Socplast

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SOXPLAT (SOXPLAT)

Composizione:

Principio attivo: oxaliplatino;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di oxaliplatino; 1 flacone contiene 50 mg o 100 mg o 200 mg di oxaliplatino;

Sostanza eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica.

Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Oxaliplatino.

Codice ATC: L01X A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Ossalatoplatino è un agente antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti del platino, nei quali l'atomo di platino forma un complesso con 1,2-diaminocicloesano (DACH) e ossalato.

Ossalatoplatino è l'unico enantiomero (cis-[(1R,2R)-1,2-cicloesandi-ammino-N,N'] ossalato(2-)-O,O'] platino.

Ossalatoplatino dimostra un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antineoplastica in vivo in diversi modelli tumorali, compresi modelli di carcinoma colorettale umano. Ossalatoplatino mostra inoltre attività in vitro e in vivo su diverse linee cellulari resistenti al cisplatino.

In combinazione con il 5-fluorouracile (5-FU), è stata osservata un'azione citotossica sinergica in vitro e in vivo.

Gli studi sul meccanismo d'azione (sebbene il farmaco non sia ancora completamente chiarito) indicano che i derivati acquosi formati in seguito alla biotrasformazione dell'ossalatoplatino interagiscono con il DNA formando legami crociati intra- e intercatenari. Ciò interferisce con la sintesi del DNA, portando a un effetto citotossico e antineoplastico.

L'efficacia dell'ossalatoplatino (85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con 5-FU/acido folinico (AF) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico è stata dimostrata in tre studi clinici:

• nello studio EF52962 è stato condotto uno studio comparativo di fase III di prima linea terapeutica, in cui 420 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: uno che riceveva solo 5-FU/AF (LV5FU2, N = 210) e un altro che riceveva la combinazione di ossalatoplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210);
• nello studio EF4584 è stato condotto uno studio comparativo di fase III su 821 pazienti precedentemente trattati con terapia antineoplastica a base di irinotecano (CPT-11) e 5-FU/AF e risultati non responsivi a tale trattamento. I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: solo 5-FU/AF (LV5FU2, N = 275), solo ossalatoplatino (N = 275), combinazione di ossalatoplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271);
• nello studio EF2964 è stato condotto uno studio di fase II senza gruppo di controllo su pazienti precedentemente trattati con 5-FU/AF e risultati non responsivi, ai quali è stata somministrata la terapia combinata con ossalatoplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Due studi clinici randomizzati, EF2962 su pazienti in prima linea terapeutica ed EF4584 su pazienti precedentemente trattati, hanno dimostrato una percentuale significativamente maggiore di risposta terapeutica e un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS – progression free survival) / tempo alla progressione (TTP – time to progression) rispetto alla monoterapia con 5-FU/AF.

Nello studio EF4584, che includeva pazienti precedentemente trattati e non responsivi, la differenza nel valore medio della sopravvivenza globale (OS – overall survival) tra la combinazione di ossalatoplatino e 5-FU/AF non ha raggiunto un livello statisticamente significativo.

Tabella 1

Frequenza di risposta terapeutica con il regime FOLFOX4 rispetto al regime LV5FU2

Frequenza di insorgenza della risposta terapeutica, % (IC = 95 %). Controllo radiologico indipendente. Analisi effettuata su tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con oxaliplatino
Terapia di prima linea EFC2962. La risposta è stata valutata ogni 8 settimane	22 (16–27)	49 (42–56)	NA*
	Criterio P = 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA). La risposta è stata valutata ogni 6 settimane	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
	Criterio P < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA). La risposta è stata valutata ogni 12 settimane.	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA: non applicabile.

Tabella 2

Mediana della sopravvivenza libera da progressione (SLP)/mediana del tempo alla progressione (TTP): regime FOLFOX4 confrontato con regime LV5FU2

Mediana PFS/TTP (mesi) (IC = 95%). Controllo radiologico indipendente. Analisi nella popolazione intent-to-treat (ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con oxaliplatino
Terapia di prima linea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Test log-rank P = 0,0003
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (TTP) (non sensibili a CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Test log-rank P < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (non sensibili a 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA: non applicabile.

Tabella 3

Mediana della sopravvivenza globale (SG): confronto tra il regime FOLFOX4 e il regime LV5FU2

Mediana SV, mesi (IC = 95%). Analisi tra tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con ossalaplatino
Terapia di prima linea EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Criterio log-rank P = 0,12
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/ACF)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Criterio log-rank P = 0,09
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (resistenti a 5-FU/ACF)	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA: non applicabile.

Nei pazienti che presentavano sintomi all'inizio dello studio e che avevano precedentemente ricevuto trattamenti antineoplastici (EF34584), un miglioramento significativo dei sintomi è stato osservato più frequentemente nel gruppo trattato con ossalaplatino e 5-FU/FA rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/FA (27,7% vs 14,6%, p = 0,0033).

Nei pazienti senza trattamento precedente (EFC2962), non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi riguardo a nessun parametro di qualità della vita. Tuttavia, i parametri relativi alla qualità della vita legati allo stato generale di salute e alla presenza o assenza di dolore sono risultati complessivamente migliori nel gruppo di controllo e peggiori nel gruppo trattato con ossalaplatino, a causa di nausea e vomito.

Nel corso di uno studio di fase III comparativo MOSAIC (EFC3313) sulla terapia adiuvante, 2246 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi (899 pazienti con stadio II di malattia/Duke's B2 e 1347 pazienti con stadio III di malattia/Duke's C) dopo resezione completa del tumore primitivo del cancro colorettale, per ricevere monoterapia con 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) oppure la combinazione di ossalaplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabella 4

EFC3313: sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (analisi ITT)* per tutti i gruppi di pazienti

Gruppo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidive a 3 anni (IC = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Rapporto dei rischi (IC = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Criterio log-rank stratificato	P = 0,0008

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo la fine del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati osservati per almeno 3 anni dopo la conclusione del trattamento).

Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo nel tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (disease free survival) con la terapia combinata di ossalaplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4), rispetto alla terapia con 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabella 5

EFC3313: Sopravvivenza libera da recidive a 3 anni (analisi ITT)* per stadio della malattia

Stadio della malattia	Stadio II (Duke's B2)		Stadio III (Duke's C)
Gruppo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95 %)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Rapporto dei rischi (IC = 95 %)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Criterio log-rank	P = 0,151		P = 0,002

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo il completamento del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati osservati per almeno 3 anni dopo il completamento del trattamento).

Sopravvivenza globale (analisi ITT). Al momento dell'analisi della sopravvivenza a 3 anni senza recidiva della malattia, che era il punto finale primario dello studio MOSAIC, l'85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo terapeutico FOLFOX4 rispetto all'83,8% dei pazienti nel gruppo terapeutico LV5FU2. Ciò ha indicato una riduzione complessiva del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4, che non ha raggiunto una differenza statisticamente significativa (hazard ratio = 0,9).

I valori numerici erano rispettivamente del 92,2% rispetto al 92,4% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio II (Duke's B2) (hazard ratio = 1,01) e dell'80,4% rispetto al 78,1% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio III (Duke's C) (hazard ratio = 0,87) per i regimi terapeutici FOLFOX4 e LV5FU2.

La monoterapia con ossalplatino è stata valutata nei bambini in due studi di Fase I (69 pazienti) e due studi di Fase II (166 pazienti). In totale, 235 bambini (di età compresa tra 7 mesi e 22 anni) con tumori solidi hanno ricevuto il trattamento. L'efficacia della monoterapia con ossalplatino nei bambini trattati non è stata stabilita. L'arruolamento in entrambi gli studi di Fase II è stato interrotto a causa della mancata risposta terapeutica da parte dei tumori. Negli studi clinici, è stata dimostrata l'efficacia dell'ossalplatino (85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con 5-FU/FA in pazienti con cancro colorettale metastatico.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica dei singoli metaboliti attivi non è stata definita. Di seguito sono riportati i dati farmacocinetici della platino ultrafiltrato, ovvero la miscela di tutte le forme di platino non coniugata attiva e inattiva nel plasma sanguigno, dopo somministrazione endovenosa di ossalplatino in dosi di 130 mg/m² ogni 3 settimane per 1-5 cicli e di ossalplatino in dosi di 85 mg/m² ogni 2 settimane per 1-3 cicli.

Tabella 6

Riepilogo dei risultati della valutazione dei parametri farmacocinetici del platino nell'ultrafiltrato del plasma sanguigno dopo somministrazione ripetuta di ossalplatino in dosi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o di 130 mg/m² ogni 3 settimane

Dose	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	Clearance
	mcg/ml	mcg.h/ml	mcg.h/ml	ore	ore	ore	l	l/h
85 mg/m² (media deviazione standard)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 mg/m² (media deviazione standard)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

I valori medi di AUC0-48 e Cmax sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m2) o al ciclo 5 (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss, clearance e clearance R0-48 sono stati determinati al ciclo 1.

I valori di Cfinale, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e clearance sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale.

I valori di t1/2α, t1/2β e t1/2γ sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli 1-3 combinati).

Alla fine dell’infusione di 2 ore, il 15 % della platina somministrata si trova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85 % si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene escreto con le urine.

Il legame irreversibile con eritrociti e proteine plasmatiche determina un emivita di queste matrici simile a quello del ciclo naturale degli eritrociti e dell’albumina sierica. Non è stata osservata alcuna cumulazione del farmaco nell’ultrafiltrato del plasma sanguigno né con la somministrazione di 85 mg/m2 ogni 2 settimane né con quella di 130 mg/m2 ogni 3 settimane; lo stato di equilibrio veniva raggiunto in questa matrice già durante il primo ciclo di trattamento. Le variazioni tra pazienti diversi e nello stesso paziente sono in genere trascurabili.

Bi trasformazione in vitro è il risultato di una degradazione non enzimatica e non sono state osservate tracce di metabolismo dell’anello diamminocicloesano (DACH) mediato dal citocromo P450.

L’ossalaplatino subisce una marcata biotrasformazione e non viene rilevato in forma inalterata nell’ultrafiltrato del plasma sanguigno alla fine dell’infusione di 2 ore. In tempi successivi, nel circolo sistemico sono stati identificati singoli metaboliti citotossici, tra cui derivati monocloro, dicloro e diaqua della DACH-platino, insieme ad alcuni coniugati inattivi.

La platina viene escretata principalmente attraverso le urine entro le prime 48 ore dopo la somministrazione.

Entro il 5° giorno, circa il 54 % della dose totale viene ritrovata nelle urine e meno del 3 % nelle feci.

L’impatto dell’insufficienza renale sulla distribuzione dell’ossalaplatino è stato studiato in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzione renale. L’ossalaplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 a pazienti del gruppo di controllo con funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min, N = 12) e a pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr = 50–80 ml/min, N = 13) e moderata (CLcr = 30–49 ml/min, N = 11), nonché alla dose di 65 mg/m2 a pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min, N = 5). La mediana di esposizione al farmaco è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli, e i dati farmacocinetici durante il ciclo 1 sono stati ottenuti in 11, 13, 10 e 4 pazienti rispettivamente.

È stato osservato un aumento dei parametri AUC della platina nell’ultrafiltrato del plasma (UFP), AUC/dose e una riduzione del clearance totale e renale (CL) e del Vss con l’aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel piccolo gruppo di pazienti con insufficienza renale grave: la stima puntuale (IC 90 %) del rapporto medio calcolato in base allo stato della funzione renale rispetto alla funzione renale normale per AUC/dose è risultata pari a 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) e 4,81 (3,49; 6,64) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave rispettivamente.

L’escrezione dell’ossalaplatino è fortemente correlata al clearance della creatinina. Il valore totale del clearance della platina nell’UFP è risultato pari a 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) e 0,21 (0,15; 0,29), e per il Vss di 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) e 0,27 (0,20; 0,36) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave rispettivamente. Pertanto, il clearance totale della platina nell’UFP dall’organismo è diminuito del 26 % nei casi di insufficienza lieve, del 57 % in quelli moderati e del 79 % nei casi gravi, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Il clearance renale della platina nell’UFP si è ridotto nei pazienti con compromissione della funzione renale del 30 % nei casi lievi, del 65 % in quelli moderati e dell’84 % nei casi gravi, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

È stato osservato un aumento del periodo beta di emivita di eliminazione della platina nell’UFP con l’aumentare del grado di insufficienza renale, soprattutto nel gruppo di pazienti con insufficienza renale grave. Nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, questi dati destano preoccupazione per i pazienti con insufficienza renale grave e devono essere necessariamente considerati nella prescrizione dell’ossalaplatino (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni particolari» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico, l'ossaliplatino è raccomandato per:

• la terapia adiuvante del cancro colorettale allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke) dopo l'asportazione completa del tumore primario;
• il trattamento del cancro colorettale metastatico.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità accertata all'ossaliplatino o a uno degli eccipienti del medicinale;
• periodo di allattamento al seno;
• mielosoppressione (numero di neutrofili <2x10⁹/l e/o numero di piastrine <100x10⁹/l) prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;
• neuropatia sensoriale periferica con alterazioni funzionali prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;
• insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min).

Precauzioni particolari di impiego.

Oxaliplatin deve essere utilizzato solo in reparti specializzati nell'uso di agenti citotossici e sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'applicazione della chemioterapia per il trattamento dei tumori.

Nel manipolare il medicinale, è necessario osservare le norme previste per la manipolazione dei citostatici.

La gestione di questa sostanza citotossica richiede che il personale medico adotti tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del lavoratore e del suo ambiente.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di sostanze citotossiche deve essere effettuata da personale esperto, competente nell'uso di tali medicinali, rispettando condizioni che garantiscano la protezione dell'ambiente circostante e, soprattutto, del personale che manipola questi farmaci. È necessario disporre di un'area appositamente designata per le operazioni di preparazione. È vietato fumare, mangiare o bere nell'area designata.

Il personale deve essere dotato di materiali adeguati per la manipolazione del medicinale: camici medici con maniche lunghe, mascherine protettive, copricapi, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, teli protettivi per il piano di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti.

Particolare cautela è necessaria nel contatto con le feci e i vomiti del paziente.

Le donne in stato di gravidanza devono essere avvertite del rischio e dell'obbligo di evitare la manipolazione di sostanze citotossiche.

Qualsiasi confezione danneggiata deve essere trattata con le stesse precauzioni e considerata come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori solidi e sigillati con etichettatura appropriata (vedere «Smaltimento»).

In caso di contatto del concentrato di ossaliplatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con la cute, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua.

In caso di contatto del concentrato di ossaliplatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua.

Smaltimento.

Eventuali residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione dell'ossaliplatino devono essere eliminati secondo la procedura standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti tossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

In pazienti che hanno ricevuto una dose singola di ossaliplatino di 85 mg/m² immediatamente prima della somministrazione di 5-FU, non è stata osservata alcuna modifica dell'effetto farmacologico del 5-FU.

Durante studi in vitro non è stato osservato alcun significativo spostamento dell'ossaliplatino legato alle proteine plasmatiche da parte di farmaci quali eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

Caratteristiche particolari di impiego.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata è necessario un attento monitoraggio al fine di rilevare eventuali reazioni avverse e adattare la dose in base al livello di tossicità (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Reazioni di ipersensibilità. È necessario un rigoroso monitoraggio nei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche ad altri composti del platino. In caso di reazione simile ad anafilassi durante l’infusione di ossalaplatino, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un appropriato trattamento sintomatico. La somministrazione ripetuta di ossalaplatino in questi pazienti è controindicata. Sono stati segnalati casi di reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta concluse con esito fatale.

In caso di extravasazione del farmaco, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato il consueto trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici. È necessario monitorare attentamente i segni di tossicità neurologica dell’ossalaplatino, in particolare quando somministrato in associazione con medicinali che presentano una tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione e successivamente a intervalli regolari dopo l’infusione, deve essere effettuato un esame neurologico del paziente.

Nei pazienti che sviluppano una disestesia laringo-faringea acuta durante o entro poche ore dall’infusione di 2 ore (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»), la successiva somministrazione del farmaco deve essere effettuata non prima di 6 ore. Per prevenire l’insorgenza di tale disestesia, è necessario informare il paziente della necessità di evitare il freddo e l’assunzione di cibi e/o bevande freschi/freddi per alcune ore dopo la somministrazione del farmaco.

Neuropatia periferica. In caso di comparsa di sintomi neurologici (ad esempio parestesia, disestesia), l’adeguamento della dose di ossalaplatino deve basarsi sulla durata e sulla gravità di tali sintomi:

• se i sintomi persistono per più di 7 giorni e sono associati a dolore, la dose successiva di ossalaplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (trattamento di metastasi) oppure a 75 mg/m² (terapia adiuvante);
• se la parestesia senza alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo, la dose successiva di ossalaplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (trattamento di metastasi) oppure a 75 mg/m² (terapia adiuvante);
• se la parestesia con alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo, il trattamento con ossalaplatino deve essere interrotto;
• se questi sintomi scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ossalaplatino, si può considerare la possibilità di riprendere la terapia.

È necessario informare i pazienti che i sintomi di neuropatia periferica sensoriale possono persistere anche dopo la sospensione del trattamento. Una parestesia localizzata di grado moderato o una parestesia che può interferire con l’attività funzionale può persistere per oltre 3 anni dopo la sospensione della terapia adiuvante.

Sindrome di encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (RPLS). Sono stati riportati casi di sindrome di encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (RPLS, nota anche come PRES – sindrome di encefalopatia posteriore reversibile) in pazienti trattati con ossalaplatino in regime di chemioterapia combinata. L'RPLS è una rara condizione neurologica reversibile ad esordio rapido, che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). La diagnosi di RPLS viene confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche. La tossicità gastrointestinale dell’ossalaplatino, manifestata come nausea e vomito, richiede l’uso di agenti antiemetici a scopo profilattico e/o terapeutico (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

Una grave diarrea e/o vomito possono portare a disidratazione, paralisi intestinale, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e alterazioni della funzione renale, specialmente quando l’ossalaplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU.

In caso di tossicità ematologica (numero di neutrofili <1,5x10⁹/l o numero di piastrine <75x10⁹/l), l’inizio del ciclo successivo deve essere posticipato fino al ripristino di valori ematologici accettabili. Prima dell’inizio della terapia con ossalaplatino e prima di ogni ciclo successivo deve essere effettuato un emocromo completo con formula leucocitaria.

I pazienti devono essere informati che in caso di comparsa di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di ossalaplatino e 5-FU, devono rivolgersi immediatamente al medico per ricevere un trattamento adeguato.

In caso di mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, la successiva somministrazione del farmaco deve essere posticipata fino alla regressione della mucosite/stomatite a un grado di gravità ≤1 e/o fino al ripristino di un numero di neutrofili >1,5x10⁹/l. Quando l’ossalaplatino viene associato al 5-FU (con o senza acido folinico), a causa della tossicità del 5-FU di solito è raccomandata una riduzione della sua dose.

In caso di diarrea di grado 4 (secondo la classificazione OMS), neutropenia di grado 3-4 (numero di neutrofili <1x10⁹/l) o trombocitopenia di grado 3-4 (numero di piastrine <50x10⁹/l), oltre alla riduzione della dose di 5-FU è necessario ridurre la dose di ossalaplatino del 25%.

Manifestazioni polmonari. In caso di comparsa di sintomi respiratori di eziologia sconosciuta, come tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari alla radiografia, il trattamento con ossalaplatino deve essere interrotto fino a esclusione di polmonite interstiziale mediante ulteriori esami polmonari (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

Manifestazioni epatiche. In caso di alterazioni della funzione epatica riscontrate negli esami del sangue o di ipertensione portale non dovuta a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità di rari eventi vascolari epatici indotti dal farmaco.

Fertilità. Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici dell’ossalaplatino. Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento con ossalaplatino e per 6 mesi dopo l’interruzione della terapia, e di consultare il medico sulla possibilità di conservare lo sperma prima dell’inizio del trattamento, poiché l’ossalaplatino può causare sterilità irreversibile. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento e devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di ossalaplatino durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità per il sistema riproduttivo. L’ossalaplatino non è raccomandato durante la gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

La somministrazione di ossalaplatino in una donna in gravidanza può essere considerata solo dopo un chiaro consenso informato della paziente riguardo al rischio per il feto.

Durante il trattamento i pazienti devono adottare adeguate misure contraccettive. Tali misure devono essere mantenute anche dopo la fine del trattamento: nelle donne per 4 mesi, negli uomini per 6 mesi.

L’ossalaplatino può avere effetti negativi sulla fertilità.

Allattamento. Non è noto se l’ossalaplatino passi nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante il trattamento con ossalaplatino.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Con l’uso del farmaco possono manifestarsi reazioni avverse (capogiri, nausea, disturbi visivi, inclusa perdita temporanea della vista che si risolve dopo l’interruzione del trattamento, vomito e altri sintomi neurologici che possono influire sulla deambulazione e sull’equilibrio). Pertanto, il farmaco può influire sulla capacità di guidare veicoli.

Per tale motivo, ai pazienti in trattamento con questo medicinale si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari che richiedano concentrazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti.

La dose raccomandata di ossalatoplatino nell’ambito di una terapia adiuvante è di 85 mg/m² per via endovenosa, ripetuta ogni 2 settimane per un totale di 12 cicli (6 mesi).

La dose raccomandata di ossalatoplatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m² per via endovenosa, ripetuta ogni 2 settimane fino all’arresto della progressione della malattia o fino all’insorgenza di tossicità non tollerabile. La dose deve essere adattata in base alla tollerabilità individuale del paziente (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

L’ossalatoplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima della somministrazione di 5-FU.

L’ossalatoplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml, viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2-6 ore; la concentrazione di 0,7 mg/ml corrisponde alla concentrazione massima utilizzata nella pratica clinica alla dose di ossalatoplatino di 85 mg/m².

L’ossalatoplatino viene generalmente somministrato in combinazione con un’infusione continua di 5-FU. Per lo schema terapeutico ripetuto ogni 2 settimane, si raccomanda un regime di somministrazione che prevede un’infusione bolus di 5-FU seguita da un’infusione continua di 5-FU.

Modalità di somministrazione. Prima della somministrazione, l’ossalatoplatino deve essere diluito. Per la diluizione del concentrato per soluzione per infusione, deve essere utilizzato esclusivamente il solvente raccomandato – soluzione glucosata al 5%.

L’ossalatoplatino viene somministrato come infusione endovenosa. La somministrazione del medicinale non richiede un’iperidratazione.

L’ossalatoplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, viene somministrato in una vena periferica o centrale nell’arco di 2–6 ore.

L’infusione di ossalatoplatino deve sempre essere somministrata prima dell’infusione di 5-FU.

In caso di formazione di ematomi, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Pazienti a rischio.

Pazienti con compromissione renale. L’ossalatoplatino è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Controindicazioni»). Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose raccomandata di ossalatoplatino è di 85 mg/m² (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Pazienti con compromissione epatica. Durante uno studio condotto su pazienti con insufficienza epatica di grado variabile, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sono risultate correlate al progredire della malattia e alle alterazioni preesistenti della funzionalità epatica (non è stata effettuata una specifica correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica).

Anziani. Non è stata osservata un’aumentata tossicità dell’ossalatoplatino quando somministrato come monoterapia o in terapia combinata con 5-FU in pazienti di età superiore a 65 anni. Pertanto, non è necessaria una specifica correzione della dose negli anziani.

Bambini. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso di ossalatoplatino nei bambini. L’efficacia dell’ossalatoplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedi sezione «Bambini»).

Istruzioni per l’uso e lo smaltimento. Nella preparazione delle soluzioni di ossalatoplatino devono essere osservate precauzioni analoghe a quelle previste per altre sostanze potenzialmente tossiche (per maggiori dettagli, vedere la sezione «Misure precauzionali particolari»).

Precauzioni speciali per la somministrazione.

• Non somministrare mai il medicinale senza diluirlo.
• L’ossalatoplatino può essere somministrato contemporaneamente al FC mediante un sistema di infusione a Y con diramazione immediatamente prima del sito di iniezione (un’infusione endovenosa di 85 mg/m² di ossalatoplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5%, viene somministrata contemporaneamente a un’infusione endovenosa di FC, diluita in soluzione glucosata al 5%, per 2-6 ore). Socplast e FC non devono essere mescolati nello stesso flacone per infusione. Il FC non deve contenere trometamolo come eccipiente. Il FC deve essere diluito con soluzioni isotoniche per infusione, come la soluzione glucosata al 5%, ma mai con soluzioni saline o alcaline. Dopo la somministrazione dell’ossalatoplatino, il sistema di infusione deve essere risciacquato.
• L’ossalatoplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini (ad esempio, 5-FU). Dopo la somministrazione dell’ossalatoplatino, il sistema di infusione deve essere risciacquato. Per ulteriori informazioni sui medicinali che possono essere combinati con ossalatoplatino, consultare la scheda tecnica del produttore del medicinale corrispondente.
• Utilizzare esclusivamente i solventi raccomandati (vedi sotto).

Concentrato per soluzione per infusione.

Prima dell’uso, effettuare un controllo visivo. Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle.

Il medicinale è destinato all’uso monouso. Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Diluizione prima dell’infusione.

Prelevare dal flacone la quantità necessaria di concentrato per soluzione per infusione e diluire con soluzione glucosata al 5% fino a un volume finale di 250-500 ml, al fine di ottenere una concentrazione di ossalatoplatino compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml. La stabilità fisica e chimica dell’ossalatoplatino è dimostrata in un intervallo di concentrazione tra 0,2 e 2 mg/ml. La soluzione ottenuta viene somministrata come infusione endovenosa.

Prima dell’uso, effettuare un controllo visivo della soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle.

Il medicinale è destinato all’uso monouso. Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Per la diluizione non utilizzare mai soluzioni contenenti cloruri o soluzione di cloruro di sodio.

La compatibilità della soluzione per infusione di ossalatoplatino è stata testata con sistemi standard in polivinilcloruro per somministrazione.

Infusione.

La somministrazione di ossalatoplatino non richiede preidratazione. L’ossalatoplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena periferica o centrale nell’arco di 2-6 ore. Quando l’ossalatoplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU, l’infusione di ossalatoplatino deve precedere la somministrazione di 5-FU.

Bambini.

Il medicinale è indicato solo per gli adulti. L’efficacia e la sicurezza del medicinale Socplast nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è possibile prevedere un’intensificazione degli effetti collaterali.

Trattamento: controllo ematologico unitamente a trattamento sintomatico di altri segni di intossicazione. L’antidoto per l’ossalatoplatino non è noto.

Effetti indesiderati

Con la terapia combinata di oxaliplatino e 5-FU/FA, gli effetti indesiderati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite) e gli effetti ematologici (neutropenia, trombocitopenia) e neurologici (neuropatia periferica sensoriale acuta e dipendente dalla dose) sono stati i più frequentemente osservati. Questi effetti indesiderati si sono generalmente manifestati con maggiore frequenza e gravità con la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/FA rispetto alla monoterapia con 5-FU/FA.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 sono stati osservati durante studi clinici e derivano dall'esperienza post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 è stata definita secondo i seguenti criteri: molto frequente (>1/10); frequente (>1/100, <1/10); non frequente (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (>1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7

Classi di sistemi e organi	Frequenza delle reazioni avverse
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Esami di laboratorio	aumento dei livelli degli enzimi epatici; aumento del livello della fosfatasi alcalina; aumento del livello di bilirubina; aumento del livello di LDH; aumento del peso corporeo (in terapia adiuvante)	aumento del livello di creatinina; perdita di peso (in caso di metastasi)
Ematologico e sistema linfatico*	anemia; neutropenia; trombocitopenia; leucopenia; linfopenia	neutropenia febbrile		trombocitopenia immunologica; anemia emolitica
Sistema nervoso*	neuropatia sensoriale periferica; disturbi sensoriali; alterazioni del gusto; dolore cranico	vertigini; neurite motoria; meningismo		disartria; sindrome di encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (PRES)**
Organi della vista		congiuntivite; disturbi visivi		riduzione temporanea dell'acutezza visiva; disturbi del campo visivo; neurite ottica; perdita temporanea della vista, che scompare dopo l'interruzione della terapia
Altri organi di senso			ototossicità	sordità
Sistema respiratorio	dispnea; tosse	eruttazione; embolia arteriosa polmonare		malattie interstiziali polmonari acute, talvolta letali; fibrosi polmonare**
Sistema gastrointestinale	nausea; diarrea; vomito; stomatite/mucosite; dolore addominale; costipazione	dispepsia; reflusso gastroesofageo; emorragia gastrointestinale; emorragia rettale	paralisi intestinale; ostruzione intestinale	colite, inclusa diarrea causata da Clostridium difficile; diarrea; pancreatite
Renale e sistema urinario		ematuria; disuria; impulsi urinari frequenti e dolorosi		nefropatia tubulointerstiziale acuta
Pelle e tessuti molli	alterazioni della pelle; alopecia	esfoliazione della pelle (ad esempio, sindrome mano-piede); eruzione eritematosa; eruzione cutanea; iperidrosi; alterazioni delle ghiandole cutanee; disturbi ungueali
Apparato muscoloscheletrico	dolore alla schiena	artalgia; dolore osseo
Metabolismo e nutrizione	anoressia; iperglicemia; ipokaliemia; ipernatriemia	disidratazione	acidosi metabolica
Infezioni e infestazioni*	infezioni	rinite; infezioni delle vie respiratorie superiori; sepsi neutropenica
Vascolare	epistassi	sanguinamento; iperemia; tromboflebite venosa profonda; embolia polmonare; ipertensione arteriosa; tromboembolia
Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione	affaticamento; febbre++; astenia; dolore; reazione nel sito di iniezione+++
Sistema immunitario*	allergia/reazione allergica+
Psichiatrico		depressione; insonnia	irrequietezza

• Allergie/reazioni allergiche molto comuni (si sono verificate prevalentemente durante l'infusione e talvolta sono terminate in modo letale), come eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni, come broncospasmo, dolore toracico, angioedema, edema angioneurotico, ipotensione arteriosa e shock anafilattico o reazioni anafilattoidi.

++ Molto comune: febbre, brividi (tremori) o febbre associata a infezione (con o senza neutropenia febbrile) oppure aumento isolato della temperatura per meccanismo immunologico.

+++ Reazioni nel sito di somministrazione comprendono dolore locale, arrossamento, gonfiore e trombosi. Inoltre, l'estrazione extravasata può causare dolore locale e infiammazione, che in casi gravi può portare a necrosi, specialmente quando l'ossalplatino viene somministrato per via infusiva in una vena periferica.

* Ulteriori informazioni riportate di seguito.

** Ulteriori informazioni riportate nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Tabella 8

Frequenza nei pazienti (%), per grado

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m² ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0
Setticemia neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Esperienza nell'uso dopo la registrazione con frequenza sconosciuta: sindrome emolitico-uremica.

Disturbi del sistema immunitario.

Tabella 9

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FC 85 mg/m² ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Disturbi del sistema nervoso.

La tossicità neurologica dell'ossalipplatino è dose-dipendente. Si manifesta principalmente con neuropatie sensoriali periferiche caratterizzate da disestesia e/o parestesia agli arti, associate o meno a crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si osservano in circa il 95% dei pazienti in trattamento. La durata di tali sintomi, che di solito regrediscono tra un ciclo e l'altro, aumenta con il numero crescente di cicli di trattamento.

A seconda della durata dei sintomi, come dolore e/o alterazioni funzionali (vedere «Informazioni importanti sull'uso»), può essere necessaria una modulazione della dose o addirittura l'interruzione del trattamento.

Un possibile effetto di alterazione funzionale è la difficoltà nell'esecuzione di movimenti precisi, conseguente al deterioramento delle funzioni sensoriali. Il rischio di sviluppare sintomi persistenti con una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è di circa il 10%, con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (cioè 12 cicli) è di circa il 20%.

Nella maggior parte dei casi si osserva un miglioramento della sintomatologia neurologica o la completa scomparsa dei sintomi al momento dell'interruzione del trattamento.

Sei mesi dopo la sospensione della terapia adiuvante per cancro colorettale, nell'87% dei pazienti i sintomi erano assenti o di lieve entità. Dopo 3 anni o più, circa il 3% dei pazienti presentava parestesia localizzata persistente di grado moderato (2,3%) oppure parestesia che può interferire con l'attività funzionale (0,5%).

Sono stati riportati disturbi neurosensoriali acuti. Questi sintomi insorgono entro poche ore dall'infusione del farmaco e si manifestano spesso in seguito all'esposizione al freddo. Sono caratterizzati da parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia oppure si presentano come sindrome acuta di disestesia laringo-faringea. Questa sindrome acuta, la cui frequenza stimata è tra l'1 e il 2%, si caratterizza per una sensazione soggettiva di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento senza segni oggettivi di distress respiratorio (non accompagnata da cianosi o ipossia); oppure laringospasmo, o broncospasmo (senza stridore o respiro sibilante); spasmo della mascella, alterazione della sensibilità della lingua, disartria e sensazione di oppressione al torace.

Anche se in questi casi sono stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, tali sintomi regrediscono rapidamente, anche in assenza di trattamento. Un prolungamento della durata dell'infusione nei cicli successivi riduce la frequenza di comparsa di tale sindrome (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Sono stati osservati anche altri sintomi: spasmi della mascella, spasmo muscolare, contrazioni muscolari involontarie, mioclonie, disturbi della coordinazione motoria, alterazioni della deambulazione, atassia, alterazioni dell'equilibrio, sensazione di costrizione alla gola o al torace, depressione, disagio e dolore. Inoltre, possono manifestarsi simultaneamente o separatamente lesioni dei nervi cranici, come ptosi palpebrale, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, talvolta definita paralisi delle corde vocali, disestesia della lingua o disartria, talvolta definita afasia, nevralgia del trigemino, dolore al volto o agli occhi, riduzione dell'acutezza visiva, alterazioni del campo visivo.

Altri sintomi neurologici, come disartria, perdita dei riflessi tendinei e segno di Lhermitte, sono stati osservati durante il trattamento con ossalipplatino. Sono stati inoltre riportati casi isolati di neurite ottica.

Esperienza post-commercializzazione con frequenza sconosciuta: convulsioni, laringospasmo.

Disturbi gastrointestinale.

Tabella 10

Frequenza nei pazienti (%), per grado

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

È indicato il trattamento o l'assunzione profilattica di agenti antiemetici potenti.

La diarrea grave/vomito possono portare a disidratazione, ostruzione intestinale paralitica, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, specialmente in caso di somministrazione concomitante di ossaliplatino e 5-FU.

Disturbi epatobiliari.

Molto raramente: sindrome di ostruzione dei sinusoidi epatici, nota anche come sindrome epatica veno-occlusiva, o alterazioni patologiche associate, tra cui peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dei livelli di transaminasi.

Disturbi renali e del sistema urinario.

Molto raramente: necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Durata della conservazione. 2 anni.

Dopo l'apertura del flacone

Ogni flacone è destinato a un solo utilizzo e deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Dopo l'aggiunta del medicinale alla soluzione per infusione

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non congelare.

Dopo diluizione con soluzione glucosata al 5%, la stabilità fisico-chimica della soluzione è mantenuta per 48 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C oppure per 24 ore a temperatura di 25 °C.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente dopo la preparazione, la responsabilità riguardo al rispetto delle condizioni e della durata di conservazione ricade esclusivamente sul professionista sanitario che la utilizza. Il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, qualora la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche, in condizioni controllate e standardizzate.

Il medicinale è destinato a un uso monouso. La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Eventuale soluzione non utilizzata deve essere smaltita.

Incompatibilità.

Non utilizzare solventi non specificati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Non mescolare in un unico contenitore o sistema per infusione con altri medicinali.

Le soluzioni alcaline e i medicinali influiscono negativamente sulla stabilità dell'ossaliplatino. Pertanto, non somministrare ossaliplatino contemporaneamente a medicinali o mezzi alcalini (in particolare 5-FU, soluzioni alcaline, trometamolo e medicinali contenenti FK e trometamolo come eccipienti).

Non diluire con soluzioni saline contenenti cloruri (inclusi cloruri di Ca, K e Na).

Non utilizzare preparati iniettabili contenenti alluminio.

Confezione.

10 ml, 20 ml o 40 ml di medicinale in flacone di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione, dotato di tappo flip-off che garantisce il controllo della prima apertura.

1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Solo per uso ospedaliero da parte di specialisti in oncologia.

Produttore.

MAIYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot n. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

M.Biotech Ltd

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Regno Unito