dei pazienti riceveva insulina glargina come insulina basale e il 95,0% assumeva almeno un farmaco antidiabetico orale.

Alla settimana 30 di trattamento, il farmaco in studio ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dei livelli di HbA1c (valore p < 0,0001) rispetto all'insulina glargina. Le informazioni relative alle altre variabili di studio sono riportate nella Tabella 2 e nella Figura 2.

Tabella 2

Risultati dello studio clinico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina basale, alla settimana 30 (popolazione dei pazienti trattati)

* Non incluso nella procedura predefinita dello studio di riduzione graduale dei dosaggi.

** Glicemia postprandiale a 2 ore dal pasto meno glicemia preprandiale.

Fig. 2. Livelli medi di HbA1c (%) alle visite durante le 30 settimane di trattamento – popolazione dei pazienti trattati

Passaggio da un agonista del recettore GLP-1

Studio clinico in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati in terapia con un agonista del recettor GLP-1

L’efficacia e la sicurezza del medicinale Soliqua® in confronto al mantenimento del precedente trattamento con agonista del recettore GLP-1 sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto della durata di 26 settimane. Lo studio ha coinvolto 514 pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati (livello di HbA1c compreso tra il 7% e il 9%, inclusi) in trattamento con liraglutide o exenatide da almeno 4 mesi, oppure con dulaglutide, albiglutide o exenatide a rilascio prolungato da almeno 6 mesi (tutti i farmaci somministrati alla dose massima tollerata) e metformina, come monoterapia o in associazione con pioglitazone, un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2) o con entrambi. I pazienti selezionati sono stati randomizzati per ricevere il farmaco in studio oppure per continuare il precedente agonista del recettore GLP-1, in aggiunta al precedente trattamento antidiabetico orale.

All’arruolamento, il 59,7% dei soggetti assumeva un agonista del recettore GLP-1 una o due volte al giorno, mentre il 40,3% lo assumeva una volta alla settimana. Durante l’arruolamento, il 6,6% dei soggetti assumeva pioglitazone e il 10,1% un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio-2 in combinazione con metformina. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano le seguenti: età media di 59,6 anni, il 52,5% dei soggetti erano uomini, durata media del diabete di 11 anni, durata media del precedente trattamento con agonisti del recettore GLP-1 di 1,9 anni, indice di massa corporea (IMC) medio di circa 32,9 kg/m², velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) media di 87,3 ml/min/1,73 m² e il 90,7% dei pazienti presentava un’eGFR ≥ 60 ml/min.

Alla settimana 26 del trattamento con il farmaco in studio si è osservato un miglioramento statisticamente significativo dei livelli di HbA1c (p < 0,0001). L’analisi predefinita per sottotipo di agonista del recettore GLP-1 (una/due volte al giorno o settimanale) utilizzato all’arruolamento ha mostrato che la variazione dell’HbA1c alla settimana 26 era simile in ciascun sottogruppo ed in accordo con l’analisi primaria dell’intera popolazione. La dose media giornaliera del farmaco in studio alla settimana 26 è stata di 43,5 unità di dose. Le informazioni relative ad altri endpoint dello studio sono riportate nella Tabella 3 e nella Figura 3.

Tabella 3

Risultati dello studio clinico in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati in terapia con agonisti del recettore GLP-1 alla settimana 26 (popolazione dei pazienti trattati)

* Liraglutide, exenatide due volte al giorno o a rilascio prolungato, dulaglutide o albiglutide.

** Livello postprandiale di glucosio a 2 ore dopo il pasto meno livello di glucosio prima del pasto.

Fig. 3. Livelli medi di HbA1c (%) alle visite durante 26 settimane di trattamento – popolazione dei pazienti trattati

Uso concomitante del medicinale Soliqua® con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2)

L'uso concomitante del medicinale Soliqua® con inibitori del SGLT-2 è supportato dall'analisi di sottogruppi di tre studi clinici randomizzati di fase 3 (119 pazienti trattati con la combinazione fissa di insulina glargine / lixisenatide che assumevano anche inibitori del SGLT-2).

Uno studio condotto in Europa e Nord America ha incluso dati di 26 pazienti (10,1 %) che assumevano contemporaneamente la combinazione fissa di insulina glargine e lixisenatide, metformina e inibitori del SGLT-2. Altri due studi di fase 3 della specifica programma di sviluppo clinico giapponese, condotti su pazienti con controllo glicemico inadeguato mediante farmaci antidiabetici orali, hanno fornito dati relativi a 59 pazienti (22,7 %) e 34 pazienti (21,1 %) rispettivamente, che assumevano contemporaneamente inibitori del SGLT-2 e la combinazione fissa di insulina glargine e lixisenatide.

I dati di questi 3 studi mostrano che l'inizio del trattamento con il medicinale Soliqua® in pazienti con controllo inadeguato mediante inibitori del SGLT-2 determina un miglioramento maggiore dei livelli di HbA1c rispetto ai farmaci di confronto (insulina glargine, lixisenatide, liraglutide, exenatide due volte al giorno o a rilascio prolungato, dulaglutide o albiglutide). Nei pazienti che assumevano inibitori del SGLT-2 non si è osservato un aumento del rischio di ipoglicemia né differenze significative nel profilo di sicurezza generale rispetto a quelli che non assumevano inibitori del SGLT-2.

Studi sull'impatto sugli eventi cardiovascolari

La sicurezza dell'uso di insulina glargine e lixisenatide riguardo agli eventi cardiovascolari è stata studiata negli studi clinici ORIGIN e ELIXA rispettivamente. Non è stato condotto uno studio specifico sull'impatto del medicinale Soliqua® sugli eventi cardiovascolari.

Insulina glargine. Lo studio sulla riduzione delle complicanze cardiovascolari con l'insulina glargine iniziale (studio ORIGIN) è stato uno studio randomizzato in aperto che ha coinvolto 12.537 pazienti e ha confrontato il trattamento con insulina glargine, 100 UI/ml, con il trattamento standard riguardo al primo evento avverso grave cardiovascolare. Un evento avverso grave cardiovascolare includeva morte per evento cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. La mediana della durata del follow-up nello studio è stata di 6,2 anni. La frequenza di eventi avversi gravi cardiovascolari nello studio ORIGIN è stata simile nel gruppo trattato con insulina glargine a 100 UI/ml e nel gruppo trattato con terapia standard (rapporto di rischio [95 % CI] per eventi avversi gravi cardiovascolari: 1,02 [0,94; 1,11]).

Liixsenatide. Lo studio ELIXA è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, volto a valutare le complicanze cardiovascolari durante il trattamento con lixisenatide in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (n = 6068) dopo un recente sindrome coronarica acuta. Il punto finale primario combinato di efficacia è stato il tempo fino al primo verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi: morte per evento cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile. La mediana della durata del follow-up nello studio è stata di 25,8 e 25,7 mesi rispettivamente nei gruppi lixisenatide e placebo.

La frequenza del punto finale primario è stata simile nel gruppo lixisenatide (13,4 %) e nel gruppo placebo (13,2 %): il rapporto di rischio per lixisenatide rispetto al placebo è stato 1,017 con un intervallo di confidenza (CI) bilaterale al 95 % da 0,886 a 1,168.

Farmacocinetica

Assorbimento. La combinazione insulina glargine / lixisenatide non influisce significativamente sulla farmacocinetica di insulina glargine e lixisenatide nel medicinale Soliqua®.

Dopo somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargine / lixisenatide in pazienti con diabete mellito di tipo 1, l'insulina glargine non ha mostrato un picco evidente. L'esposizione all'insulina glargine dopo la somministrazione della combinazione insulina glargine / lixisenatide è stata dell'86−88 % rispetto all'esposizione osservata con iniezioni singole simultanee di insulina glargine e lixisenatide. Tale differenza non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargine / lixisenatide in pazienti con diabete mellito di tipo 1, la mediana del tmax di lixisenatide è risultata compresa tra 2,5 e 3,0 ore. L'AUC è risultata comparabile, mentre si è osservata una riduzione modesta della Cmax di lixisenatide del 22−34 % rispetto alla Cmax osservata con iniezioni singole simultanee di insulina glargine e lixisenatide; tuttavia, tale riduzione è improbabile che sia clinicamente rilevante.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella velocità di assorbimento di lixisenatide quando somministrato per via sottocutanea nell'addome, nel muscolo deltoide o nella coscia.

Distribuzione. Il lixisenatide presenta un basso grado di legame alle proteine plasmatiche umane (55 %). Il volume di distribuzione previsto di lixisenatide dopo somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargine / lixisenatide (volume di distribuzione apparente, Vz/F) è di circa 100 l. Il volume di distribuzione previsto di insulina glargine dopo somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargine / lixisenatide (volume di distribuzione allo stato stazionario, Vss/F) è di circa 1700 l.

Biotrasformazione ed eliminazione. I risultati dello studio sul metabolismo in pazienti con diabete trattati con insulina glargine come monoterapia indicano che l'insulina glargine viene rapidamente metabolizzata all'estremità carbossilica della catena B, formando due metaboliti attivi – M1 (21A-glicina-insulina) e M2 (21A-glicina-des-30B-treonina-insulina). Nel plasma, il metabolita circolante principale è M1. I dati farmacocinetici e farmacodinamici indicano che l'effetto dell'iniezione sottocutanea di insulina glargine dipende principalmente dall'esposizione al metabolita M1.

Come tutti i peptidi, lixisenatide viene eliminato tramite filtrazione glomerulare, seguita da riassorbimento tubulare e successiva scissione metabolica in peptidi più piccoli e aminoacidi, che vengono riutilizzati nel metabolismo proteico.

Dopo una singola somministrazione sottocutanea della combinazione insulina glargine / lixisenatide, il clearance apparente medio (CL/F) di insulina glargine è stato di 120 l/ora. Dopo somministrazioni multiple sottocutanee di lixisenatide in pazienti con diabete mellito di tipo 2, la semivita terminale media è stata di circa 3 ore e il clearance apparente medio (CL/F) è stato di circa 35 l/ora.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti con compromissione renale. In pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault, 60−90 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30−60 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15−30 ml/min), l'AUC di lixisenatide aumentava rispettivamente del 46 %, 51 % e 87 %.

L'uso di insulina glargine in pazienti con compromissione renale non è stato studiato. Tuttavia, in pazienti con compromissione renale, il fabbisogno di insulina può essere ridotto a causa del ridotto metabolismo dell'insulina.

Pazienti con compromissione epatica. Poiché lixisenatide viene eliminato principalmente attraverso i reni, non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica. Non si prevede un impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di lixisenatide.

L'uso di insulina glargine in pazienti con diabete e compromissione epatica non è stato studiato. In pazienti con compromissione epatica, il fabbisogno di insulina può essere ridotto a causa della ridotta capacità di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo dell'insulina.

Età, razza, sesso e peso corporeo del paziente

Insulina glargine. L'impatto dell'età, della razza e del sesso del paziente sulla farmacocinetica di insulina glargine non è stato studiato. In base ai risultati dell'analisi di sottogruppi per età, razza e sesso negli studi clinici controllati su adulti trattati con insulina glargine (100 UI/ml), non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell'efficacia dell'uso di insulina glargine.

Liixsenatide. L'età del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di lixisenatide. In uno studio sulla farmacocinetica in soggetti anziani senza diabete, la somministrazione di lixisenatide alla dose di 20 mcg ha determinato un aumento medio dell'AUC di lixisenatide del 29 % (11 partecipanti allo studio avevano un'età compresa tra 65 e 74 anni e 7 partecipanti ≥ 75 anni) rispetto a 18 soggetti di età compresa tra 18 e 45 anni, probabilmente dovuto alla ridotta funzionalità renale nei soggetti anziani.

L'appartenenza etnica del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di lixisenatide, come dimostrato dai risultati degli studi farmacocinetici condotti su soggetti di razza caucasica, giapponese e cinese.

Il sesso del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di lixisenatide.

Il peso corporeo del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sull'AUC di lixisenatide.

Immunogenicità. In presenza di anticorpi contro lixisenatide, l'esposizione a lixisenatide e la variabilità della sua esposizione aumentano significativamente indipendentemente dal livello di dose.

Pediatrici

Non sono stati condotti studi sull'uso del medicinale Soliqua® in bambini.

Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi sugli animali con la combinazione di insulina glargine e lixisenatide per valutare la tossicità da somministrazione ripetuta, carcinogenicità, genotossicità o effetti tossici sulla riproduzione.

Insulina glargine. I dati preclinici ottenuti dagli studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità sulla riproduzione non indicano rischi specifici per l'uomo con l'uso di insulina glargine.

Liixsenatide. Negli studi di carcinogenicità di 2 anni con somministrazione sottocutanea in ratti e topi, sono state osservate neoplasie non letali delle cellule C della tiroide, considerate dovute a un meccanismo non genotossico mediato dal recettore del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. Iperplasia delle cellule C e adenoma sono stati osservati nei ratti a tutte le dosi studiate e non è stato possibile determinare una dose massima senza effetti avversi osservati. Nei topi, tali effetti si sono verificati a un'esposizione 9,3 volte superiore a quella nell'uomo con dosi terapeutiche. Nei topi non sono stati osservati carcinomi delle cellule C, mentre nei ratti si sono verificati a un'esposizione circa 900 volte superiore a quella nell'uomo con dosi terapeutiche.

Nello studio di carcinogenicità di 2 anni con somministrazione sottocutanea in topi, sono stati osservati 3 casi di adenocarcinoma endometriale con un aumento statisticamente significativo della frequenza di questa patologia nel gruppo con dosi medie del farmaco, che determinavano un'esposizione 97 volte superiore a quella nell'uomo. Nessun effetto correlato al farmaco è stato osservato.

I risultati degli studi sugli animali non indicano alcun effetto dannoso diretto del farmaco sulla fertilità di maschi e femmine di ratto. In cani trattati con lixisenatide sono stati osservati effetti reversibili nei testicoli e nelle vescicole seminali. In uomini sani non è stato osservato alcun effetto sulla spermatogenesi correlato all'uso del farmaco.

Negli studi sull'effetto del farmaco sullo sviluppo embrionico-fetale in ratti a tutte le dosi studiate di lixisenatide (con esposizione 5 volte superiore a quella nell'uomo) e in conigli con dosi elevate (con esposizione 32 volte superiore a quella nell'uomo) sono stati osservati malformazioni, rallentamento della crescita fetale, ritardo di ossificazione ed effetti avversi sullo scheletro. In entrambi i modelli animali è stata osservata una tossicità materna modesta, manifestata da riduzione dell'assunzione di cibo e perdita di peso corporeo. È stato osservato un rallentamento della crescita nei ratti maschi neonati esposti a dosi elevate di lixisenatide durante il tardo periodo gestazionale e l'allattamento, e un lieve aumento del tasso di mortalità.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Soliqua® è indicato per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato, al fine di migliorare il controllo glicemico, come complemento alla dieta e all’esercizio fisico, in aggiunta a metformina con o senza inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2).

Per i risultati degli studi sull’impatto sul controllo glicemico e sui gruppi di pazienti studiati, si rimanda alle sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà di utilizzo».

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali per Soliqua®. Le informazioni riportate di seguito si basano sui risultati di studi effettuati con i singoli componenti del prodotto.

Interazioni farmacodinamiche. Esistono numerose sostanze che influenzano il metabolismo del glucosio e il cui utilizzo può richiedere un aggiustamento della dose di Soliqua®.

Le sostanze che possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante e aumentare la predisposizione all’ipoglicemia includono medicinali antidiabetici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori della monoaminoossidasi (MAO), pentossifillina, propossipene, salicilati e antibiotici sulfamidici.

Le sostanze che possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante includono corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici, derivati della fenotiazina, somatropina, farmaci simpaticomimetici (ad esempio epinefrina (adrenalina), salbutamolo, terbutalina), ormoni tiroidei, farmaci antipsicotici atipici (ad esempio clozapina e olanzapina) e inibitori della proteasi.

I beta-bloccanti, la clonidina, i sali di litio e l’alcol possono sia potenziare che ridurre l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, seguita talvolta da iperglicemia.

Inoltre, l’uso di agenti simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina può attenuare o eliminare del tutto i segni di controregolazione adrenergica.

Interazioni farmacocinetiche. Lixisenatide è un peptide e non viene metabolizzato dal citocromo P450. Gli studi in vitro hanno dimostrato che lixisenatide non influenza l’attività degli isoenzimi del citocromo P450 né dei trasportatori umani.

Non sono note interazioni farmacocinetiche con insulina glargina.

Effetto dello svuotamento gastrico sull’assorbimento di medicinali orali. Il rallentamento dello svuotamento gastrico indotto da lixisenatide può ridurre la velocità di assorbimento dei medicinali somministrati per via orale. Nei pazienti che assumono medicinali con un indice terapeutico ristretto o che richiedono un rigoroso monitoraggio clinico, è necessario un attento controllo, specialmente all’inizio del trattamento con lixisenatide. Tali medicinali devono essere assunti in un ordine standardizzato rispetto all’assunzione di lixisenatide. Se questi medicinali devono essere assunti con i pasti, si raccomanda ai pazienti di prenderli, se possibile, durante il pasto in cui non viene somministrato lixisenatide.

Per i medicinali orali la cui efficacia dipende fortemente da concentrazioni soglia, come gli antibiotici, si raccomanda ai pazienti di assumerli almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide.

Le formulazioni gastroresistenti contenenti sostanze sensibili alla degradazione gastrica devono essere assunte 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide.

Paracetamolo. Il paracetamolo è stato utilizzato come farmaco modello per valutare l’impatto di lixisenatide sullo svuotamento gastrico. Dopo una singola dose di paracetamolo da 1000 mg, l’AUC e il tempo di emivita (t1/2) del paracetamolo sono rimasti invariati indipendentemente dal momento dell’assunzione (prima o dopo l’iniezione di lixisenatide). Quando il paracetamolo è stato assunto 1 ora o 4 ore dopo l’iniezione di 10 mcg di lixisenatide, la Cmax del paracetamolo è diminuita rispettivamente del 29% e del 31%, mentre la mediana del tmax è aumentata rispettivamente di 2,0 e 1,75 ore. Si prevede che con la dose di mantenimento di lixisenatide di 20 mcg si osserverà un ulteriore aumento del tmax e una maggiore riduzione della Cmax del paracetamolo.

Quando il paracetamolo è stato assunto 1 ora prima dell’iniezione di lixisenatide, la Cmax e il tmax del paracetamolo non sono variati.

Alla luce di questi risultati, non è necessario aggiustare la dose di paracetamolo, ma si deve tenere conto del prolungamento del tmax osservato quando il paracetamolo viene assunto da 1 a 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide, in particolare quando è richiesto un rapido inizio d’azione.

Contraccettivi orali. Dopo una singola assunzione di un contraccettivo orale (etinilestradiolo 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg) 1 ora prima o 11 ore dopo l’iniezione di 10 mcg di lixisenatide, la Cmax, l’AUC, il t1/2 e il tmax di etinilestradiolo e levonorgestrel non sono variati.

L’assunzione del contraccettivo orale 1 ora o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide non ha modificato l’AUC e il tmax di etinilestradiolo e levonorgestrel, anche se la Cmax di etinilestradiolo è diminuita rispettivamente del 52% e del 39%, la Cmax di levonorgestrel è diminuita rispettivamente del 46% e del 20%, e la mediana del tmax è aumentata da 1 a 3 ore. Tale riduzione della Cmax ha una rilevanza clinica limitata e non è necessario aggiustare la dose dei contraccettivi orali.

Atorvastatina. Quando lixisenatide (20 mcg) e atorvastatina (40 mg) sono stati assunti contemporaneamente al mattino per 6 giorni, l’esposizione all’atorvastatina non è variata, mentre la Cmax è diminuita del 31% e il tmax è aumentato di 3,25 ore.

Tale aumento del tmax non è stato osservato quando l’atorvastatina è stata assunta la sera e lixisenatide al mattino, ma in questo caso l’AUC e la Cmax dell’atorvastatina sono aumentate rispettivamente del 27% e del 66%.

Queste variazioni non sono clinicamente significative, pertanto non è necessario aggiustare la dose di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a lixisenatide.

Warfarin e altri derivati cumarinici. Quando warfarin (25 mg) è stato somministrato contemporaneamente a ripetute dosi di lixisenatide (20 mcg), non è stato osservato alcun effetto sull’AUC o sul RIN (rapporto internazionale normalizzato), mentre la Cmax è diminuita del 19% e il tmax è aumentato di 7 ore.

Alla luce di questi dati, non è necessario aggiustare la dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a lixisenatide; tuttavia, all’inizio e alla fine del trattamento con lixisenatide, nei pazienti che assumono warfarin e/o altri derivati cumarinici, si raccomanda un monitoraggio frequente del RIN.

Digossina. Nello stato di equilibrio, quando lixisenatide (20 mcg) e digossina (0,25 mg) sono stati somministrati contemporaneamente, l’AUC della digossina non è variata. Il tmax della digossina è aumentato di 1,5 ore e la Cmax è diminuita del 26%.

Alla luce di questi dati, non è necessario aggiustare la dose di digossina quando somministrata contemporaneamente a lixisenatide.

Ramipril. Quando lixisenatide (20 mcg) e ramipril (5 mg) sono stati somministrati contemporaneamente per 6 giorni, l’AUC del ramipril è aumentata del 21%, mentre la Cmax è diminuita del 63%. Tuttavia, l’AUC e la Cmax del metabolita attivo (ramiprilato) non sono variate. Il tmax del ramipril e del ramiprilato è aumentato di circa 2,5 ore.

Alla luce di questi dati, non è necessario aggiustare la dose di ramipril quando somministrato contemporaneamente a lixisenatide.

Caratteristiche d'uso

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione medica del paziente.

Diabete mellito di tipo 1

Questo medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 né per il trattamento del chetoacidosi diabetica.

Cambio del sito di iniezione

I pazienti devono essere informati della necessità di variare regolarmente il sito di iniezione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un potenziale rischio di ritardo nell'assorbimento dell'insulina e di peggioramento del controllo glicemico dopo iniezioni di insulina in aree interessate da queste reazioni. È stato riportato che il cambio del sito di iniezione in una nuova regione anatomica della cute può causare ipoglicemia. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio della glicemia dopo il cambio del sito di somministrazione e si può prendere in considerazione la possibilità di aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici.

Ipoglicemia

L'ipoglicemia è stata la reazione avversa riportata più frequentemente durante il trattamento con questo medicinale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'ipoglicemia può verificarsi se la dose del medicinale Soliqua® è superiore a quella necessaria.

Fattori che aumentano la suscettibilità all'ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente accurato e possono richiedere un aggiustamento della dose del medicinale. Tali fattori includono:

• cambio dell'area di iniezione,
• aumento della sensibilità all'insulina (ad esempio, dopo la risoluzione di situazioni di stress),
• attività fisica insolita, eccessiva o prolungata,
• malattia concomitante (ad esempio, con vomito o diarrea),
• alimentazione insufficiente,
• omissione di pasti,
• consumo di alcol,
• alcuni disturbi endocrini non compensati (ad esempio ipotiroidismo, ipopituitarismo o insufficienza surrenalica),
• assunzione concomitante di altri medicinali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»),
• l'uso di lixisenatide e/o insulina in combinazione con farmaci sulfonilurea può aumentare il rischio di ipoglicemia; pertanto, questo medicinale non deve essere utilizzato in combinazione con farmaci sulfonilurea.

La dose del medicinale Soliqua® deve essere personalizzata in base alla risposta clinica individuale e il suo aggiustamento deve essere effettuato in base alle esigenze di insulina del paziente (vedere la sezione «Modalità e posologia d'uso»).

Pancreatite acuta

L'uso di agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) è associato al rischio di pancreatite acuta. Sono stati riportati pochi casi di pancreatite acuta durante il trattamento con lixisenatide, anche se non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto con l'assunzione del medicinale. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta, come dolore addominale intenso e persistente. In caso di sospetta pancreatite, il medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta viene confermata, l'assunzione di lixisenatide non deve essere ripresa. Si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale a pazienti con anamnesi di pancreatite.

Gravi malattie gastrointestinali

L'uso di agonisti del recettore GLP-1 può essere associato a reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del medicinale non è stato studiato in pazienti con gravi malattie gastrointestinali, compreso il grave gastroparesi, pertanto l'uso del medicinale Soliqua® in tali pazienti non è raccomandato.

Grave compromissione della funzione renale

Non esiste esperienza terapeutica con questo medicinale in pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) o in stadio terminale di insufficienza renale. L'uso del medicinale in pazienti con grave compromissione della funzione renale o in stadio terminale di insufficienza renale non è raccomandato (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Modalità e posologia d'uso»).

Uso concomitante di altri medicinali

Il rallentamento dello svuotamento gastrico indotto dal lixisenatide può ridurre la velocità di assorbimento dei medicinali assunti per via orale. Il medicinale Soliqua® deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono medicinali per i quali è necessaria un'assunzione rapida a livello del tratto gastrointestinale, che richiedono un rigoroso monitoraggio clinico o che hanno un indice terapeutico ristretto. Raccomandazioni specifiche sull'assunzione di tali medicinali sono riportate nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Aspirazione in combinazione con anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati riportati casi di aspirazione polmonare in pazienti che assumevano agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di procedure con anestesia generale o sedazione profonda, si deve considerare il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto al rallentamento dello svuotamento gastrico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disidratazione

Ai pazienti trattati con questo medicinale deve essere comunicato il potenziale rischio di disidratazione associato alle reazioni avverse gastrointestinali e devono essere adottate misure preventive per evitare ipovolemia in tali pazienti.

Formazione di anticorpi

L'uso di questo medicinale può portare alla formazione di anticorpi contro l'insulina glargina e/o il lixisenatide. In rari casi, la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento della dose per prevenire la tendenza a sviluppare iper- o ipoglicemia.

Prevenzione di errori nell'uso del medicinale

I pazienti devono essere istruiti sulla necessità di verificare sempre l'etichettatura della penna preriempita prima di ogni iniezione, per evitare confusione accidentale tra le diverse concentrazioni del medicinale Soliqua® o con altri medicinali antidiabetici iniettabili.

Per evitare errori di dosaggio e potenziali sovradosaggi, né i pazienti né il personale sanitario devono mai utilizzare una siringa per prelevare il medicinale dal cartuccia della penna preriempita.

Medicinali antidiabetici il cui uso in combinazione con Soliqua® non è stato studiato

L'uso del medicinale Soliqua® non è stato studiato in combinazione con inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), farmaci sulfonilurea, glinidi e pioglitazone.

Viaggi

Per evitare errori di dosaggio e potenziali sovradosaggi durante il passaggio a un altro fuso orario, il paziente deve consultare il medico prima di viaggiare.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi può essere considerato praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene metacresolo, che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Il medicinale Soliqua® non è raccomandato per le donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Gravidanza. Non esistono dati clinici provenienti da studi clinici controllati sull'uso del medicinale Soliqua®, dell'insulina glargina o del lixisenatide durante la gravidanza. Un'ampia esperienza clinica sull'uso dell'insulina glargina in donne in gravidanza (oltre 1000 casi) non indica tossicità malformativa o fetale/neonatale dell'insulina glargina. Studi preclinici su animali non hanno evidenziato segni di tossicità riproduttiva dell'insulina glargina.

I dati adeguati sull'uso del lixisenatide in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali indicano la presenza di tossicità riproduttiva del lixisenatide (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Dati preclinici di sicurezza»).

Il medicinale non è raccomandato durante la gravidanza né per le donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento. Non è noto se l'insulina glargina o il lixisenatide siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale.

Fertilità. Studi su animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti del lixisenatide o dell'insulina glargina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Il medicinale Soliqua® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, la capacità del paziente di concentrarsi e la rapidità delle sue reazioni possono essere compromesse a causa dell'insorgenza di ipoglicemia o iperglicemia o, ad esempio, a causa di disturbi visivi. Ciò può essere pericoloso in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, durante la guida di un veicolo o il lavoro con macchinari).

Ai pazienti deve essere consigliato di adottare le opportune precauzioni per evitare l'ipoglicemia durante la guida di un veicolo o il lavoro con macchinari. Ciò è particolarmente importante per quei pazienti in cui i primi segni di ipoglicemia sono deboli o assenti, e per coloro che sviluppano frequentemente ipoglicemia. Si deve valutare attentamente se sia opportuno guidare o lavorare con macchinari in tali condizioni.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale Soliqua® è disponibile in due tipi di penne preriempite con diverse opzioni di dosaggio, ovvero la penna Soliqua® (10–40) e la penna Soliqua® (30–60). La differenza tra le penne riguarda i rispettivi intervalli di dosaggio.

• Soliqua® 100 UI/ml + 50 µg/ml in siringa preriempita: l'intervallo di dosaggio va da 10 a 40 unità di insulina glargina in combinazione con 5–20 µg di lixisenatide (penna Soliqua® (10–40)).
• Soliqua® 100 UI/ml + 33 µg/ml in siringa preriempita: l'intervallo di dosaggio va da 30 a 60 unità di insulina glargina in combinazione con 10–20 µg di lixisenatide (penna Soliqua® (30–60)).

Per evitare errori nell'uso del medicinale, il medico prescrittore deve assicurarsi che la ricetta indichi correttamente la concentrazione e l'intervallo di dosaggio della penna (vedere la sezione «Indicazioni particolari per l’uso»).

Dosaggio

Il dosaggio deve essere adattato individualmente in base alla risposta del paziente e aggiustato in funzione del fabbisogno insulinico. Il dosaggio di lixisenatide aumenta o diminuisce insieme a quello di insulina glargina e dipende anche dal tipo di penna utilizzata.

Dose iniziale. La terapia con insulina basale, o con un agonista del recettore del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1), o con un medicinale orale ipoglicemizzante diverso dalla metformina e dagli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con Soliqua®.

La dose iniziale del medicinale viene stabilita in base al trattamento antidiabetico precedente; la dose iniziale raccomandata di lixisenatide non deve superare i 10 µg (vedere tabella 4).

Tabella 4

* Unità di insulina glargina (100 UI/ml) / mcg di lixisenatide.

I pazienti che utilizzano meno di 20 UI di insulina glargina possono essere considerati come non precedentemente trattati con insulina.

** Se è stato utilizzato un altro insulina basale:

• Se si utilizza un’insulina basale due volte al giorno o insulina glargina (300 UI/ml), la dose totale giornaliera precedente deve essere ridotta del 20% al momento della scelta della dose iniziale del medicinale Soliqua®.
• Se si utilizza qualsiasi altra insulina basale, si deve applicare la stessa regola prevista per l’insulina glargina (100 UI/ml).

La dose massima giornaliera è di 60 unità di insulina glargina e 20 mcg di lixisenatide, corrispondenti a 60 divisioni di dose.

L’iniezione del medicinale Soliqua® deve essere effettuata una volta al giorno entro un’ora prima di un pasto. Si raccomanda che l’iniezione prandiale venga eseguita ogni giorno prima dello stesso pasto, dopo che il paziente abbia scelto il pasto più conveniente per sé.

Titolazione del dosaggio. Il medicinale deve essere somministrato in base alle esigenze individuali del paziente in termini di insulina. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico mediante aggiustamenti del dosaggio basati sui livelli di glucosio nel plasma a digiuno (vedere sezione «Proprietà farmacologiche», sottosezione «Farmacodinamica»). Durante la transizione a questo medicinale e nelle prime settimane successive, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli di glucosio.

• Se il paziente inizia a utilizzare la penna preriempita Soliqua® (10–40), il dosaggio può essere titolato fino a 40 divisioni di dose.
• Per dosaggi superiori a 40 divisioni di dose al giorno, la titolazione deve proseguire utilizzando la penna preriempita Soliqua® (30–60).
• Se il paziente inizia a utilizzare la penna preriempita Soliqua® (30–60), il dosaggio può essere titolato fino a 60 divisioni di dose.
• Per dosaggi giornalieri totali superiori a 60 divisioni di dose, il medicinale non deve essere utilizzato.

I pazienti che modificano la quantità o il momento della somministrazione del medicinale devono farlo solo sotto supervisione medica con un adeguato monitoraggio dei livelli di glucosio (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dose dimenticata. Se si dimentica una dose del medicinale, questa deve essere somministrata entro un’ora prima del pasto successivo.

Categorie di pazienti particolari

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Il medicinale può essere utilizzato nei pazienti anziani. Il dosaggio deve essere adattato individualmente, tenendo conto dei risultati del monitoraggio dei livelli di glucosio. Nei pazienti anziani, il progressivo deterioramento della funzionalità renale può causare una riduzione costante del fabbisogno di insulina. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio di lixisenatide in base all’età del paziente. L’esperienza terapeutica con il medicinale in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata.

Pazienti con compromissione renale

Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave o in stadio terminale di insufficienza renale, poiché l’esperienza terapeutica con lixisenatide in tali casi è insufficiente.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio di lixisenatide.

Nei pazienti con compromissione renale il fabbisogno di insulina può essere ridotto a causa del ridotto metabolismo dell’insulina.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata che utilizzano il medicinale Soliqua®, può essere necessario un monitoraggio frequente dei livelli di glucosio e un’appropriata correzione del dosaggio.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è necessaria alcuna correzione del dosaggio di lixisenatide (vedere sezione «Proprietà farmacologiche», sottosezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione epatica il fabbisogno di insulina può essere ridotto a causa della ridotta capacità di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo dell’insulina. Nei pazienti con compromissione epatica può essere necessario un monitoraggio frequente dei livelli di glucosio e un’appropriata correzione del dosaggio.

Pazienti pediatrici

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Modalità di somministrazione. Il medicinale deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea nell’addome, nel muscolo deltoide o nella coscia.

I siti di iniezione devono essere variati all’interno di una stessa area anatomica (addome, muscolo deltoide o coscia) da un’iniezione all’altra per ridurre il rischio di lipodistrofia e/o amiloidosi cutanea (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere istruiti sulla necessità costante di utilizzare un ago nuovo. Il riutilizzo dell’ago della penna per insulina aumenta il rischio di ostruzione, che può portare a una somministrazione insufficiente o eccessiva del medicinale. In caso di ostruzione della penna, il paziente deve seguire le istruzioni riportate più avanti nel sottosezione «Istruzioni per l’uso della penna preriempita Soliqua®».

Non è consentito prelevare il medicinale dal cartuccia della penna preriempita con una siringa, per evitare errori di dosaggio e potenziali casi di sovradosaggio (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Avvertenze particolari per l’uso del medicinale

Prima del primo utilizzo, la penna deve essere estratta dal frigorifero e lasciata a temperatura non superiore a 25 °C per 1–2 ore.

Prima dell’uso, controllare la cartuccia della penna. Può essere utilizzata solo se contiene una soluzione limpida, incolore, simile all’acqua, senza particelle visibili.

Il medicinale non deve essere mescolato con qualsiasi altro insulina né diluito. La miscelazione o la diluizione possono alterare il profilo temporale d’azione del medicinale; inoltre, la miscelazione con altri medicinali può causare la formazione di un precipitato.

Prima di ogni iniezione è sempre necessario applicare un ago nuovo. Gli aghi non devono essere riutilizzati. Il paziente deve smaltire l’ago dopo ogni iniezione.

Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

In caso di ostruzione dell’ago, i pazienti devono seguire le raccomandazioni descritte nel PASSO 3 delle Istruzioni per l’uso della penna preriempita Soliqua® (vedere sotto).

Le penne vuote non devono mai essere riutilizzate e devono essere smaltite correttamente.

Per prevenire la possibile trasmissione di malattie, ogni penna deve essere utilizzata esclusivamente da un singolo paziente.

Prima di ogni iniezione è necessario controllare sempre l’etichetta per evitare confusione tra il medicinale Soliqua® e altri medicinali iniettabili antidiabetici, inclusi i due diversi tipi di penne con il medicinale Soliqua® (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Prima di utilizzare il medicinale, leggere attentamente la sezione «Istruzioni per l’uso della penna preriempita Soliqua®».

Informazioni importanti sull’uso della penna preriempita Soliqua®

• La penna è destinata esclusivamente al suo uso personale e non deve essere condivisa con altre persone.
• Non utilizzare la penna se è danneggiata o se si ha il minimo dubbio sul corretto funzionamento.
• Eseguire sempre il test di sicurezza (vedere PASSO 3).
• È sempre necessario disporre di una penna di riserva e di aghi di riserva in caso di perdita o danneggiamento del set principale.
• Controllare sempre l’etichetta della penna prima dell’uso per assicurarsi di utilizzare la penna corretta.

Cosa è necessario sapere per effettuare un’iniezione

• Prima di utilizzare la penna, chiedere al proprio medico o infermiere come effettuare l’iniezione.
• Se si hanno difficoltà nell’utilizzo della penna, ad esempio a causa di problemi visivi, chiedere aiuto.
• Prima di utilizzare la penna, rileggere queste istruzioni. Se non si seguono queste indicazioni, si potrebbe ricevere una dose troppo alta o troppo bassa del medicinale.

Altri materiali necessari per la somministrazione di questo medicinale:

• un ago sterile nuovo (vedere PASSO 2);
• un batuffolo imbevuto di alcol;
• un contenitore resistente alle punture per smaltire aghi e penne utilizzati.

ISTRUZIONI

per l’uso della penna preriempita Soliqua®

* Lo stantuffo non sarà visibile finché non si saranno somministrate alcune dosi.

PASSO 1. Controllare la propria penna.

Estrarre la nuova penna dal frigorifero almeno un’ora prima dell’iniezione. L’iniezione di un medicinale freddo è più dolorosa. Dopo il primo utilizzo, la penna deve essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C.

A. Controllare il nome del medicinale e la data di scadenza sull’etichetta della penna.

• Assicurarsi di aver preso il medicinale corretto. Questa penna è di colore oliva e ha un pulsante marrone per l’iniezione.
• Non utilizzare questa penna se la dose giornaliera richiesta corrisponde a meno di 30 divisioni di dose o a più di 60 divisioni di dose. Discutere con il proprio medico quale penna è più adatta alle proprie esigenze.
• Non utilizzare la penna dopo la data di scadenza.

B. Rimuovere il cappuccio della penna.

C. Assicurarsi che il medicinale sia limpido.

• Guardare attraverso il supporto trasparente della cartuccia. Non utilizzare la penna se la soluzione del medicinale appare torbida, colorata o contiene particelle.

PASSO 2. Applicare un ago nuovo.

• Non riutilizzare mai gli aghi. Per ogni iniezione utilizzare sempre un ago sterile nuovo. Questo aiuta a prevenire l’ostruzione dell’ago, la contaminazione e l’infezione.
• Utilizzare esclusivamente aghi compatibili con il medicinale Soliqua®.

A. Prendere un ago nuovo e rimuovere la pellicola protettiva.

B. Tenere l’ago dritto e avvitarlo sulla penna fino a quando non sarà fissato. Non avvitare troppo forte.

C. Rimuovere il cappuccio esterno dell’ago. Conservarlo – servirà in seguito.

D. Rimuovere il cappuccio interno dell’ago e gettarlo via.

Se si tenta di rimetterlo, si potrebbe accidentalmente pungersi con l’ago.

Uso degli aghi

Manipolare gli aghi con attenzione per prevenire punture accidentali e infezioni incrociate.

PASSO 3. Eseguire il test di sicurezza.

Eseguire sempre il test di sicurezza prima di ogni iniezione, necessario per:

• verificare che la penna e l’ago funzionino correttamente;
• assicurarsi di ricevere la dose corretta del medicinale.

A. Selezionare 2 divisioni di dose ruotando il selettore della dose finché l’indicatore della dose non indica la tacca «2».

B. Premere completamente il pulsante per l’iniezione.

Se dal lato dell’ago esce la soluzione del medicinale, la penna funziona correttamente. Il selettore della dose tornerà alla posizione «0».

Se la soluzione del medicinale non esce:

• Potrebbe essere necessario ripetere questo passaggio fino a 3 volte prima di vedere la soluzione del medicinale.
• Se dopo il terzo tentativo la soluzione non esce, l’ago potrebbe essere ostruito. In tal caso:
  • sostituire l’ago (vedere PASSO 6 e PASSO 2);
  • eseguire nuovamente il test di sicurezza (PASSO 3).
• Se dopo ciò la soluzione del medicinale non esce dall’ago, non utilizzare la penna. Utilizzare una nuova penna.
• Non utilizzare una siringa per prelevare la soluzione del medicinale dalla penna.

Se si vedono bolle d’aria:

• Si possono vedere bolle d’aria nella soluzione del medicinale. Questo è normale e non è dannoso.

PASSO 4. Selezionare la dose.

• Utilizzare questa penna solo per somministrare una dose singola giornaliera corrispondente da 30 a 60 divisioni di dose.
• Non selezionare mai una dose né premere il pulsante per l’iniezione senza un ago applicato. Ciò potrebbe danneggiare la penna.

A. Assicurarsi che l’ago sia applicato alla penna e che l’indicatore della dose indichi «0».

B. Ruotare il selettore della dose finché l’indicatore della dose non indica la dose desiderata.

• Se si ruota oltre la dose desiderata, è possibile ruotare indietro.
• Se nella penna non rimane abbastanza unità per la dose richiesta, il selettore della dose si fermerà quando si raggiunge il numero di unità rimanenti nella penna.
• Se non si riesce a impostare la dose completa prescritta, utilizzare una nuova penna oppure somministrare il numero di divisioni di dose rimanenti e completare il dosaggio con una nuova penna. In questo caso, e solo in questo caso, è consentito somministrare una dose parziale corrispondente a meno di 30 divisioni di dose. Per completare la dose, utilizzare sempre un’altra penna con il medicinale Soliqua® (30–60), e non qualsiasi altra penna.

Come leggere i dati nella finestra di visualizzazione della dose

• I numeri pari sono visualizzati accanto all’indicatore della dose, mentre i numeri dispari sono indicati da una linea tra i numeri pari.
• Non utilizzare la penna se la singola dose corrisponde a meno di 30 divisioni di dose (queste divisioni di dose sono indicate da numeri bianchi su sfondo nero).

Numero di unità del medicinale nella penna

• La penna contiene in totale 300 divisioni di dose. È possibile selezionare la dose con incrementi di 1 divisione di dose.
• Non utilizzare questa penna se si richiede una singola dose giornaliera corrispondente a meno di 30 divisioni di dose o a più di 60 divisioni di dose. Discutere con il proprio medico quale penna è più adatta alle proprie esigenze.
• Ogni penna contiene più di una dose giornaliera.

PASSO 5. Somministrare la dose richiesta.

Se si avverte difficoltà nel premere il pulsante per l’iniezione, non forzare, poiché ciò potrebbe danneggiare la penna.

• Sostituire l’ago (vedere PASSO 6 «Rimuovere l’ago» e PASSO 2 «Applicare un ago nuovo»), quindi eseguire nuovamente il test di sicurezza (vedere PASSO 3).
• Se si continua ad avere difficoltà nel premere il pulsante, utilizzare una nuova penna.
• Non utilizzare una siringa per prelevare la soluzione del medicinale dalla penna.

A. Scegliere il sito di iniezione in base al disegno riportato di seguito.

B. Inserire l’ago nella pelle come mostrato dal medico o dall’infermiere.

• Non premere ancora il pulsante per l’iniezione.

C. Posizionare il pollice della mano sul pulsante per l’iniezione. Quindi premere completamente e mantenere premuto.

• Non premere il pulsante obliquamente, poiché il pollice potrebbe bloccare la rotazione del selettore della dose.

D. Mantenere premuto il pulsante per l’iniezione anche dopo aver visto «0» nella finestra di visualizzazione della dose e contare lentamente fino a 10.

Questo passaggio è necessario per assicurarsi di ricevere la dose completa del medicinale.

E. Dopo aver mantenuto premuto il pulsante e aver contato lentamente fino a 10, rilasciare il pulsante per l’iniezione. Quindi estrarre l’ago dalla pelle.

PASSO 6. Rimuovere l’ago.

• Manipolare gli aghi con attenzione per prevenire punture e infezioni incrociate.
• Non rimettere mai il cappuccio interno sull’ago.

A. Prendere il cappuccio esterno dell’ago dalla parte più larga. Tenere l’ago dritto e inserirlo nel cappuccio esterno dell’ago. Quindi premere saldamente l’uno contro l’altro.

• L’ago potrebbe perforare il cappuccio se applicato obliquamente.

B. Prendere il cappuccio esterno dell’ago dalla parte più larga e stringerlo in quel punto. Con l’altra mano ruotare la penna diverse volte per rimuovere l’ago.

• Se l’ago non si stacca al primo tentativo, riprovare.

C. Gettare l’ago usato in un contenitore resistente alle punture o secondo le raccomandazioni del medico o dell’autorità locale competente.

D. Rimettere il cappuccio della penna sulla penna.

• Non riporre la penna nel frigorifero.

Istruzioni per la conservazione

Prima del primo utilizzo conservare la penna in frigorifero a una temperatura compresa tra +2 °C e +8 °C, in un luogo protetto dalla luce. Non congelare.

Dopo il primo utilizzo la penna deve essere conservata per non più di 28 giorni a temperatura ambiente inferiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce.

Non riporre la penna nel frigorifero. Non congelare.

Dopo ogni iniezione, rimettere il cappuccio sulla penna per proteggerla dalla luce. Non conservare la penna con un ago applicato.

Uso

Utilizzare la penna con attenzione. Se si ritiene che la penna sia danneggiata, non tentare di ripararla, ma utilizzarne una nuova.

Pulizia della penna: per proteggere la penna da polvere e sporcizia, la superficie esterna può essere pulita con un panno umido (inumidito solo con acqua). Non immergere la penna in liquidi, non lavarla né ungere, poiché ciò potrebbe danneggiarla.

Smaltimento della penna: prima di smaltire la penna, rimuovere l’ago. Smaltire la penna secondo le raccomandazioni delle autorità locali competenti.

Pazienti pediatrici

Sicurezza ed efficacia del medicinale Soliqua® nel trattamento dei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati al riguardo.

Sovradosaggio

In caso di somministrazione di una dose maggiore di Soliqua® rispetto a quella richiesta, possono verificarsi reazioni indesiderate come ipoglicemia e disturbi gastrointestinali.

Gli episodi di ipoglicemia lieve possono generalmente essere corretti con l’assunzione orale di carboidrati. Potrebbero essere necessari aggiustamenti del dosaggio del medicinale e modifiche della dieta o dell’attività fisica.

Episodi di ipoglicemia più gravi, accompagnati da coma, convulsioni o alterazioni neurologiche, richiedono l’assunzione di glucagone o l’infusione endovenosa di soluzione concentrata di glucosio. Poiché l’ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un’apparente ripresa clinica, potrebbero essere necessarie assunzioni prolungate di carboidrati e un’osservazione continua del paziente.

In caso di reazioni indesiderate gastrointestinali, è necessario iniziare una terapia di supporto in base ai segni e sintomi clinici osservati nel paziente.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento con Soliqua® sono stati ipoglicemia e disturbi gastrointestinali (vedere la sezione seguente «Descrizione di alcuni effetti indesiderati»).

Gli effetti indesiderati osservati con il medicinale durante gli studi clinici sono riportati nella tabella 5 per categorie di classe di sistema-organo in ordine decrescente di frequenza (molto comune: ≥ 1/10; comune: da ≥ 1/100 a < 1/10; non comune: da ≥ 1/1.000 a < 1/100; raro: da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; molto raro: < 1/10.000; frequenza non nota: non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Descrizione delle singole reazioni avverse

Ipo-glicemia. Nella Tabella 6 sono riportati i dati sulla frequenza di ipoglicemia sintomatica documentata (≤ 3,9 mmol/l) e di ipoglicemia grave con l'uso di Soliqua® e del farmaco di confronto***.

Tabella 6

Reazioni avverse in forma di ipoglicemia sintomatica documentata o ipoglicemia grave

* L'ipoglicemia sintomatica documentata è definita come un evento durante il quale i sintomi tipici di ipoglicemia erano accompagnati da una concentrazione plasmatica di glucosio misurata ≤ 3,9 mmol/l.

** L'ipoglicemia sintomatica grave è definita come un episodio che richiedeva l'intervento di un'altra persona per somministrare attivamente carboidrati, glucagone o altre misure di rianimazione.

*** Liraglutide, exenatide due volte al giorno o a rilascio prolungato, dulaglutide o albiglutide.

Disturbi gastrointestinali. I disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea) sono stati effetti indesiderati comunemente riportati durante il periodo di trattamento. Nei pazienti trattati con Soliqua®, l'incidenza di nausea, diarrea e vomito correlati al trattamento è stata rispettivamente dell'8,4%, 2,2% e 2,2%. Gli effetti indesiderati gastrointestinali erano prevalentemente di grado lieve e di natura transitoria.

Disturbi del sistema immunitario. Reazioni allergiche (orticaria), possibilmente correlate all'uso del medicinale, sono state riportate nello 0,3% dei pazienti. Durante l'uso post-commercializzazione di insulina glargina e lixisenatide, sono stati riportati casi di reazioni allergiche generalizzate, inclusi reazioni anafilattiche ed edema angioneurotico.

Immunogenicità. L'uso di Soliqua® può portare alla formazione di anticorpi contro insulina glargina e/o lixisenatide.

L'incidenza di formazione di anticorpi contro insulina glargina è stata del 21,0% e 26,2%. Circa il 93% dei pazienti ha mostrato reattività crociata degli anticorpi contro insulina glargina nei confronti dell'insulina umana. L'incidenza di formazione di anticorpi contro lixisenatide è stata di circa il 43%. Lo stato degli anticorpi contro insulina glargina o contro lixisenatide non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla sicurezza o sull'efficacia del medicinale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. La lipodistrofia e l'amiloidosi cutanea possono verificarsi nel sito di iniezione di insulina e causare un ritardo nell'assorbimento dell'insulina. La variazione costante del sito di iniezione all'interno della stessa area corporea può aiutare a ridurre o prevenire tali reazioni (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Reazioni nel sito di iniezione. In alcuni pazienti (1,7%) sottoposti a terapia che includeva l'uso di insulina, compreso Soliqua®, sono state osservate arrossamento, gonfiore locale e prurito nel sito di iniezione.

Frequenza cardiaca. Con l'uso di agonisti del recettore del GLP-1 sono state riportate aumentate frequenze cardiache; un aumento transitorio della frequenza cardiaca è stato osservato anche in alcuni studi con lixisenatide. Nei risultati complessivi degli studi di Fase 3, Soliqua® non ha causato un aumento della frequenza cardiaca media.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 36 mesi.

Periodo di validità dopo la prima apertura della penna preriempita – 28 giorni.

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Non congelare. Non raffreddare. Non conservare con l'ago applicato. Conservare la penna in un luogo protetto da fonti dirette di calore e luce. Dopo ogni iniezione, il cappuccio della penna deve essere riposizionato per proteggerla dalla luce.

Condizioni di conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Penne preriempite non in uso

Conservare in frigorifero (a temperatura compresa tra +2 °C e +8 °C).

Non congelare e non permettere il contatto con il congelatore o con elementi refrigeranti.

Conservare la penna nel suo imballaggio esterno di cartone per proteggerla dalla luce.

Penne preriempite dopo la prima apertura

Per le condizioni di conservazione, vedere la sezione «Periodo di validità».

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con qualsiasi altro medicinale.

Confezionamento

N. 3 o N. 5: 3 ml in un cartuccia inserita in una penna preriempita monouso; 3 o 5 penne in una confezione di cartone. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede legale

Bruningstraße 50, Industriepark Höchst, 65926 Francoforte sul Meno, Germania.

Richiedente. Sanofi-Aventis Ukraine LLC.

Indirizzo del richiedente. 01033, Kiev, via Zhylianska, 48-50A, Ucraina.