Soliqua®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SOLIQUA®

Composición:

principios activos: insulina glargina, lixisenatida;

1 ml de solución inyectable contiene 100 unidades de insulina glargina y 33 µg de lixisenatida;

1 pluma precargada contiene 3 ml de solución inyectable, equivalente a 300 unidades de insulina glargina y 100 µg de lixisenatida;

1 unidad de dosificación equivale a 1 unidad de insulina glargina y 0,33 µg de lixisenatida;

excipientes: glicerol (85 %); metionina; metacresol; cloruro de zinc; ácido clorhídrico concentrado; hidróxido de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: solución incolora o casi incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la diabetes mellitus. Insulinas y sus análogos de acción prolongada para administración inyectable.

Código ATC A10A E54.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción. El medicamento Soliqua® es una combinación de dos principios activos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control de la glucemia, concretamente insulina glargina (un análogo de insulina basal cuya función principal es controlar los niveles de glucosa en plasma en ayunas) y lixisenatida (un agonista del receptor del péptido tipo glucagón-1 [GLP-1], cuya función principal es controlar los niveles postprandiales de glucosa).

Insulina glargina. El efecto principal de la insulina, incluyendo la insulina glargina, es la regulación del metabolismo de la glucosa. La insulina y sus análogos reducen la glucosa en sangre estimulando su captación por los tejidos periféricos, especialmente el músculo esquelético y el tejido adiposo, así como inhibiendo la producción de glucosa en el hígado. La insulina también inhibe la lipólisis y la proteólisis, y estimula la síntesis proteica.

Lixisenatida. La lixisenatida es un agonista de los receptores del péptido tipo glucagón-1 (GLP-1). Los receptores del GLP-1 son el blanco del GLP-1 natural, una hormona incretina endógena que potencia la secreción de insulina dependiente de la glucosa por las células β y suprime la secreción de glucagón por las células α del páncreas.

La lixisenatida estimula la secreción de insulina cuando aumentan los niveles de glucosa en sangre, sin afectar la secreción de insulina en condiciones de normoglucemia, lo que limita el riesgo de hipoglucemia. Paralelamente, se suprime la secreción de glucagón. En caso de hipoglucemia, se mantiene el mecanismo de rescate mediante la secreción de glucagón. La administración preprandial de lixisenatida también retrasa el vaciamiento gástrico, reduciendo así la velocidad de absorción y entrada en la circulación sistémica de la glucosa proveniente de los alimentos.

Efectos farmacodinámicos

La combinación de insulina glargina y lixisenatida no afecta la farmacodinámica de la insulina glargina. El efecto de la combinación de insulina glargina y lixisenatida sobre la farmacodinámica de la lixisenatida no se ha estudiado en estudios de Fase I.

Debido al perfil relativamente constante de «concentración-tiempo» de la insulina glargina durante 24 horas, sin picos pronunciados tras su administración aislada, el perfil de «velocidad de utilización de glucosa-tiempo» fue similar tras la administración de la combinación de insulina glargina y lixisenatida.

La duración de acción de las insulinas, incluyendo el medicamento Soliqua®, puede variar entre diferentes individuos e incluso en un mismo individuo.

Insulina glargina. Según los estudios clínicos con insulina glargina (100 UI/ml), el efecto hipoglucemiante en base molar (es decir, con dosis equivalentes) de la insulina glargina tras administración intravenosa es aproximadamente el mismo que el de la insulina humana.

Lixisenatida. En un estudio controlado con placebo de 28 días en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la administración de lixisenatida en dosis de 5–20 mcg produjo una reducción estadísticamente significativa de los niveles postprandiales de glucosa tras el desayuno, el almuerzo y la cena.

Vaciamiento gástrico. Tras la ingesta de una comida de prueba marcada estándar en el estudio mencionado anteriormente, se confirmó que la lixisenatida retrasa el vaciamiento gástrico, reduciendo así la velocidad de absorción postprandial de glucosa. El efecto de retraso del vaciamiento gástrico se mantuvo hasta el final del estudio.

Eficacia y seguridad clínicas. La seguridad y eficacia del medicamento Soliqua® en el control de la glucemia se evaluaron en tres estudios clínicos aleatorizados con pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

• Adición a metformina (en pacientes que no recibían insulina).
• Cambio desde insulina basal.
• Cambio desde un agonista del receptor del GLP-1.

En cada uno de los estudios con control activo, el tratamiento con el medicamento Soliqua® produjo mejoras clínica y estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

El logro de niveles más bajos de HbA1c y una reducción más pronunciada de los niveles de HbA1c no se asoció con un aumento en la frecuencia de hipoglucemia con el tratamiento combinado en comparación con la monoterapia con insulina glargina (véase la sección «Reacciones adversas»).

En el estudio clínico de adición al tratamiento con metformina, el tratamiento comenzó con una dosis equivalente a 10 unidades de dosificación (10 unidades de insulina glargina y 5 mcg de lixisenatida). En el estudio clínico de cambio desde insulina basal, la dosis inicial fue de 20 unidades de dosificación (20 unidades de insulina glargina y 10 mcg de lixisenatida) o 30 unidades de dosificación (30 unidades de insulina glargina y 10 mcg de lixisenatida), según la dosis previa de insulina (véase la sección «Posología y forma de administración»). En ambos estudios, la titulación de la dosis se realizó una vez por semana según los niveles de glucosa en plasma en ayunas medidos de forma autónoma.

Adición a metformina (pacientes que no recibían insulina)

Estudio clínico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control inadecuado con tratamiento oral antidiabético. En total, 1170 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron aleatorizados en un estudio abierto, controlado activamente, de 30 semanas de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de Soliqua® en comparación con sus componentes individuales: insulina glargina (100 UI/ml) y lixisenatida (20 mcg).

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibían metformina como monoterapia o en combinación con otro antidiabético oral, como un fármaco de sulfonilurea, una glinida, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) o un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), y que tenían un control inadecuado de la enfermedad con este tratamiento (niveles de HbA1c entre 7,5 % y 10,0 % en pacientes que previamente recibían metformina como monoterapia, y entre 7,0 % y 9,0 % en pacientes que previamente recibían metformina en combinación con otro antidiabético oral), fueron incluidos en un período de entrada de 4 semanas. Durante esta fase inicial, se optimizó el tratamiento con metformina y se suspendió el uso de otros antidiabéticos orales. Al final de esta fase, los pacientes con control inadecuado persistente (niveles de HbA1c entre 7 % y 10 %) fueron aleatorizados a recibir el medicamento en estudio, insulina glargina o lixisenatida. De los 1479 pacientes incluidos en la fase de entrada, 1170 fueron aleatorizados. Las principales razones para la exclusión de la fase aleatorizada fueron niveles de glucosa en plasma en ayunas > 13,9 mmol/l y niveles de HbA1c < 7 % o > 10 % al final de la fase de entrada.

Las características de la población aleatorizada con diabetes mellitus tipo 2 fueron las siguientes: edad media de 58,4 años, con la mayoría (57,1 %) entre 50 y 64 años; 50,6 % eran hombres; el índice de masa corporal (IMC) medio basal fue de 31,7 kg/m², con un 63,4 % de los pacientes con IMC > 30 kg/m²; la duración media de la diabetes fue de aproximadamente 9 años. La metformina fue la terapia de fondo obligatoria, y el 58 % de los pacientes recibía también otro antidiabético oral en el momento del cribado, siendo un fármaco de sulfonilurea en el 54 % de los casos.

En la semana 30 del tratamiento con el medicamento en estudio, se observó una mejora estadísticamente significativa en los niveles de HbA1c (valor p < 0,0001) en comparación con los tratamientos con los componentes individuales. Según el análisis preespecificado de este criterio principal de valoración, las diferencias fueron consistentes independientemente del nivel basal de HbA1c (< 8 % o ≥ 8 %) o del tratamiento antidiabético oral basal (metformina como monoterapia o en combinación con otro antidiabético oral). La información sobre otros criterios de valoración del estudio se presenta en la Tabla 1 y en la Figura 1.

Tabla 1

Resultados del estudio clínico de adición al tratamiento con metformina en la semana 30 (población de pacientes tratados)

* No incluido en el procedimiento predefinido del estudio de reducción escalonada de dosis.

** Nivel posprandial de glucosa a las 2 horas tras la ingestión de alimentos menos el nivel de glucosa antes de la ingestión de alimentos.

Fig. 1. Niveles medios de HbA1c (%) en las visitas durante 30 semanas de tratamiento – población de pacientes tratados

En los pacientes del grupo del fármaco en estudio se observó una reducción estadísticamente significativa mayor en el perfil medio de los niveles de glucosa en plasma, medidos de forma autónoma en 7 puntos temporales, desde el valor basal hasta la semana 30 (-3,35 mmol/l) en comparación con los pacientes del grupo de insulina glargina (-2,66 mmol/l; diferencia 0,69 mmol/l) y con los pacientes del grupo de lixisenatida (-1,95 mmol/l; diferencia 1,40 mmol/l) (p < 0,0001 para ambas comparaciones). En todos los puntos temporales en la semana 30, los niveles medios de glucosa en plasma fueron más bajos en el grupo del fármaco en estudio tanto en comparación con el grupo de insulina glargina como con el grupo de lixisenatida, excepto en los niveles de glucosa antes del desayuno, que fueron similares en el grupo del fármaco en estudio y en el grupo de insulina glargina.

Cambio desde insulina basal

Estudio clínico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 sin control adecuado a pesar del tratamiento con insulina basal

En total, 736 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, de 30 semanas, con control activo, abierto, con dos grupos de tratamiento, en grupos paralelos y multicéntrico, para evaluar la eficacia y seguridad del medicamento Soliqua® en comparación con insulina glargina (100 U/ml).

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 incluidos en el cribado recibían insulina basal durante al menos 6 meses a una dosis diaria estable de entre 15 y 40 UI, como monoterapia o en combinación con uno o dos agentes antidiabéticos orales (metformina, un derivado de sulfonilurea, un glinido, un inhibidor SGLT-2 o un inhibidor DPP-4), con niveles de HbA1c entre el 7,5 % y el 10 % (el nivel medio de HbA1c en el cribado fue del 8,5 %), y niveles de glucosa en plasma en ayunas ≤ 10,0 mmol/l o ≤ 11,1 mmol/l, dependiendo del tratamiento antidiabético previo.

Tras el cribado, los pacientes considerados elegibles para el estudio (n = 1018) entraron en una fase de entrada de 6 semanas, durante la cual continuaron recibiendo insulina glargina o fueron cambiados a insulina glargina si previamente recibían otro tipo de insulina basal; durante este periodo se realizó la titulación/estabilización de la dosis de insulina, manteniendo el tratamiento con metformina (si ya lo estaban tomando). El tratamiento con cualquier otro agente antidiabético oral fue suspendido.

Tras completar el periodo de entrada, los pacientes con niveles de HbA1c entre el 7 % y el 10 %, niveles de glucosa en plasma en ayunas ≤ 7,77 mmol/l y dosis diaria de insulina glargina entre 20 y 50 unidades fueron aleatorizados al grupo del medicamento Soliqua® (n = 367) o al grupo de insulina glargina (n = 369).

Las características de la población de pacientes aleatorizados con diabetes mellitus tipo 2 fueron las siguientes: edad media de 60,0 años, siendo la mayoría (56,3 %) de entre 50 y 64 años; el 53,3 % de los pacientes eran mujeres; el índice de masa corporal (IMC) medio basal fue de 31,1 kg/m², con un 57,3 % de los pacientes con IMC ≥ 30 kg/m²; la duración media de la diabetes fue de aproximadamente 12 años, y la duración media del tratamiento previo con insulina basal fue de aproximadamente 3 años. En el cribado, el 64,4 % de los pacientes recibían insulina glargina como insulina basal, y el 95,0 % recibían al menos un agente antidiabético oral.

A la semana 30 de tratamiento con el fármaco en estudio se observó una mejora estadísticamente significativa en los niveles de HbA1c (valor p < 0,0001) en comparación con el uso de insulina glargina. La información sobre otros puntos finales del estudio se muestra en la tabla 2 y en la figura 2.

Tabla 2

Resultados del estudio clínico obtenidos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 sin control adecuado con tratamiento con insulina basal, en la semana 30 (población de pacientes tratados)

* No incluido en el procedimiento predefinido del estudio de reducción escalonada de dosis.

** Nivel de glucosa posprandial a las 2 horas tras la ingestión de alimentos menos el nivel de glucosa previo a la ingestión de alimentos.

Fig. 2. Niveles medios de HbA1c (%) en las visitas durante 30 semanas de tratamiento – población de pacientes tratados

Cambio desde un agonista del receptor de GLP-1

Estudio clínico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada con tratamiento previo con agonista del receptor de GLP-1

La eficacia y seguridad del medicamento Soliqua® en comparación con la continuación del tratamiento previo con agonista del receptor de GLP-1 se evaluaron en un estudio aleatorizado, abierto, de 26 semanas. El estudio incluyó a 514 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que tenían un control inadecuado (nivel de HbA1c entre 7 % y 9 %, inclusive) y que habían recibido tratamiento con liraglutida o exenatida durante al menos 4 meses, o dulaglutida, albiglutida o exenatida de liberación prolongada durante al menos 6 meses (todos los medicamentos administrados a la dosis máxima tolerada), además de metformina como monoterapia o en combinación con pioglitazona, un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa-2 o con ambos. Los pacientes seleccionados fueron aleatorizados para recibir el medicamento en estudio o para continuar con el agonista previo del receptor de GLP-1, además del tratamiento antidiabético oral previo.

En la selección, el 59,7 % de los sujetos recibían un agonista del receptor de GLP-1 una o dos veces al día, y el 40,3 % recibían un agonista del receptor de GLP-1 una vez por semana. Durante la selección, el 6,6 % de los sujetos recibían pioglitazona y el 10,1 % recibían un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa-2 en combinación con metformina. Las características de la población del estudio fueron las siguientes: edad media de 59,6 años, 52,5 % de los sujetos eran hombres, duración media de la diabetes de 11 años, duración media del tratamiento previo con agonistas del receptor de GLP-1 de 1,9 años, índice de masa corporal (IMC) medio de aproximadamente 32,9 kg/m², filtrado glomerular estimado (eFG) medio de 87,3 ml/min/1,73 m² y el 90,7 % de los pacientes tenían un eFG ≥ 60 ml/min.

En la semana 26 de tratamiento con el medicamento en estudio se observó una mejora estadísticamente significativa en los niveles de HbA1c (p < 0,0001). Un análisis predefinido por subtipo de agonista del receptor de GLP-1 (diario o semanal) utilizado durante la selección mostró que el cambio en HbA1c en la semana 26 fue similar en cada subgrupo y consistente con el análisis primario de toda la población. La dosis diaria media del medicamento en estudio en la semana 26 fue de 43,5 unidades de dosificación. La información sobre otros puntos finales del estudio se presenta en la Tabla 3 y en la Figura 3.

Tabla 3

Resultados del estudio clínico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada con agonistas del receptor de GLP-1 en la semana 26 (población de pacientes tratados)

* Liraglutida, exenatida dos veces al día o con liberación prolongada, dulaglutida o albiglutida.

** Nivel posprandial de glucosa a las 2 horas tras la ingesta de alimentos menos nivel de glucosa antes de la ingesta.

Fig. 3. Niveles medios de HbA1c (%) en las visitas durante 26 semanas de tratamiento – población de pacientes que recibieron tratamiento

Uso concomitante del medicamento Soliqua® con inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2)

El uso concomitante del medicamento Soliqua® con inhibidores del SGLT2 se respalda mediante el análisis de subgrupos de tres estudios clínicos aleatorizados de Fase 3 (119 pacientes que recibieron la combinación fija de insulina glargina/lirixisenatida y que también recibieron inhibidores del SGLT2).

Un estudio realizado en Europa y América del Norte incluyó datos de 26 pacientes (10,1 %), que recibieron simultáneamente la combinación fija de insulina glargina/lirixisenatida, metformina e inhibidores del SGLT2. Otros dos estudios clínicos de Fase 3 de un programa especializado japonés de desarrollo clínico, realizados en pacientes que no alcanzaron un control glucémico adecuado con fármacos antidiabéticos orales, proporcionaron datos de 59 pacientes (22,7 %) y 34 pacientes (21,1 %), respectivamente, que recibieron simultáneamente inhibidores del SGLT2 y la combinación fija de insulina glargina/lirixisenatida.

Los datos de estos tres estudios muestran que el inicio del tratamiento con el medicamento Soliqua® en pacientes con control insuficiente con inhibidores del SGLT2 muestra una mejora más significativa en los niveles de HbA1c en comparación con los fármacos de comparación (insulina glargina, liraglutida, exenatida dos veces al día o con liberación prolongada, dulaglutida o albiglutida). En los pacientes que recibieron inhibidores del SGLT2 no se observó un riesgo aumentado de hipoglucemia ni diferencias significativas en el perfil general de seguridad en comparación con aquellos que no recibieron inhibidores del SGLT2.

Estudios sobre el impacto en eventos cardiovasculares

La seguridad del uso de insulina glargina y lirixisenatida respecto a eventos cardiovasculares se evaluó en los estudios clínicos ORIGIN y ELIXA, respectivamente. No se ha realizado un estudio específico sobre el impacto del medicamento Soliqua® en eventos cardiovasculares.

Insulina glargina. El estudio sobre la reducción de complicaciones cardiovasculares con la administración inicial de insulina glargina (estudio ORIGIN) fue un ensayo abierto, aleatorizado, que incluyó a 12 537 pacientes y comparó el tratamiento con insulina glargina, 100 UI/ml, frente al tratamiento estándar respecto al primer evento adverso grave cardiovascular. Un evento adverso grave cardiovascular incluía muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal. La mediana de duración del seguimiento en el estudio fue de 6,2 años. La frecuencia de eventos adversos graves cardiovasculares en el estudio ORIGIN fue similar en el grupo que recibió insulina glargina a 100 UI/ml y en el grupo que recibió tratamiento estándar (razón de riesgos [IC del 95 %] para eventos adversos graves cardiovasculares: 1,02 [0,94; 1,11]).

Lirixisenatida. El estudio ELIXA fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, que evaluó las complicaciones cardiovasculares durante el tratamiento con lirixisenatida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (n = 6068) tras un síndrome coronario agudo reciente. El punto final combinado primario de eficacia fue el tiempo hasta el primer evento de cualquiera de los siguientes: muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o hospitalización por angina inestable. La mediana de duración del seguimiento fue de 25,8 meses en el grupo de lirixisenatida y de 25,7 meses en el grupo placebo.

La frecuencia del punto final primario fue similar en el grupo de lirixisenatida (13,4 %) y en el grupo placebo (13,2 %): la razón de riesgos para lirixisenatida frente a placebo fue de 1,017 con un intervalo de confianza (IC) del 95 % bilateral asociado de 0,886 a 1,168.

Farmacocinética

Absorción. La combinación de insulina glargina/lirixisenatida no afecta significativamente la farmacocinética de la insulina glargina ni de la lirixisenatida en el medicamento Soliqua®.

Tras la administración subcutánea de la combinación de insulina glargina/lirixisenatida en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, la insulina glargina no mostró un pico pronunciado. La exposición a insulina glargina tras la administración de la combinación de insulina glargina/lirixisenatida fue del 86-88 % respecto a la exposición observada tras inyecciones simultáneas separadas de insulina glargina y lirixisenatida. Esta diferencia no se considera clínicamente significativa.

Tras la administración subcutánea de la combinación de insulina glargina/lirixisenatida en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, la mediana de tmax de lirixisenatida se situó entre 2,5 y 3,0 horas. El AUC fue comparable, aunque se observó una reducción leve del Cmax de lirixisenatida del 22-34 % en comparación con el Cmax observado tras inyecciones simultáneas separadas de insulina glargina y lirixisenatida; sin embargo, es improbable que esta reducción sea clínicamente significativa.

No existen diferencias clínicamente significativas en la velocidad de absorción de lirixisenatida cuando se administra por vía subcutánea en el abdomen, el músculo deltoides o el muslo como monoterapia.

Distribución. La lirixisenatida presenta un bajo nivel de unión a proteínas plasmáticas humanas (55 %). El volumen de distribución previsto de lirixisenatida tras la administración subcutánea de la combinación de insulina glargina/lirixisenatida (volumen de distribución no ligado, Vz/F) es de aproximadamente 100 l. El volumen de distribución previsto de insulina glargina tras la administración subcutánea de la combinación de insulina glargina/lirixisenatida (volumen de distribución en estado de equilibrio, Vss/F) es de aproximadamente 1700 l.

Biotransformación y eliminación. Los resultados del estudio de metabolismo en pacientes con diabetes que recibieron insulina glargina como monoterapia indican que la insulina glargina se metaboliza rápidamente en el extremo carboxilo de la cadena B, formando dos metabolitos activos: M1 (insulina 21A-glicina) y M2 (21A-glicina-des-30B-treonina-insulina). En plasma, el compuesto circulante principal es el metabolito M1. Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos indican que el efecto de la inyección subcutánea de insulina glargina depende principalmente de la exposición al metabolito M1.

Como todos los péptidos, la lirixisenatida se elimina mediante filtración glomerular, seguida de reabsorción tubular y posterior escisión metabólica en péptidos más pequeños y aminoácidos, que se reincorporan al metabolismo proteico.

Tras una administración subcutánea única de la combinación de insulina glargina/lirixisenatida, el aclaramiento aparente medio (CL/F) de insulina glargina fue de 120 l/h. Tras la administración subcutánea múltiple de lirixisenatida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la semivida terminal media fue de aproximadamente 3 horas y el aclaramiento aparente medio (CL/F) fue de aproximadamente 35 l/h.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes con disfunción renal. En pacientes con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, 60-90 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min), el AUC de lirixisenatida aumentó en un 46 %, 51 % y 87 %, respectivamente.

No se ha estudiado la administración de insulina glargina en pacientes con disfunción renal. Sin embargo, en pacientes con disfunción renal, la necesidad de insulina puede reducirse debido a una menor metabolización de la insulina.

Pacientes con disfunción hepática. Dado que la lirixisenatida se elimina principalmente por vía renal, no se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica. No se prevé que la disfunción hepática influya en la farmacocinética de lirixisenatida.

No se ha estudiado la administración de insulina glargina en pacientes con diabetes y disfunción hepática. En pacientes con disfunción hepática, la necesidad de insulina puede reducirse debido a una menor capacidad de gluconeogénesis y una menor metabolización de la insulina.

Edad, raza, sexo y peso corporal del paciente

Insulina glargina. No se ha estudiado el efecto de la edad, la raza o el sexo del paciente sobre la farmacocinética de la insulina glargina. Según los análisis de subgrupos por edad, raza y sexo en estudios clínicos controlados en adultos que recibieron insulina glargina (100 UI/ml), no se observaron diferencias en la seguridad ni eficacia del uso de insulina glargina.

Lirixisenatida. La edad del paciente no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de lirixisenatida. En un estudio de farmacocinética en personas de edad avanzada sin diabetes, la administración de lirixisenatida a una dosis de 20 µg produjo un aumento medio del AUC de lirixisenatida del 29 % (11 participantes tenían entre 65 y 74 años y 7 tenían ≥ 75 años) en comparación con 18 personas de entre 18 y 45 años, lo que probablemente se deba a una disminución de la función renal en personas de edad avanzada.

La etnia del paciente no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de lirixisenatida, según los resultados de estudios farmacocinéticos realizados en sujetos de raza caucásica, así como en nacionalidades japonesa y china.

El sexo del paciente no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de lirixisenatida.

El peso corporal del paciente no tiene un efecto clínicamente significativo sobre el AUC de lirixisenatida.

Inmunogenicidad. En presencia de anticuerpos contra lirixisenatida, su exposición y la variabilidad de dicha exposición aumentan significativamente, independientemente del nivel de dosificación.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento Soliqua® en niños.

Datos preclínicos de seguridad

No se han realizado estudios en animales con la combinación de insulina glargina y lirixisenatida para evaluar la toxicidad tras administración repetida, carcinogénesis, genotoxicidad o efecto tóxico sobre el sistema reproductivo.

Insulina glargina. Los datos preclínicos obtenidos en estudios estándar de seguridad farmacológica, toxicidad tras administración repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad sobre el sistema reproductivo indican la ausencia de riesgos específicos para el ser humano con el uso de insulina glargina.

Lirixisenatida. En estudios de carcinogenicidad de 2 años con administración subcutánea en ratas y ratones, se observaron tumores no mortales de células C de la glándula tiroides, considerados mediados por un mecanismo no genotóxico a través de receptores de GLP-1, a los que los roedores son particularmente sensibles. Se observó hiperplasia de células C y adenoma en ratas con todas las dosis estudiadas, y no se pudo determinar una dosis máxima sin efectos adversos. En ratones, estos efectos ocurrieron con exposiciones 9,3 veces superiores a la exposición humana con dosis terapéuticas. No se observaron carcinomas de células C en ratones, y en ratas ocurrieron con exposiciones aproximadamente 900 veces superiores a la exposición humana con dosis terapéuticas.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años con administración subcutánea en ratones, se observaron 3 casos de adenocarcinoma de endometrio con un aumento estadísticamente significativo de la frecuencia de esta enfermedad en el grupo de dosis media, que produjo una exposición 97 veces superior a la humana. No se observaron otros efectos relacionados con el fármaco.

Los resultados de estudios en animales no indican ningún efecto perjudicial directo del fármaco sobre la fertilidad de machos y hembras de rata. En perros tratados con lirixisenatida se observaron alteraciones reversibles en testículos y epidídimos. En hombres sanos no se observó ningún efecto sobre la espermatogénesis relacionado con el fármaco.

En estudios sobre el efecto del fármaco en el desarrollo embrionario-fetal en ratas con todas las dosis estudiadas de lirixisenatida (exposición 5 veces superior a la humana) y en conejos con dosis altas (exposición 32 veces superior a la humana), se observaron malformaciones, retraso del crecimiento fetal, retraso de la osificación y efectos adversos esqueléticos. En ambos modelos animales se observó una toxicidad materna leve, manifestada como disminución del consumo de alimento y pérdida de peso corporal. Se observó un retraso en el crecimiento de crías de rata macho expuestas a dosis altas de lirixisenatida durante el período tardío de gestación y durante la lactancia, y un ligero aumento en su tasa de mortalidad.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento Soliqua® se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada, con el objetivo de mejorar el control glucémico como complemento a la dieta y al ejercicio físico, además de metformina con o sin inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2).

Para conocer los resultados de los estudios sobre el efecto en el control glucémico y los grupos de pacientes estudiados, véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Propiedades farmacéuticas».

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción entre Soliqua® y otros medicamentos. La información que se presenta a continuación se basa en resultados de estudios realizados con los componentes individuales del medicamento.

Interacciones farmacodinámicas. Existen varias sustancias que afectan el metabolismo de la glucosa, por lo que su uso puede requerir ajustes en la dosis de Soliqua®.

Entre las sustancias que pueden potenciar el efecto hipoglucemiante y aumentar la predisposición a la hipoglucemia se incluyen medicamentos antidiabéticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), disopirámida, fármacos fibratos, fluoxetina, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos y antibióticos sulfamídicos.

Entre las sustancias que pueden debilitar el efecto hipoglucemiante se incluyen corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagón, isoniazida, estrógenos y progestágenos, derivados de la fenotiazina, somatropina, medicamentos simpaticomiméticos (por ejemplo, epinefrina (adrenalina), salbutamol, terbutalina), hormonas tiroideas, antipsicóticos atípicos (por ejemplo, clozapina y olanzapina) e inhibidores de la proteasa.

Los betabloqueantes, la clonidina, las sales de litio o el alcohol pueden tanto potenciar como reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina. La pentamidina puede provocar hipoglucemia, seguida en ocasiones por hiperglucemia.

Además, los signos de contrarregulación adrenérgica pueden reducirse o desaparecer por completo bajo la acción de agentes simpaticolíticos como betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina.

Interacciones farmacocinéticas. El lixisenatida es un péptido que no se metaboliza mediante el citocromo P450. Según estudios in vitro, la lixisenatida no afecta la actividad de las isoenzimas del citocromo P450 ni de los transportadores humanos.

No se conocen interacciones farmacocinéticas con insulina glargina.

Efecto del vaciamiento gástrico sobre la acción de medicamentos orales. La ralentización del vaciamiento gástrico provocada por la lixisenatida puede reducir la velocidad de absorción de medicamentos administrados por vía oral. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que toman medicamentos con un estrecho índice terapéutico o que requieren monitoreo clínico riguroso, especialmente al iniciar el tratamiento con lixisenatida. Estos medicamentos deben tomarse en un orden estandarizado respecto a la administración de lixisenatida. Si estos medicamentos deben tomarse con alimentos, se recomienda a los pacientes tomarlos preferiblemente con una comida en la que no se administre lixisenatida.

En cuanto a medicamentos orales cuya eficacia depende especialmente de concentraciones umbral, como los antibióticos, se recomienda a los pacientes tomarlos al menos 1 hora antes o 4 horas después de la inyección de lixisenatida.

Las formas farmacéuticas entéricas que contienen sustancias sensibles a la degradación gástrica deben tomarse 1 hora antes o 4 horas después de la inyección de lixisenatida.

Paracetamol. El paracetamol se utilizó como fármaco modelo para evaluar el efecto de la lixisenatida sobre el vaciamiento gástrico. Tras una dosis única de paracetamol de 1000 mg, el AUC y el tiempo de semivida (t1/2) del paracetamol permanecieron sin cambios independientemente del momento de administración (antes o después de la inyección de lixisenatida). Cuando el paracetamol se administró 1 hora o 4 horas después de la inyección de 10 µg de lixisenatida, la Cmax del paracetamol disminuyó un 29 % y un 31 %, respectivamente, y la mediana del tmax aumentó en 2,0 y 1,75 horas, respectivamente. Se prevé que con la dosis de mantenimiento de lixisenatida de 20 µg se observe un mayor aumento del tmax y una mayor reducción de la Cmax del paracetamol.

Cuando el paracetamol se tomó 1 hora antes de la inyección de lixisenatida, la Cmax y el tmax del paracetamol no se modificaron.

Dado lo anterior, no es necesario ajustar la dosis del paracetamol; sin embargo, debe tenerse en cuenta el aumento del tmax observado cuando el paracetamol se toma entre 1 y 4 horas después de la inyección de lixisenatida, especialmente cuando se requiere un inicio rápido de acción para la eficacia.

Anticonceptivos orales. Tras la administración única de un anticonceptivo oral (etinilestradiol 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg) 1 hora antes o 11 horas después de la inyección de 10 µg de lixisenatida, no se observaron cambios en la Cmax, AUC, t1/2 ni tmax del etinilestradiol ni del levonorgestrel.

Cuando el anticonceptivo oral se tomó 1 hora o 4 horas después de la inyección de lixisenatida, no hubo cambios en el AUC ni en el t1/2 del etinilestradiol ni del levonorgestrel, aunque la Cmax del etinilestradiol disminuyó un 52 % y un 39 %, respectivamente, y la Cmax del levonorgestrel disminuyó un 46 % y un 20 %, respectivamente, mientras que la mediana del tmax aumentó entre 1 y 3 horas. Esta reducción de la Cmax tiene una importancia clínica limitada, y no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales.

Atorvastatina. Cuando se administraron conjuntamente lixisenatida a una dosis de 20 µg y atorvastatina a una dosis de 40 mg, tomadas por la mañana durante 6 días, la exposición a la atorvastatina no cambió, aunque la Cmax disminuyó un 31 % y el tmax aumentó en 3,25 horas.

Este aumento del tmax no se observó cuando la atorvastatina se tomó por la noche y la lixisenatida se inyectó por la mañana, aunque en este caso el AUC y la Cmax de la atorvastatina aumentaron un 27 % y un 66 %, respectivamente.

Estos cambios no son clínicamente relevantes, por lo que no es necesario ajustar la dosis de atorvastatina cuando se administra conjuntamente con lixisenatida.

Warfarina y otros derivados cumarínicos. Al administrar conjuntamente warfarina a una dosis de 25 mg y múltiples inyecciones de lixisenatida a una dosis de 20 µg, no se observó ningún efecto sobre el AUC ni sobre la RNI (relación normalizada internacional), aunque la Cmax disminuyó un 19 % y el tmax aumentó en 7 horas.

De acuerdo con estos datos, no es necesario ajustar la dosis de warfarina cuando se administra conjuntamente con lixisenatida; sin embargo, se recomienda realizar un monitoreo frecuente de la RNI al inicio y al final del tratamiento con lixisenatida en pacientes que toman warfarina y/o otros derivados cumarínicos.

Digoxina. Cuando se administraron conjuntamente lixisenatida a una dosis de 20 µg y digoxina a una dosis de 0,25 mg en estado de equilibrio, el AUC de la digoxina no cambió. No obstante, el tmax de la digoxina aumentó en 1,5 horas y la Cmax disminuyó un 26 %.

De acuerdo con estos datos, no es necesario ajustar la dosis de digoxina cuando se administra conjuntamente con lixisenatida.

Ramipril. Cuando se administraron conjuntamente lixisenatida a una dosis de 20 µg y ramipril a una dosis de 5 mg durante 6 días, el AUC del ramipril aumentó un 21 %, mientras que la Cmax disminuyó un 63 %. Sin embargo, el AUC y la Cmax del metabolito activo (ramiprilato) no cambiaron. El valor del tmax del ramipril y del ramiprilato aumentó aproximadamente en 2,5 horas.

De acuerdo con estos datos, no es necesario ajustar la dosis de ramipril cuando se administra conjuntamente con lixisenatida.

Características de uso

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente en la documentación médica del paciente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Diabetes mellitus tipo 1

Este medicamento no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Cambio del lugar de inyección

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de cambiar constantemente el lugar de inyección con el fin de reducir el riesgo de lipodistrofia y amiloidosis cutánea. Existe un riesgo potencial de retraso en la absorción de insulina y empeoramiento del control glucémico tras las inyecciones de insulina en los lugares donde se han producido estas reacciones. Se ha informado de que el cambio del lugar de inyección a una nueva zona anatómica de la piel puede provocar hipoglucemia. Se recomienda realizar un monitoreo de la glucemia tras el cambio del lugar de administración y puede considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos.

Hipoglucemia

La hipoglucemia fue la reacción adversa más frecuentemente notificada durante el tratamiento con este medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»). La hipoglucemia puede ocurrir si la dosis del medicamento Soliqua® es mayor de la necesaria.

Los factores que aumentan la predisposición a la hipoglucemia requieren un monitoreo especialmente cuidadoso y pueden provocar la necesidad de ajustar la dosis del medicamento. Entre estos factores se incluyen:

• cambio del lugar de inyección,
• aumento de la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, tras la eliminación de factores de estrés),
• ejercicio físico inusual, excesivo o prolongado,
• enfermedad concomitante (por ejemplo, que cursa con vómitos o diarrea),
• nutrición inadecuada,
• omisión de comidas,
• consumo de alcohol,
• ciertos trastornos endocrinos no compensados (por ejemplo, hipotiroidismo o insuficiencia de la glándula pituitaria anterior o insuficiencia suprarrenal),
• uso concomitante de ciertos otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»),
• cuando se utiliza lixisenatida e/insulina en combinación con medicamentos sulfonilurea, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia, por lo que este medicamento no debe usarse en combinación con sulfonilureas.

La dosificación de Soliqua® debe individualizarse según la respuesta clínica, y su titulación debe realizarse según las necesidades del paciente en insulina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pancreatitis aguda

El uso de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) se asocia con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Se han notificado algunos casos de pancreatitis aguda durante el tratamiento con lixisenatida, aunque no se ha establecido una relación causal con la administración del medicamento. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda, como dolor abdominal intenso y persistente. Si se sospecha pancreatitis, se debe suspender el medicamento; si se confirma pancreatitis aguda, no se debe reanudar el tratamiento con lixisenatida. Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento a pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Enfermedad gastrointestinal grave

El uso de agonistas del receptor GLP-1 puede asociarse con reacciones adversas gastrointestinales (véase la sección «Reacciones adversas»). No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes con enfermedades gastrointestinales graves, incluyendo gastroparesia grave, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

Insuficiencia renal grave

No existe experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal. No se recomienda el uso del medicamento Soliqua® en pacientes con insuficiencia renal grave o en estadio terminal (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Uso concomitante con otros medicamentos

La retención del vaciamiento gástrico provocada por el uso de lixisenatida puede reducir la velocidad de absorción de los medicamentos administrados por vía oral. Soliqua® debe usarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos que requieren una absorción rápida en el tracto gastrointestinal, que necesitan un monitoreo clínico cuidadoso o que tienen un índice terapéutico estrecho. Recomendaciones específicas sobre el uso de estos medicamentos se incluyen en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Aspiración en combinación con anestesia general o sedación profunda

Se han notificado casos de aspiración pulmonar en pacientes que recibieron agonistas del receptor GLP-1 bajo anestesia general o sedación profunda. Por lo tanto, antes de realizar procedimientos con anestesia general o sedación profunda, debe considerarse el riesgo aumentado de contenido residual gástrico debido al retraso en el vaciamiento gástrico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Deshidratación

A los pacientes que reciben este medicamento se les debe informar sobre el riesgo potencial de deshidratación asociado con las reacciones adversas gastrointestinales, y se deben tomar medidas para prevenir la hipovolemia en estos pacientes.

Formación de anticuerpos

El uso del medicamento puede provocar la formación de anticuerpos contra insulina glargina y/o lixisenatida. En casos raros, la presencia de estos anticuerpos puede requerir ajustes en la dosificación con el fin de prevenir la predisposición al desarrollo de hiperglucemia o hipoglucemia.

Prevención de errores en la administración del medicamento

Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de verificar siempre la etiqueta del bolígrafo inyector antes de cada inyección para evitar confusiones accidentales entre las diferentes concentraciones del medicamento Soliqua® o con otros medicamentos inyectables antidiabéticos.

Para evitar errores en la dosificación y posibles sobredosis, ni los pacientes ni el personal sanitario deben utilizar nunca una jeringa para extraer el medicamento del cartucho de un bolígrafo precargado.

Medicamentos antidiabéticos cuyo uso en combinación con Soliqua® no ha sido estudiado

No se ha estudiado el uso del medicamento Soliqua® en combinación con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), medicamentos sulfonilurea, glinidas o pioglitazona.

Viajes

Para evitar errores en la dosificación y posibles sobredosis al cambiar de huso horario, el paciente debe consultar con su médico antes de viajar.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que puede considerarse prácticamente exento de sodio.

Este medicamento contiene metacresol, que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Soliqua® no se recomienda para su uso en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Embarazo. No existen datos clínicos procedentes de estudios clínicos controlados sobre el uso de Soliqua®, insulina glargina o lixisenatida durante el embarazo. Una gran cantidad de datos sobre el uso de insulina glargina en mujeres embarazadas (más de 1000 embarazos) no indica malformaciones ni toxicidad feto/neonatal por insulina glargina. Los estudios en animales de laboratorio no mostraron signos de toxicidad reproductiva por insulina glargina.

No existen datos adecuados o hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de lixisenatida en mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales indican la presencia de toxicidad reproductiva por lixisenatida (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Datos de seguridad preclínicos»).

El medicamento no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia. No se sabe si la insulina glargina o la lixisenatida se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad. Los estudios en animales de laboratorio no mostraron un efecto perjudicial directo de lixisenatida o insulina glargina sobre la fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Soliqua® no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Sin embargo, la capacidad del paciente para concentrarse y su velocidad de reacción pueden verse afectadas por la aparición de hipoglucemia o hiperglucemia o, por ejemplo, por trastornos visuales. Esto puede ser peligroso en situaciones en las que estas cualidades son particularmente importantes (por ejemplo, al conducir un vehículo o al trabajar con maquinaria).

Se debe aconsejar a los pacientes que tomen las precauciones necesarias para evitar la hipoglucemia durante la conducción o el trabajo con maquinaria. Esto es especialmente importante en pacientes cuyos primeros síntomas de hipoglucemia son leves o están ausentes, así como en aquellos que experimentan hipoglucemia con frecuencia. Debe evaluarse cuidadosamente si es adecuado conducir o trabajar con maquinaria en tales circunstancias.

Vía de administración y dosis

El medicamento Soliqua® está disponible en dos tipos de plumas precargadas con diferentes opciones de dosificación, concretamente la pluma Soliqua® (10-40) y la pluma Soliqua® (30-60). La diferencia entre las plumas en cuanto a dosificación se refiere a sus respectivos rangos de dosis.

• Soliqua® 100 UI/ml + 50 mcg/ml en pluma precargada: el rango de dosificación es de 10 a 40 unidades de insulina glargina en combinación con 5 a 20 mcg de lixisenatida (pluma Soliqua® (10-40)).
• Soliqua® 100 UI/ml + 33 mcg/ml en pluma precargada: el rango de dosificación es de 30 a 60 unidades de insulina glargina en combinación con 10 a 20 mcg de lixisenatida (pluma Soliqua® (30-60)).

Para evitar errores en el uso del medicamento, el médico que lo recete debe asegurarse de que en la receta se indique claramente la concentración correcta y el rango de dosificación de la pluma (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Dosificación

La dosis debe ajustarse individualmente, considerando la respuesta individual del paciente, y su titulación debe realizarse de acuerdo con las necesidades del paciente en cuanto a insulina. La dosis de lixisenatida aumenta o disminuye junto con la dosis de insulina glargina, y también depende del tipo de pluma utilizada.

Dosis inicial. Antes de iniciar el tratamiento con Soliqua®, debe suspenderse el tratamiento con insulina basal, agonista del receptor del péptido tipo glucagón-1 (GLP-1) o cualquier medicamento antidiabético oral, excepto metformina e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2).

La dosis inicial del medicamento se determinará según el tratamiento antidiabético previo. La dosis inicial recomendada de lixisenatida no debe superar los 10 mcg (ver tabla 4).

Tabla 4

* Unidades de insulina glargina (100 UI/ml) / mcg de lixisenatida.

Los pacientes que utilizan menos de 20 UI de insulina glargina pueden considerarse como no tratados previamente con insulina.

** Si se ha utilizado otro insulina basal:

• Al pasar de una insulina basal administrada dos veces al día o de insulina glargina (300 UI/ml), la dosis total diaria previa debe reducirse en un 20 % al elegir la dosis inicial del medicamento Soliqua®.
• Al utilizar cualquier otra insulina basal, debe aplicarse la misma regla que para la insulina glargina (100 UI/ml).

La dosis máxima diaria es de 60 unidades de insulina glargina y 20 mcg de lixisenatida, lo que equivale a 60 divisiones de dosificación.

La inyección del medicamento Soliqua® debe administrarse una vez al día dentro de una hora antes de una comida. Es recomendable que la inyección prandial se realice antes de la misma comida todos los días, una vez que el paciente haya elegido la comida que le resulte más conveniente.

Titración de la dosis. El medicamento debe administrarse según las necesidades individuales del paciente en cuanto a insulina. Se recomienda optimizar el control de la glucemia mediante ajustes de la dosis basados en los niveles de glucosa en plasma en ayunas (véase la sección «Propiedades farmacológicas», subsección «Farmacodinámica»). Durante la transición a este medicamento y durante las primeras semanas posteriores, se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles de glucosa.

• Si el paciente comienza a utilizar la pluma Soliqua® (10–40), la dosis puede titrarse hasta 40 divisiones de dosificación.
• Para dosis > 40 divisiones de dosificación por día, la titración debe continuar utilizando la pluma Soliqua® (30–60).
• Si el paciente comienza a utilizar la pluma Soliqua® (30–60), la dosis puede titrarse hasta 60 divisiones de dosificación.
• Para dosis diarias totales > 60 divisiones de dosificación, no se debe utilizar el medicamento.

Los pacientes que ajusten la cantidad o el momento de la administración del medicamento deben hacerlo únicamente bajo supervisión médica con el monitoreo adecuado de los niveles de glucosa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dosis olvidada. Si se olvida una dosis del medicamento, debe administrarse dentro de una hora antes de la siguiente comida.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

El medicamento puede utilizarse en pacientes de edad avanzada. La dosis debe ajustarse individualmente, teniendo en cuenta los resultados del monitoreo de los niveles de glucosa. En pacientes de edad avanzada, la progresiva disminución de la función renal puede provocar una reducción continua de la necesidad de insulina. No se requiere ajuste de la dosis de lixisenatida según la edad del paciente. La experiencia terapéutica en pacientes de 75 años o más es limitada.

Pacientes con alteración de la función renal

No se recomienda utilizar el medicamento en pacientes con alteración grave de la función renal o en estadio terminal de insuficiencia renal, ya que la experiencia terapéutica con lixisenatida en estos casos es insuficiente.

En pacientes con alteración leve o moderada de la función renal, no se requiere ajuste de la dosis de lixisenatida.

En pacientes con alteración de la función renal, la necesidad de insulina puede reducirse debido al disminuido metabolismo de la insulina.

En pacientes con alteración leve o moderada de la función renal que utilicen el medicamento Soliqua®, puede ser necesaria una monitorización frecuente de los niveles de glucosa y un ajuste adecuado de la dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis de lixisenatida en pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Propiedades farmacológicas», subsección «Farmacocinética»). En pacientes con alteración de la función hepática, la necesidad de insulina puede reducirse debido a la disminuida capacidad de gluconeogénesis y al disminuido metabolismo de la insulina. En estos pacientes puede ser necesaria una monitorización frecuente de los niveles de glucosa y un ajuste adecuado de la dosis.

Niños

El medicamento no está indicado para su uso en niños.

Vía de administración. El medicamento debe administrarse mediante inyección subcutánea en el abdomen, el músculo deltoide o el muslo.

Los sitios de inyección deben alternarse dentro de una misma zona anatómica (abdomen, músculo deltoide o muslo) de una inyección a otra con el fin de reducir el riesgo de lipodistrofia y/o amiloidosis cutánea (véase la sección «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad constante de utilizar una aguja nueva. Reutilizar la aguja de la pluma de insulina aumenta el riesgo de obstrucción, lo que puede provocar la administración de una dosis insuficiente o excesiva del medicamento. En caso de obstrucción de la pluma, el paciente debe seguir las instrucciones indicadas más adelante en la sección «Instrucciones de uso de la pluma Soliqua®».

No se debe extraer el medicamento del cartucho de la pluma precargada en una jeringa, para evitar errores de dosificación y posibles sobredosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Precauciones especiales al utilizar el medicamento

Antes de la primera utilización, la pluma debe sacarse del refrigerador y mantenerse a una temperatura no superior a 25 °C durante 1–2 horas.

Antes de usarla, se debe verificar el cartucho de la pluma. Solo debe utilizarse si contiene una solución transparente, incolora, similar al agua en consistencia, sin partículas visibles.

No se debe mezclar el medicamento con ninguna otra insulina ni diluirlo. Al mezclarlo o diluirlo, puede alterarse el perfil de acción del medicamento en el tiempo; además, la mezcla con otros medicamentos puede provocar la formación de un precipitado.

Antes de cada inyección, siempre debe acoplarse una nueva aguja. No se pueden reutilizar las agujas. El paciente debe desechar la aguja después de cada inyección.

Las agujas no están incluidas en el envase.

En caso de obstrucción de la aguja, los pacientes deben seguir las recomendaciones descritas en el PASO 3 de las Instrucciones de uso de la pluma Soliqua® (véase más adelante).

Las plumas vacías no deben reutilizarse bajo ninguna circunstancia y deben desecharse adecuadamente.

Para prevenir la posible transmisión de enfermedades, cada pluma debe utilizarse únicamente por un solo paciente.

Antes de cada inyección, siempre debe verificarse la etiqueta para evitar confusiones entre el medicamento Soliqua® y otros medicamentos inyectables antidiabéticos, incluyendo los dos tipos diferentes de plumas con Soliqua® (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antes de usar el medicamento, debe leerse cuidadosamente la sección «Instrucciones de uso de la pluma Soliqua®».

Información importante sobre el uso de la pluma Soliqua®

• La pluma está destinada exclusivamente para su uso personal y no debe entregarse a otras personas.
• No se debe utilizar la pluma si está dañada o si hay dudas sobre su correcto funcionamiento.
• Siempre debe realizarse la prueba de seguridad (véase PASO 3).
• Siempre debe tenerse una pluma de repuesto y agujas de repuesto en caso de pérdida o daño del conjunto principal.
• Siempre debe verificarse la etiqueta de la pluma antes de su uso para asegurarse de que se está utilizando la pluma correcta.

Qué debe saber para realizar la inyección

• Antes de usar la pluma, debe consultar a su médico o enfermera sobre cómo realizar la inyección.
• Si tiene dificultades para usar la pluma, por ejemplo, debido a problemas de visión, debe pedir ayuda.
• Antes de usar la pluma, debe releerse esta instrucción. Si no se siguen estas indicaciones, podría recibir una dosis demasiado alta o demasiado baja del medicamento.

Cosas adicionales que necesitará para la administración de este medicamento:

• una nueva aguja estéril (véase PASO 2);
• un algodón con alcohol;
• un contenedor resistente a perforaciones para las agujas y plumas usadas.

INSTRUCCIONES

de uso de la pluma Soliqua®

* El émbolo no será visible hasta que se hayan administrado varias dosis.

PASO 1. Verifique su pluma.

Saque la nueva pluma del refrigerador al menos una hora antes de realizar la inyección. La administración del medicamento frío es más dolorosa. Después del primer uso, la pluma debe conservarse a una temperatura no superior a 25 °C.

A. Verifique el nombre del medicamento y la fecha de vencimiento en la etiqueta de la pluma.

• Asegúrese de que ha tomado el medicamento correcto. Esta pluma es de color oliva y tiene un botón marrón para realizar la inyección.
• No utilice esta pluma si necesita una dosis diaria que corresponda a menos de 30 divisiones de dosificación o más de 60 divisiones de dosificación. Consulte con su médico qué pluma es la más adecuada según sus necesidades.
• No utilice la pluma después de la fecha de vencimiento.

B. Retire la tapa de la pluma.

C. Asegúrese de que el medicamento sea transparente.

• Observe el soporte transparente del cartucho. No utilice la pluma si la solución del medicamento es turbia, de color o contiene partículas.

PASO 2. Acople una nueva aguja.

• No reutilice las agujas. Para cada inyección, siempre utilice una nueva aguja estéril. Esto ayuda a prevenir la obstrucción de la aguja, la contaminación y la infección.
• Utilice únicamente agujas compatibles con el medicamento Soliqua®.

A. Tome una nueva aguja y retire la película protectora.

B. Sujete la aguja recta y atorníllela en la pluma hasta que quede fija. No apriete demasiado la aguja.

C. Retire la tapa exterior de la aguja. Guárdela, ya que la necesitará más adelante.

D. Retire la tapa interior de la aguja y deséchela.

Si intenta volver a colocarla, podría pincharse accidentalmente con la aguja.

Uso de las agujas

Manipule las agujas con cuidado para evitar pinchazos y la transmisión cruzada de infecciones.

PASO 3. Realice la prueba de seguridad.

Realice siempre la prueba de seguridad antes de cada inyección, para:

• verificar que su pluma y aguja funcionan correctamente;
• asegurarse de que recibirá la dosis correcta del medicamento.

A. Seleccione 2 divisiones de dosificación girando el selector de dosis hasta que el indicador de dosis apunte a la marca «2».

B. Presione completamente el botón de inyección.

Si sale solución del extremo de la aguja, su pluma funciona correctamente. El selector de dosis volverá a la posición «0».

Si no sale solución:

• Puede necesitar repetir este paso hasta 3 veces antes de que vea salir la solución.
• Si después de la tercera vez no sale solución, la aguja podría estar obstruida. En ese caso:
  • cambie la aguja (véase PASO 6 y PASO 2);
  • luego realice nuevamente la prueba de seguridad (PASO 3).
• Si aún así no sale solución del extremo de la aguja, no utilice su pluma. Use una nueva pluma.
• No utilice una jeringa para extraer la solución de su pluma.

Si ve burbujas de aire:

• Puede ver burbujas de aire en la solución del medicamento. Esto es normal y no le causará daño.

PASO 4. Seleccione la dosis.

• Utilice esta pluma únicamente para administrar una dosis única diaria cuyo volumen corresponda entre 30 y 60 divisiones de dosificación.
• Nunca seleccione una dosis ni presione el botón de inyección sin tener acoplada la aguja. Esto podría dañar su pluma.

A. Asegúrese de que la aguja esté acoplada a la pluma y de que el indicador de dosis señale «0».

B. Gire el selector de dosis hasta que el indicador de dosis señale la dosis deseada.

• Si gira más allá de la dosis deseada, puede girar hacia atrás.
• Si en su pluma no queda suficiente cantidad de unidades para su dosis, el selector de dosis se detendrá al alcanzar el número de unidades restantes en la pluma.
• Si no puede seleccionar la dosis completa prescrita, use una nueva pluma o administre tantas divisiones de dosificación como queden y la dosis restante con una nueva pluma. En este caso, y solo en este caso, está permitido administrar una dosis parcial que corresponda a menos de 30 divisiones de dosificación. Para completar su dosis, siempre use otra pluma Soliqua® (30–60), y no cualquier otra pluma.

Cómo leer los datos en la ventana de visualización de la dosis

• Los números pares aparecen junto al indicador de dosis, y los impares se muestran como líneas entre los números pares.
• No utilice la pluma si su dosis única corresponde a menos de 30 divisiones de dosificación (estas divisiones están marcadas con números blancos sobre fondo negro).

Cantidad de unidades del medicamento en su pluma

• Su pluma contiene un total de 300 divisiones de dosificación. Puede seleccionar su dosis con incrementos de 1 división de dosificación.
• No utilice esta pluma si necesita una dosis única diaria que corresponda a menos de 30 divisiones de dosificación o más de 60 divisiones de dosificación. Consulte con su médico qué pluma es la más adecuada según sus necesidades.
• Cada pluma contiene más de una dosis diaria.

PASO 5. Administre la dosis necesaria.

Si siente dificultad para presionar el botón de inyección, no fuerce su presión, ya que podría romper su pluma.

• Cambie la aguja (véase PASO 6 «Desacople la aguja» y PASO 2 «Acople una nueva aguja»), luego realice la prueba de seguridad (véase PASO 3).
• Si aún le resulta difícil presionar el botón, use una nueva pluma.
• No utilice una jeringa para extraer la solución de su pluma.

A. Elija el sitio de inyección según el dibujo mostrado a continuación.

B. Introduzca la aguja en la piel tal como se lo mostró su médico o enfermera.

• Por ahora, no presione el botón de inyección.

C. Coloque el dedo pulgar de su mano sobre el botón de inyección. Luego presiónelo completamente y manténgalo así.

• No presione el botón en ángulo, ya que su dedo pulgar podría bloquear el giro del selector de dosis.

D. Mantenga presionado el botón de inyección incluso después de que vea «0» en la ventana de visualización de la dosis y cuente lentamente hasta 10.

Esto es necesario para asegurarse de que recibe la dosis completa del medicamento.

E. Después de mantener presionado el botón y contar lentamente hasta 10, suelte el botón de inyección. Luego retire la aguja de la piel.

PASO 6. Desacople la aguja.

• Manipule las agujas con cuidado. Esto es necesario para evitar pinchazos y la transmisión cruzada de infecciones.
• No vuelva a colocar la tapa interior de la aguja.

A. Tome la tapa exterior de la aguja por su parte más ancha. Sujete la aguja recta e introdúzcala en la tapa exterior. Luego presione firmemente ambas partes juntas.

• La aguja podría perforar la tapa si se coloca en ángulo.

B. Tome la tapa exterior de la aguja por su parte más ancha y apriétela en ese punto. Con la otra mano, gire la pluma varias veces para desacoplar la aguja.

• Si la aguja no se desacopla a la primera, inténtelo de nuevo.

C. Deseche la aguja usada en un contenedor resistente a perforaciones o según las recomendaciones de su médico o autoridad local competente.

D. Vuelva a colocar la tapa de la pluma sobre la pluma.

• No coloque la pluma nuevamente en el refrigerador.

Instrucciones de almacenamiento

Antes del primer uso la pluma debe conservarse en el refrigerador a una temperatura entre +2 °C y +8 °C, en un lugar protegido de la luz. No congele.

Después del primer uso la pluma debe conservarse no más de 28 días a temperatura ambiente inferior a 25 °C, en un lugar protegido de la luz.

No coloque su pluma nuevamente en el refrigerador. No congele.

Después de cada inyección, debe volver a colocarse la tapa sobre la pluma para protegerla de la luz. No se puede conservar la pluma con la aguja acoplada.

Uso

Trate la pluma con cuidado. Si cree que está dañada, no intente repararla; use una nueva.

Para proteger la pluma del polvo y la suciedad: la superficie exterior de la pluma puede limpiarse con un paño húmedo (solo con agua). No sumerja la pluma en líquido, ni la enjuague ni la engrase, ya que podría dañarla.

Desecho de la pluma: antes de desechar la pluma, retire la aguja. Deseche la pluma según lo recomendado por las autoridades reguladoras locales.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Soliqua® para el tratamiento de niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles al respecto.

Sobredosis

Si se administra una dosis mayor de Soliqua® de la indicada, pueden presentarse reacciones adversas como hipoglucemia y trastornos gastrointestinales.

Los episodios leves de hipoglucemia generalmente pueden corregirse con la ingesta oral de carbohidratos. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis del medicamento, así como cambios en la dieta o en la actividad física.

Los episodios más graves de hipoglucemia, que cursen con coma, convulsiones o alteraciones neurológicas, requieren la administración de glucagón o la infusión intravenosa de una solución concentrada de glucosa. Dado que la hipoglucemia puede reaparecer incluso después de una mejoría clínica aparente, pueden ser necesarias medidas como la administración prolongada de carbohidratos y la observación del paciente.

En caso de presentarse reacciones adversas gastrointestinales, debe iniciarse un tratamiento de soporte según los signos y síntomas clínicos presentes en el paciente.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con Soliqua® fueron hipoglucemia y trastornos gastrointestinales (ver la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» a continuación).

Las reacciones adversas asociadas al uso del medicamento observadas durante los estudios clínicos se presentan en la tabla 5, clasificadas por «Clasificación por Órganos y Sistemas» y ordenadas según su frecuencia (muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: de ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes: de ≥ 1/1000 a < 1/100; raras: de ≥ 1/10 000 a < 1/1000; muy raras: < 1/10 000; frecuencia desconocida: no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo según la frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5

Descripción de reacciones adversas individuales

Hipoglucemia. En la tabla 6 se muestran los datos sobre la frecuencia de hipoglucemia simptomática documentada (≤ 3,9 mmol/l) e hipoglucemia grave con el uso del medicamento Soliqua® y con el fármaco de comparación***.

Tabla 6

Reacciones adversas en forma de hipoglucemia simptomática documentada o hipoglucemia grave

* La hipoglucemia sintomática documentada se definía como un episodio en el que los síntomas típicos de hipoglucemia estaban acompañados por una concentración plasmática de glucosa ≤ 3,9 mmol/l.

** La hipoglucemia sintomática grave se definía como un episodio que requería la ayuda de otra persona para la administración activa de hidratos de carbono, glucagón o la realización de otras medidas de reanimación.

*** Liraglutida, exenatida dos veces al día o de liberación prolongada, dulaglutida o albiglutida.

Trastornos del sistema gastrointestinal. Los trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea) fueron reacciones adversas frecuentemente notificadas durante el período de tratamiento. En pacientes que recibieron el medicamento Soliqua®, la frecuencia de náuseas, diarrea y vómitos relacionadas con el tratamiento fue del 8,4 %, 2,2 % y 2,2 %, respectivamente. Las reacciones adversas gastrointestinales fueron principalmente de grado leve y de carácter transitorio.

Trastornos del sistema inmunitario. Se notificaron reacciones alérgicas (urticaria), posiblemente relacionadas con el uso del medicamento, en el 0,3 % de los pacientes. Se han notificado casos de reacciones alérgicas generalizadas, incluyendo reacciones anafilácticas y angioedema, durante la utilización poscomercialización de insulina glargina y lixisenatida.

Inmunogenicidad. La administración del medicamento Soliqua® puede provocar la formación de anticuerpos frente a insulina glargina y/o lixisenatida.

La frecuencia de formación de anticuerpos frente a insulina glargina fue del 21,0 % y 26,2 %. Aproximadamente en el 93 % de los pacientes se observó reactividad cruzada de los anticuerpos frente a insulina glargina con insulina humana. La frecuencia de formación de anticuerpos frente a lixisenatida fue de aproximadamente el 43 %. Ni el estado de anticuerpos frente a insulina glargina ni el estado de anticuerpos frente a lixisenatida tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la seguridad o eficacia del medicamento.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. La lipodistrofia y el amiloidosis cutánea pueden ocurrir en el sitio de inyección de insulinas y provocar un retraso en la absorción de la insulina. El cambio continuo del sitio de inyección dentro de una misma zona corporal puede ayudar a reducir estas reacciones o prevenirlas (ver sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones en el sitio de inyección. En algunos pacientes (1,7 %) que recibieron terapia que incluía la administración de insulina, incluyendo el medicamento Soliqua®, se observaron enrojecimiento, hinchazón local y picazón en el sitio de inyección.

Frecuencia cardíaca. Con el uso de agonistas del receptor de GLP-1 se han notificado aumentos en la frecuencia cardíaca; también se observó un aumento transitorio en la frecuencia cardíaca en algunos estudios con lixisenatida. Según los resultados de todos los estudios de fase 3 con Soliqua®, no se produjo un aumento en la frecuencia cardíaca media.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia, ya que permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del mismo. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 36 meses.

Período de validez tras la primera utilización del bolígrafo inyectable – 28 días.

Conservar a una temperatura inferior a 25 °C. No congelar. No enfriar. No conservar con la aguja colocada. Conservar el bolígrafo inyectable en un lugar protegido de la luz directa y del calor. Tras cada inyección, se debe volver a colocar la tapa del bolígrafo inyectable para protegerlo de la luz.

Condiciones de conservación

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Bolígrafos inyectables no utilizados

Conservar en nevera (entre +2 °C y +8 °C).

No congelar ni permitir el contacto con el compartimento de congelación o con acumuladores de frío.

Conservar el bolígrafo inyectable en su embalaje exterior de cartón para protegerlo de la luz.

Bolígrafos inyectables tras la primera utilización

Consulte las condiciones de conservación en la sección «Período de validez».

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con ningún otro medicamento.

Envase

N.º 3 o N.º 5: 3 ml en cartucho, insertado en un bolígrafo inyectable desechable; 3 o 5 bolígrafos inyectables por caja de cartón. Las agujas no están incluidas en el envase.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Bruningstrasse 50, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt am Main, Alemania.

Solicitante: S.A. «Sanofi-Aventis Ucrania».

Domicilio del solicitante. 01033, Kiev, calle Zhilyanskaya, 48-50A, Ucrania.