Соксплат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства соксплат (Soxplat)

Состав:

действующее вещество: оксалплатин;

1 мл раствора содержит 5 мг оксалплатина; 1 флакон содержит 50 мг или 100 мг, или 200 мг оксалплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалплатин.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксалиплатин — противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин представляет собой единственный энантиомер (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo в различных линиях клеток, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Исследования механизма действия (хотя препарат еще недостаточно изучен) свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутри- и межнитевых поперечных сшивок. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту.

Эффективность оксалиплатина (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с 5-ФУ/фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком была продемонстрирована в ходе трех клинических исследований:

• в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: те, кто получали только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), и те, кто получали комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210);
• в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и не отвечавших на него. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), только оксалиплатин (N = 275), комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271);
• в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и не отвечавших на него, которым проводилась терапия комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57).

Два рандомизированных клинических исследования — EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, ранее проходивших лечение, — продемонстрировали значительно более высокий процент ответа на терапию и более длительное выживание без прогрессирования заболевания (PFS — progression free survival) / время до прогрессирования (TTP — time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, в которое включались пациенты, ранее проходившие лечение и не отвечавшие на него, разница в показателе средней общей выживаемости (OS — overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Частота возникновения ответа на терапию при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* NA: не применимо.

Таблица 2

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП)/медиана времени до прогрессирования (ВДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* NA: не применимо.

Таблица 3

Медиана общего выживания (ОВ): сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2

* NA: не применимо.

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания в начале исследования и которые ранее получали противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась чаще в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ЛК, по сравнению с группой, получавшей только 5-ФУ/ЛК (27,7 % против 14,6 %, р = 0,0033).

У пациентов, которые не получали предыдущего лечения (EFC2962), статистически значимых различий между двумя группами по показателям качества жизни не наблюдалось. Однако показатели качества жизни, отражающие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были выше в контрольной группе и ниже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов со II стадией заболевания/Duke's B2 и 1347 пациентов с III стадией заболевания/Duke's C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей монотерапии 5-ФУ/ЛК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) или комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ЛК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (анализ ИТТ)* для всех групп пациентов

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество в отношении 3-летней выживаемости без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (анализ ITT)* в зависимости от стадии болезни

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после окончания терапии).

Общая выживаемость (анализ ITT). На момент проведения анализа 3-летней безрецидивной выживаемости, являвшейся первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов оставались живыми в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смерти на 10 % в пользу FOLFOX4, однако разница не достигала статистической значимости (отношение рисков = 0,9).

Цифровые значения составили 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke's B2) (отношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (Duke's C) (отношение рисков = 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе двух исследований I фазы (69 пациентов) и двух исследований II фазы (166 пациентов). В общей сложности лечение получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей. В ходе клинических исследований была показана эффективность оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-ФУ/ФК у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Ниже приведена фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели в течение 1–3 курсов.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены на 3-м курсе (85 мг/м2) или на 5-м курсе (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss, клиренса и клиренса R0-48 были определены на 1-м курсе.

Значения Cконечная, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и клиренса определяли путем некомпартментального анализа.

t1/2α, t1/2β и t1/2γ определяли путем компартментального анализа (объединенные 1–3 курсы).

В конце 2-часовой инфузии 15 % введенной платины находятся в системном кровотоке, а оставшиеся 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что период полувыведения этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и сывороточного альбумина. Кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдалось как при применении 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и при применении 130 мг/м2 каждые 3 недели; состояние равновесия достигалось в этом матриксе уже во время первого курса лечения. Показатели у разных пациентов и у одного и того же пациента в целом существенно не различаются.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментативной деградации, и признаки метаболизма диаминциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450 не наблюдаются.

Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. В более поздние промежутки времени в системном кровотоке выявлялись отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлор-, дихлор- и диаквакомплексы DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения.

К 5-му дню примерно 54 % от общей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % — в фекалиях.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легкой (CLcr = 50–80 мл/мин, N = 13) и умеренной (CLcr = 30–49 мл/мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr < 30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные в ходе 1-го цикла были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss при увеличении степени почечной недостаточности, особенно в небольшой группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности: точечная оценка (90 % ДИ) рассчитанного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно. Таким образом, общий клиренс платины в УФП из организма снизился на 26 % при легкой, на 57 % — при умеренной и на 79 % — при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП снизился у пациентов с нарушением функции почек на 30 % при легкой, на 65 % — при умеренной и на 84 % — при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-фазы периода полувыведения платины в УФП при увеличении степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и должны обязательно учитываться при назначении оксалиплатина пациентам с нарушением функции почек (см. разделы «Протипоказания», «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;
• лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину или к одному из вспомогательных веществ препарата в анамнезе;
• период грудного вскармливания;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов <2x10⁹/л и/или количество тромбоцитов <100x10⁹/л) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная нейропатия, сопровождающаяся функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Особые меры безопасности.

При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.

Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех предосторожностей для обеспечения защиты работника и окружающих.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, в первую очередь, персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенной зоны для проведения подготовительных операций. В выделенной для этого зоне запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством: медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами.

С любой повреждённой упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих предосторожностей и считать её загрязнённой отходами. Загрязнённые отходы необходимо сжигать в прочных герметичных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой поражённый участок.

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой поражённый участок.

Утилизация.

Любые остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов с учётом действующих нормативных актов по уничтожению токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У больных, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м² непосредственно перед назначением 5-ФУ, не наблюдалось изменений фармакологического действия 5-ФУ.

При исследованиях in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, следующими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

Особенности применения.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение с целью выявления побочных реакций и коррекция дозы в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе. При возникновении реакции на оксалиплатин, сходной с анафилактической, инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное применение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Имелись сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летальным исходом.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Необходимо тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при его применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения следует проводить неврологическое обследование пациента.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая ларингеальная/фарингеальная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. При возникновении неврологических симптомов (например, парестезии, дизестезии) коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

• если симптомы сохраняются более 7 дней и сопровождаются болью, следующую дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м² (лечение метастазов) или до 75 мг/м² (адъювантная терапия);
• если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м² (лечение метастазов) или до 75 мг/м² (адъювантная терапия);
• если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;
• если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи развития синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS — редкое обратимое неврологическое заболевание, быстро прогрессирующее и способное сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается методами визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансной томографией).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелый понос и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л или количество тромбоцитов <75×10⁹/л) начало следующего курса откладывают до достижения допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом.

Пациентов необходимо проинформировать, что при развитии диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ следует немедленно обратиться к врачу для получения соответствующего лечения этих симптомов.

При развитии мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до регресса мукозита/стоматита до степени тяжести, не превышающей 1, и/или до достижения количества нейтрофилов >1,5×10⁹/л. При комбинировании оксалиплатина с 5-ФУ (с ФК или без неё) в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4 степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1×10⁹/л) или тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50×10⁹/л) при снижении дозы 5-ФУ также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25 %.

Проявления со стороны лёгких. При возникновении респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или лёгочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита путём проведения дополнительных обследований лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).

Проявления со стороны печени. При нарушениях функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения отдельных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Фертильность. При доклинических исследованиях были выявлены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять контрацептивные средства на протяжении всего периода приема оксалиплатина и в течение 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежные средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. На данный момент отсутствуют данные о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных. При испытаниях на животных наблюдалась токсичность в отношении репродуктивной системы. Оксалиплатин не рекомендуется назначать во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной можно рассматривать только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения её согласия.

Во время приема препарата пациенты должны применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам — в течение 4 месяцев, мужчинам — в течение 6 месяцев.

Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность.

Период лактации. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

При применении препарата могут возникать побочные реакции (головокружение, тошнота, нарушения зрения, включая временную потерю зрения, проходящую после прекращения терапии, рвоту и другие неврологические симптомы, влияющие на походку и равновесие). Следовательно, препарат может влиять на способность управлять автомобилем.

Поэтому таким пациентам в период приема препарата следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, требующими концентрации внимания.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалоплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м² внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые 2 недели в течение 12 курсов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалоплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² внутривенно, которую вводят повторно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимой токсичности. Дозу необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости пациентом (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалоплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-ФУ.

Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл, вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии; концентрация 0,7 мг/мл соответствует максимальной концентрации, применяемой в клинической практике при дозе оксалоплатина 85 мг/м².

Оксалоплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для схемы лечения, повторяющейся каждые 2 недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-ФУ и непрерывной инфузии 5-ФУ.

Способ применения. Перед введением оксалоплатин следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузий следует применять только рекомендованный растворитель — 5 % раствор глюкозы.

Оксалоплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузию оксалоплатина следует всегда вводить раньше, чем инфузию 5-ФУ.

В случае появления гематомы введение препарата необходимо немедленно прекратить.

Пациенты из группы риска.

Пациенты с нарушениями функции почек. Оксалоплатин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Противопоказания»). У пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалоплатина составляет 85 мг/м² (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени. В ходе исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и существовавшими отклонениями в функции печени (специальная коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени не проводилась).

Пожилые пациенты. При применении оксалоплатина в виде монотерапии или комбинированной терапии с 5-ФУ у пациентов в возрасте от 65 лет не наблюдалось увеличения токсичности. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции дозы для пожилых пациентов.

Дети. Соответствующих показаний к применению оксалоплатина у детей не существует. Эффективность применения оксалоплатина в виде монотерапии у детей с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Дети»).

Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалоплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами (подробнее см. в разделе «Особые меры безопасности»).

Специальные меры предосторожности при введении.

• Никогда не применять препарат в неразбавленном виде.
• Оксалоплатин можно применять одновременно с ФК с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом введения инъекции (внутривенная инфузия 85 мг/м² оксалоплатина, разведённого в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы, назначается одновременно с внутривенной инфузией ФК, разведённой в 5 % растворе глюкозы, в течение 2–6 часов). Соксплат и ФК не следует смешивать в одном и том же флаконе для инфузий. ФК не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. ФК необходимо разводить изотоническими растворами для инфузий, такими как 5 % раствор глюкозы, но никогда не разводить физиологическими или щелочными растворами. После введения оксалоплатина систему для инфузии следует промыть.
• Оксалоплатин всегда следует назначать перед фторопиримидинами (например, 5-ФУ). После введения оксалоплатина систему для инфузии следует промыть. Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалоплатином, следует обратиться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.
• Применять только рекомендованные растворители (см. ниже).

Концентрат для раствора для инфузий.

Перед применением проводят визуальный контроль. Применять можно только прозрачный раствор без частиц.

Препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией.

Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для раствора для инфузий и разводят 5 % раствором глюкозы до 250–500 мл для получения концентрации оксалоплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалоплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл. Вводят в виде внутривенной инфузии.

Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Применять можно только прозрачный раствор без частиц.

Препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Для разведения никогда не использовать растворы, содержащие хлориды или раствор хлорида натрия.

Совместимость раствора оксалоплатина для инфузий тестировалась со стандартными системами введения из поливинилхлорида.

Инфузия.

Применение оксалоплатина не требует прегидратации. Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалоплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалоплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

Дети.

Препарат предназначен для применения только взрослыми. Эффективность и безопасность применения препарата Соксплат у детей не установлены, поэтому не следует назначать препарат этой категории пациентов.

Передозировка.

При передозировке можно ожидать усиления побочных эффектов.

Лечение: гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации. Антидот оксалоплатина неизвестен.

Побочные реакции.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК чаще всего наблюдались желудочно-кишечные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты, как правило, встречались чаще и протекали более тяжело при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, указанные в таблице 7, наблюдались в ходе клинических исследований и были выявлены в результате послерегистрационного опыта.

Частота побочных эффектов, указанных в таблице 7, определялась с помощью следующих критериев: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (>1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 7

• Очень частые аллергии/аллергические реакции (преимущественно возникали во время проведения инфузии и иногда заканчивались летально), такие как сыпь на коже (особенно крапивница), конъюнктивит, ринит. Обычные анафилактические реакции, такие как бронхоспазм, боль в грудной клетке, ангионевротический отек, ангиоотек, артериальная гипотензия и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

++ Очень часто: лихорадка, озноб (дрожь) или связанное с инфекцией (с или без фебрильной нейтропении) или изолированное повышение температуры по иммунологическому механизму развития.

+++ Реакции в месте введения включают локальную боль, покраснение, отек и тромбоз. Также экстравазация может привести к локальной боли и воспалению, что в тяжелых случаях может вызвать некроз, особенно когда оксалиплатин вводится инфузионно в периферическую вену.

* Более подробная информация приведена ниже.

** Более подробная информация приведена в разделе «Особенности применения».

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 8

Частота у пациентов (%), по степеням

Опыт применения после регистрации с неизвестной частотой возникновения: гемолитико-уремический синдром.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 9

Расстройства со стороны нервной системы.

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в основном в виде сенсорных периферических нейропатий, характеризующихся дизестезией и/или парестезией конечностей, сопровождающихся или не сопровождающихся судорогами, которые часто провоцируются холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, увеличивается при увеличении количества курсов терапии.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), может потребоваться коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение, как трудность выполнения точных движений, может быть следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м² (то есть 10 курсов) составляет приблизительно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м² (то есть 12 курсов) — приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения.

Через 6 месяцев после окончания адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в лёгкой форме. Через 3 года и более у приблизительно 3 % пациентов выявлялись либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %).

Сообщалось о случаях острых нейросенсорных нарушений. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают под действием холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией или проявляются в виде острого синдрома ларингофарингеальной дизестезии. Этот острый синдром, частота которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/чувства удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавления в грудине.

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро исчезают даже без лечения. Увеличение продолжительности инфузии в последующих курсах способствует снижению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечные спазмы, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, ощущение сжатия глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно может возникать поражение черепных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, охриплости, иногда называемой параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижения остроты зрения, нарушений поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, исчезновение сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также имелись отдельные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт применения после регистрации с неизвестной частотой возникновения: судороги, ларингоспазм.

Желудочно-кишечные расстройства.

Таблица 10

Частота у пациентов (%), по степеням

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалоплатина с 5-ФУ.

Печеночные и желчевыводящие нарушения.

Очень редко: синдром обструкции синусоидов печени, также известный как веноокклюзионный синдром печени, или связанные с ним патологические изменения, включая пеліоз печени, узловую регенераторную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы.

Очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Срок годности. 2 года.

После вскрытия флакона

Каждый флакон предназначен для однократного использования и должен быть использован немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет пользователь.

После добавления препарата в раствор для инфузии

С микробиологической точки зрения лекарственный препарат в таком виде следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет пользователь.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 °C до 8 °C или в течение 24 часов при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно. Если раствор не вводится сразу после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно медицинский работник, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизированных условиях.

Препарат предназначен для однократного применения. Раствор для инфузии следует использовать немедленно. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Несовместимость.

Не применять растворители, не указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Не смешивать в одном сосуде или системе для инфузий с другими препаратами.

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалоплатина. Поэтому не следует применять оксалоплатин одновременно со щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими ФК и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка.

По 10 мл или 20 мл, или 40 мл препарата в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевой обжимной крышкой с колпачком-флип-оф, обеспечивающим контроль первого вскрытия.

По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Только для применения в стационаре специалистами по онкологии.

Производитель.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Плот № 284-Б, Боммасандра Джигани Линк Роад, Индастриал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Заявитель.

М.Биотек Лтд

M.Biotech Ltd

Место нахождения заявителя.

Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom