Soksplat

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Soksplat (Soxplat)

SkÅ ad:

substancja czynna: oksaliplatyna;

1 ml roztworu zawiera 5 mg oksaliplatyny; 1 butelka zawiera 50 mg lub 100 mg lub 200 mg oksaliplatyny;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku.

Konsentrat do sporzÄ dzenia roztworu do infuzji.

GÅ ïwne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe. ZwiÄ czki platyny. Oksaliplatyna.

Kod ATC L01X A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Oksaliplatyna – lek przeciwnowotworowy należący do nowej klasy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz kwasem szczawiowym.

Oksaliplatyna – jedyny enancjomer (cis-[(1R,2R)-1,2-cykloheksandiamino-N,N']oksalato(2-)-O,O']platyny.

Oksaliplatyna wykazuje szeroki zakres zarówno cytotoksyczności in vitro, jak i aktywności przeciwnowotworowej in vivo w różnych modelach nowotworów, w tym w modelach raka jelita grubego u ludzi. Oksaliplatyna wykazuje również aktywność in vitro oraz in vivo w różnych liniach komórkowych opornych na cisplatynę.

W połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) obserwowano działanie synergistyczne in vitro oraz in vivo.

Badania mechanizmu działania (choć lek nie został jeszcze w pełni poznany) wskazują, że pochodne wodne powstające w wyniku biotransformacji oksaliplatyny wiążą się z DNA poprzez tworzenie wiązań mostkowych wewnątrz- i międzyniciowych. W ten sposób zaburzany jest synteza DNA, co prowadzi do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.

Skuteczność oksaliplatyny (85 mg/m² co 2 tygodnie) w połączeniu z 5-FU/kwasem folinowym (KF) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego została wykazana w trzech badaniach klinicznych:

• w ramach badania EFС2962 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) terapii pierwszego wyboru, w którym 420 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: otrzymujących wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N = 210) oraz otrzymujących kombinację oksaliplatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 210);
• w ramach badania EFС4584 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) z udziałem 821 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe w formie kombinacji irynotekanu (CPT-11) i 5-FU/KF i byli wobec niego oporni. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup: wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N = 275), wyłącznie oksaliplatyna (N = 275), kombinacja oksaliplatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 271);
• w ramach badania EFС2964 przeprowadzono badanie (faza II) bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe wyłącznie 5-FU/KF i byli wobec niego oporni, którzy otrzymywali terapię w postaci kombinacji oksaliplatyny i 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 57).

Dwa randomizowane badania kliniczne, EFС2962 z udziałem chorych leczonych terapią pierwszego rzutu, oraz EFС4584 z udziałem pacjentów po wcześniejszej terapii, wykazały istotnie wyższy procent odpowiedzi terapeutycznej oraz wydłużenie przeżycia bez postępowania choroby (PFS – progression free survival) / czasu do postępowania choroby (TTP – time to progression) w porównaniu z monoterapią 5-FU/KF.

W trakcie badania EFС4584, w którym uczestniczyli pacjenci po wcześniejszym leczeniu i oporni na nie, różnica średniego całkowitego przeżycia (OS – overall survival) pomiędzy kombinacją oksaliplatyny i 5-FU/KF a pozostałymi grupami nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej.

Tabela 1

Częstość występowania odpowiedzi terapeutycznej przy stosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA: nie stosuje się.

Tabela 2

Mediana przeżycia bez postępu choroby (PFS)/mediana czasu do progresji (TTP): schemat FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA: nie stosuje się.

Tabela 3

Mediana przeżycia ogólnego (PO): porównanie schematu FOLFOX4 ze schematem LV5FU2

* NA: nie stosuje się.

Wśród pacjentów, którzy mieli objawy choroby na początku badania i wcześniej otrzymywali leki przeciwnowotworowe (EFC4584), istotnie pozytywna dynamika objawów była większa w grupie otrzymującej oksaliplatynę z 5-FU/CF niż w grupie otrzymującej leczenie tylko 5-FU/CF (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia (EFC2962), nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między dwiema grupami pod względem żadnego parametru jakości życia. Jednak parametry jakości życia określające ogólny stan zdrowia oraz obecność lub brak bólu były ogólnie lepsze w grupie kontrolnej i gorsze w grupie pacjentów otrzymujących oksaliplatynę, ze względu na nudności i wymioty.

W trakcie leczenia adiuwantowego w ramach porównawczego badania klinicznego fazy III MOSAIC (EFC3313) 2246 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup (899 pacjentów z etapem II choroby/Duke's B2 oraz 1347 pacjentów z etapem III choroby/Duke's C) w celu wykonania pełnej resekcji pierwotnego guza raka jelita grubego oraz kolejnego leczenia monoterapią 5-FU/CF (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) lub kombinacją oksaliplatyny i 5-FU/CF (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabela 4

EFC3313: 3-letnie przeżycie bez nawrotu choroby (analiza ITT)* dla wszystkich grup pacjentów

* Mediana dalszej obserwacji po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszystkich pacjentów obserwowano przez co najmniej 3 lata od zakończenia leczenia).

Badanie wykazało ogólną istotną przewagę trzyletniego przeżycia wolnego od nawrotu choroby (disease free survival) w przypadku terapii skojarzonej oksaliplatyną i 5-FU/FK (FOLFOX4) w porównaniu z leczeniem 5-FU/FK (LV5FU2).

Tabela 5

EFC3313: Trzyletnie przeżycie wolne od nawrotu choroby (analiza ITT)* według stopnia zaawansowania choroby

* Mediana dalszego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszyscy pacjenci byli obserwowani co najmniej przez 3 lata po zakończeniu terapii).

Przeżycie ogólne (analiza ITT). W momencie analizy 3-letniego przeżycia bez nawrotu choroby, która była pierwotnym punktem końcowym badania MOSAIC, 85,1% pacjentów w grupie terapeutycznej FOLFOX4 przeżyło w porównaniu do 83,8% pacjentów w grupie terapeutycznej LV5FU2. Oznaczało to ogólne zmniejszenie ryzyka zgonu o 10% na korzyść FOLFOX4, co nie osiągnęło istotności statystycznej (stosunek ryzyka = 0,9).

Wartości liczbowe wynosiły odpowiednio 92,2% i 92,4% w podgrupie pacjentów z chorobą w II stadium (Duke's B2) (stosunek ryzyka = 1,01) oraz 80,4% i 78,1% w podgrupie pacjentów z chorobą w III stadium (Duke's C) dla schematów leczenia FOLFOX4 i LV5FU2.

Monoterapię oksaliplatyną oceniano u dzieci w trakcie dwóch badań fazy I (69 pacjentów) i dwóch badań fazy II (166 pacjentów). Leczenie otrzymało razem 235 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z guzami stałymi. Skuteczność monoterapii oksaliplatyną u leczonych dzieci nie została potwierdzona. Rekrutację do obu badań fazy II przerwano z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej ze strony guzów. W trakcie badań klinicznych wykazano skuteczność oksaliplatyny (85 mg/m² co 2 tygodnie) w kombinacji z 5-FU/FA u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka poszczególnych aktywnych metabolitów nie została określona. Farmakokinetyka platyny w ultrafiltracie, tj. mieszaniny wszystkich form niesteryfikowanej aktywnej i nieaktywnej platyny w osoczu krwi, po 2-godzinnym wlewie oksaliplatyny w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie przez 1–5 cykli oraz oksaliplatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie przez 1–3 cykle przedstawiono poniżej.

Tabela 6

Streszczenie wyników oceny parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie osocza krwi po wielokrotnym podawaniu oksaliplatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie

Średnie wartości AUC0-48 i Cmax określono w trakcie 3 cyklu (85 mg/m2) lub 5 cyklu (130 mg/m2).

Średnie wartości AUC, Vss, klirensu oraz klirensu R0-48 określono w trakcie 1 cyklu.

Wartości Ckońcowa, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss oraz klirensu wyznaczono metodą analizy niekompartmentalnej.

t1/2α, t1/2β oraz t1/2Y określono metodą analizy compartmentalnej (łączone cykle 1–3).

Na końcu 2-godzinnej infuzji 15 % podanej platyny znajduje się w krążeniu ogólnoustrojowym, a pozostałe 85 % szybko rozkłada się w tkankach lub wydala z moczem.

Nieodwracalne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza prowadzi do tego, że okres półtrwania tych macierzy jest zbliżony do naturalnego cyklu życia erytrocytów i albuminy surowicy. Nie zaobserwowano kumulacji leku w ultrafiltracie osocza krwi zarówno przy dawce 85 mg/m2 co 2 tygodnie, jak i przy dawce 130 mg/m2 co 3 tygodnie; stan równowagi osiągany był w tej macierzy już w trakcie pierwszego cyklu leczenia. Wartości u różnych pacjentów oraz u tego samego pacjenta ogólnie różnią się nieznacznie.

Biotransformacja in vitro jest wynikiem degradacji nieenzymatycznej i nie obserwuje się oznak metabolizmu pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH) za pomocą cytochromu P450.

Oksaliplatyna podlega znacznej biotransformacji i nie występuje w niezmienionej formie w ultrafiltracie osocza krwi na końcu 2-godzinnej infuzji. W późniejszych okresach czasu w krążeniu ogólnoustrojowym wykrywano pojedyncze metabolity cytotoksyczne, w tym pochodne mono-chloro, di-chloro i diakwa platyny DACH, obok niektórych nieaktywnych koniugatów.

Platyna wydala się głównie z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu.

Do 5 dnia około 54 % całkowitej dawki wydala się z moczem, a mniej niż 3 % – z kałem.

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę oksaliplatyny badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek. Oksaliplatynę podawano w dawce 85 mg/m2 pacjentom z grupy kontrolnej o prawidłowej funkcji nerek (CLcr > 80 ml/min, N = 12) oraz pacjentom z łagodnym (CLcr = 50–80 ml/min, N = 13) i umiarkowanym (CLcr = 30–49 ml/min, N = 11) stopniem niewydolności nerek, a także w dawce 65 mg/m2 pacjentom z ciężkim stopniem niewydolności nerek (CLcr < 30 ml/min, N = 5). Mediana ekspozycji na lek wynosiła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne w cyklu 1 uzyskano u 11, 13, 10 i 4 pacjentów odpowiednio.

Obserwowano wzrost wartości AUC platyny w ultrafiltracie osocza (UFO), AUC/dawka oraz spadek całkowitego i nerkowego klirensu (CL) oraz Vss wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, szczególnie w małej grupie pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek: punktowa ocena (90 % CI) obliczonego średniego stosunku w zależności od stanu funkcji nerek w porównaniu do prawidłowej funkcji nerek dla AUC/dawka wynosiła 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek odpowiednio.

Wydalanie oksaliplatyny istotnie koreluje z klirenssem kreatyniny. Całkowity klirens platyny w UFO wynosił 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a dla Vss – 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek. W ten sposób całkowity klirens platyny z organizmu w UFO zmniejszył się o 26 % przy łagodnym, o 57 % – przy umiarkowanym i o 79 % – przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek.

Nerkowy klirens platyny w UFO zmniejszył się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o 30 % przy łagodnym, o 65 % – przy umiarkowanym i o 84 % – przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek.

Obserwowano wydłużenie fazy beta okresu półtrwania platyny w UFO przy nasilającym się stopniu niewydolności nerek, szczególnie w grupie pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek. Pomimo że liczba pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek była niewielka, te dane budzą niepokój u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek i należy je koniecznie uwzględnić przy przepisywaniu oksaliplatyny pacjentom z niewydolnością nerek (patrz punkty «Przeciwwskazania», «Środki ostrożności podczas stosowania» oraz «Sposób i dawki podania»).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Oksalipłatin w połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym jest zalecany do:

• leczenia adjuwantowego raka jelita grubego w stadium III (stadium C wg klasyfikacji Dukesa) po całkowitym usunięciu pierwotnego guza;
• leczenia przerzutowego raka jelita grubego.

Przeciwwskazania.

• Wzmożona wrażliwość na oksalipłatin lub którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu w wywiadzie;
• okres karmienia piersią;
• mielosupresja (liczba neutrofili <2x10⁹/l i/lub liczba płytek krwi <100x10⁹/l) przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• obecność obwodowej neuropatii czuciowej z zaburzeniami funkcjonalnymi przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Środki ostrożności.

Podczas manipulacji lekiem należy przestrzegać zasad pracy z cytotatycznymi.

Obieg tym cytotoksycznym substancją wymaga od personelu medycznego przestrzegania wszystkich środków ostrożności w celu zapewnienia ochrony pracownika oraz jego otoczenia.

Przygotowanie roztworów do wstrzykiwań substancji cytotoksycznych powinno być wykonywane przez doświadczonego specjalistę, obeznanego z kwestiami stosowania tych leków, z zachowaniem warunków gwarantujących ochronę środowiska oraz przede wszystkim personelu pracującego z tymi lekami. Wymagane jest posiadanie specjalnie wydzielonego obszaru do wykonywania czynności przygotowawczych. Na wydzielonym do tego obszarze zabronione jest palenie, spożywanie posiłków lub napojów.

Personel powinien być zaopatrzony w odpowiedni sprzęt do pracy z lekiem: fartuchy medyczne z długimi rękawami, maski ochronne, nakrycia głowy, okulary ochronne, sterylne jednorazowe rękawiczki, ochronne powłoki do powierzchni roboczych, pojemniki oraz worki do zbierania odpadów.

Szczególna ostrożność jest konieczna podczas kontaktu z kałem i wymiotami chorego.

Należy uprzedzić osoby w ciąży o konieczności unikania pracy z substancjami cytotoksycznymi.

Z uszkodzoną opakowaniem należy postępować z zachowaniem tych środków ostrożności i traktować ją jako skażone odpady. Skażone odpady należy spalać w twardych, zamocowanych pojemnikach z odpowiednim oznakowaniem (patrz „Unieszkodliwianie”).

W przypadku kontaktu koncentratu oksaliplatyny, roztworu odzyskanego lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć porażone miejsce wodą.

W przypadku kontaktu koncentratu oksaliplatyny, roztworu odzyskanego lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć porażone miejsce wodą.

Unieszkodliwianie.

Wszelkie pozostałości leku oraz wszystkie przedmioty, które były używane do rozpuszczania i podawania oksaliplatyny, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą unieszkodliwiania odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących aktów normatywnych dotyczących niszczenia odpadów toksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U chorych, którzy otrzymali pojedynczą dawkę oksaliplatyny 85 mg/m2 bezpośrednio przed podaniem 5-FU, nie zaobserwowano zmiany działania farmakologicznego 5-FU.

Podczas badań in vitro nie zaobserwowano istotnego wypierania oksaliplatyny związanej z białkami osocza przez następujące leki: erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel oraz walepronian sodu.

Właściwości stosowania.

Naruszenia funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek należy dokładnie obserwować występowanie działań niepożądanych i dostosowywać dawkę w zależności od poziomu toksyczności (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Reakcje nadwrażliwości. Konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów z przeszłością alergicznymi reakcjami na inne związki platyny. W przypadku wystąpienia reakcji na oksaliplatynę przypominającej anafilaksję, infuzję leku należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne stosowanie oksaliplatyny u takich pacjentów jest przeciwwskazane. Istnieją doniesienia o przypadkach reakcji krzyżowych ze wszystkimi związkami platyny, które czasem kończyły się śmiercią.

W przypadku ekstrawazacji leku należy natychmiast przerwać infuzję i zastosować standardowe miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne. Należy dokładnie monitorować objawy toksyczności neurologicznej oksaliplatyny, szczególnie w przypadku stosowania jej w połączeniu z lekami charakteryzującymi się specyficzną neurotoksycznością. Przed rozpoczęciem każdej dawki, a następnie okresowo po jej podaniu, należy przeprowadzić badanie neurologiczne pacjenta.

U pacjentów, u których podczas lub w ciągu kilku godzin po zakończeniu 2-godzinnej infuzji rozwija się ostra dysestezja gardła i krtani (patrz sekcja „Działania niepożądane”), kolejne podanie leku należy przeprowadzić nie wcześniej niż po upływie 6 godzin. Aby zapobiec wystąpieniu takiej dysestezji, pacjenta należy poinformować o konieczności unikania zimna oraz połykania zimnego lub zimnego jedzenia i/lub napojów w ciągu kilku godzin po podaniu leku.

Neuropatia obwodowa. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych (np. parestezji, dysestezji), dostosowanie dawki oksaliplatyny powinno opierać się na czasie trwania i nasileniu tych objawów:

• jeśli objawy trwają dłużej niż 7 dni i towarzyszy im ból, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (leczenie przerzutów) lub do 75 mg/m² (terapia adiuwantna);
• jeśli parestezje bez zaburzeń funkcjonalnych utrzymują się do następnego cyklu leczenia, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (leczenie przerzutów) lub do 75 mg/m² (terapia adiuwantna);
• jeśli parestezje z zaburzeniami funkcjonalnymi utrzymują się do następnego cyklu, leczenie oksaliplatyną należy przerwać;
• jeśli te objawy ustępują po przerwaniu leczenia oksaliplatyną, można rozważyć możliwość wznowienia terapii.

Należy poinformować pacjentów, że objawy obwodowej neuropatii czuciowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Umiarkowana lokalizowana parestezja lub parestezja mogąca zakłócać czynność funkcjonalną może występować przez ponad 3 lata po zakończeniu terapii adiuwantnej.

Zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (RPLS). Zgłoszono przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (RPLS, znanej również jako PRES – zespół odwracalnej encefalopatii tylnej) u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę w ramach skojarzonej chemioterapii. RPLS to rzadkie, odwracalne schorzenie neurologiczne o szybkim rozwoju, które może przebiegać z drgawkami, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami wzroku i neurologicznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rozpoznanie RPLS potwierdza się za pomocą metod wizualizacji mózgu, najlepiej MRI (rezonansu magnetycznego).

Nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne. Toksyczność przewodu pokarmowego oksaliplatyny, objawiająca się nudnościami i wymiotami, wymaga stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i/lub leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Silna biegunka i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia organizmu, niedrożności jelit paralitycznej, obturacji jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń funkcji nerek, szczególnie przy skojarzonym stosowaniu oksaliplatyny z 5-FU.

W przypadku rozwoju toksyczności hematologicznej (liczba neutrofili <1,5x10⁹/l lub liczba płytek krwi <75x10⁹/l) rozpoczęcie kolejnego cyklu leczenia należy opóźnić do momentu osiągnięcia dopuszczalnych poziomów parametrów hematologicznych. Przed rozpoczęciem terapii oksaliplatyną oraz przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać rozwinięty morfologiczny obraz krwi z rozmieszczeniem leukocytów.

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki/wymiotów, mucozytu/stomatytu oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny i 5-FU należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu odpowiedniego leczenia tych objawów.

W przypadku rozwoju mucozytu/stomatytu, niezależnie od wystąpienia neutropenii, kolejne podanie leku należy odłożyć do czasu ustąpienia mucozytu/stomatytu do stopnia ciężkości ≤1 i/lub do osiągnięcia liczby neutrofili >1,5x10⁹/l. Jeśli oksaliplatyna jest stosowana w połączeniu z 5-FU (z FK lub bez), ze względu na toksyczność 5-FU zazwyczaj zaleca się dostosowanie jego dawki.

W przypadku biegunki stopnia 4 (według klasyfikacji WHO), neutropenii stopnia 3-4 (liczba neutrofili <1x10⁹/l) lub trombocytopenii stopnia 3-4 (liczba płytek krwi <50x10⁹/l), oprócz zmniejszenia dawki 5-FU należy również zmniejszyć dawkę oksaliplatyny o 25%.

Objawy ze strony płuc. W przypadku wystąpienia objawów oddechowych niejasnego pochodzenia, takich jak suchy kaszel, duszność, chrzęsty lub infiltraty płucne w prześwietleniu, należy przerwać leczenie oksaliplatyną do czasu wykluczenia zapalenia śródmiąższowego płuc poprzez dodatkowe badania płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy ze strony wątroby. W przypadku zaburzeń funkcji wątroby stwierdzonych w badaniach laboratoryjnych lub nadciśnienia wrotnej niezwiązanego z przerzutami do wątroby, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia pojedynczych przypadków zaburzeń naczyniowych wątroby spowodowanych działaniem leku.

Niepłodność. W badaniach przedklinicznych stwierdzono działanie genotoksyczne oksaliplatyny. Mężczyznom zaleca się stosowanie środków zapobiegających ciążom przez cały okres przyjmowania oksaliplatyny i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii, a także konsultację w sprawie możliwości kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksaliplatyna może powodować nieodwracalną bezpłodność. Kobiety powinny unikać ciążi podczas przyjmowania leku i stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Do tej pory brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność dla układu rozrodczego. Oksaliplatyna nie jest zalecana w czasie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Rozważenie zastosowania oksaliplatyny u ciężarnej możliwe jest jedynie po dokładnym poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla płodu i uzyskaniu jej zgody.

Podczas przyjmowania leku pacjenci powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcji. Należy kontynuować ich stosowanie po zakończeniu leczenia: u kobiet – przez 4 miesiące, u mężczyzn – przez 6 miesięcy.

Oksaliplatyna może negatywnie wpływać na płodność.

Okres karmienia piersią. Przenikanie oksaliplatyny do mleka matki nie zostało zbadane. Karmienie piersią podczas leczenia oksaliplatyną jest przeciwwskazane.

Możliwość wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Badania dotyczące wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów nie były przeprowadzane.

Podczas stosowania leku mogą wystąpić działania niepożądane (zawroty głowy, nudności, zaburzenia widzenia, w tym tymczasowa utrata wzroku ustępująca po zakończeniu terapii, wymioty oraz inne objawy neurologiczne wpływające na chód i równowagę). W związku z tym lek może wpływać na zdolność prowadzenia samochodu.

Dlatego pacjenci ci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami wymagającymi skupienia uwagi w okresie przyjmowania leku.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest wskazany wyłącznie dla dorosłych.

Zalecana dawka oksaliplatyny w terapii adiuwantnej wynosi 85 mg/m2 dożylnie, powtarzana co 2 tygodnie przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego wynosi 85 mg/m2 dożylnie, powtarzana co 2 tygodnie aż do ustania postępu choroby lub pojawienia się objawów nietolerowanej toksyczności. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie w zależności od tolerancji przez pacjenta (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirydynami, np. przed podaniem 5-FU.

Oksaliplatynę, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia od 0,2 do 0,7 mg/ml, podaje się w formie 2–6-godzinnej infuzji dożylnej; stężenie 0,7 mg/ml odpowiada najwyższemu stężeniu stosowanemu klinicznie przy dawce oksaliplatyny 85 mg/m2.

Oksaliplatynę podaje się zazwyczaj w połączeniu z ciągłą infuzją 5-FU. W schemacie leczenia powtarzanym co 2 tygodnie zaleca się tryb dawkowania obejmujący bolusowe podanie 5-FU oraz ciągłą infuzję 5-FU.

Sposób stosowania. Przed podaniem oksaliplatynę należy rozcieńczyć. Do rozcieńczania koncentratu do roztworu do infuzji należy stosować wyłącznie zalecany rozpuszczalnik – 5 % roztwór glukozy.

Oksaliplatynę stosuje się w formie infuzji dożylnej. Stosowanie leku nie wymaga hiperhydratacji.

Oksaliplatynę, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, podaje się do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin.

Infuzję oksaliplatyny należy zawsze podawać przed infuzją 5-FU.

W przypadku wystąpienia siniaka należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Pacjenci z grupy ryzyka.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Oksaliplatyny nie wolno stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne” i „Przeciwwskazania”). U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności nerek zalecana dawka oksaliplatyny wynosi 85 mg/m2 (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne” i „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. W badaniach z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby o różnym stopniu nasilenia częstość i ciężkość zaburzeń hepatobilarnych była związana z postępem choroby oraz istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby (nie przeprowadzono specjalnej korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby).

Osoby starsze. Nie zaobserwowano zwiększenia toksyczności oksaliplatyny podczas stosowania jej jako monoterapii lub terapii skojarzonej z 5-FU u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W związku z tym nie ma potrzeby specjalnej korekty dawki u osób starszych.

Dzieci. Nie istnieją odpowiednie wskazania do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksaliplatyny jako monoterapii u dzieci z guzami stałymi nie została ustalona (patrz sekcja „Dzieci”).

Instrukcje dotyczące przygotowania i utylizacji. Podczas przygotowywania roztworów oksaliplatyny należy zachować środki ostrożności, tak jak przy pracy z innymi potencjalnie toksycznymi substancjami (szczegóły patrz w sekcji „Szczególne środki bezpieczeństwa”).

Szczególne środki ostrożności podczas podawania.

• Nigdy nie stosować leku w nieskroplonym stanie.
• Oksaliplatynę można podawać jednocześnie z FK za pomocą dwururkowej systemu infuzyjnego Y z rozgałęzieniem bezpośrednio przed miejscem wstrzyknięcia (infuzja dożylnej dawki 85 mg/m2 oksaliplatyny, rozcieńczonej w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy, podawana jednocześnie z infuzją dożylnej FK, rozcieńczonej w 5 % roztworze glukozy, w ciągu 2–6 godzin). Soksplat i FK nie powinny być mieszane w tym samym butelce do infuzji. FK nie powinien zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej. FK należy rozcieńczać roztworami izotonicznymi do infuzji, takimi jak 5 % roztwór glukozy, ale nigdy nie rozcieńczać roztworami fizjologicznymi ani zasadowymi. Po podaniu oksaliplatyny system infuzyjny należy przepłukać.
• Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirydynami (np. 5-FU). Po podaniu oksaliplatyny system infuzyjny należy przepłukać. W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leków, które można łączyć z oksaliplatyną, należy skonsultować się z charakterystyką produktu leczniczego odpowiedniego producenta.
• Stosować wyłącznie zalecane rozpuszczalniki (patrz poniżej).

Koncentrat do roztworu do infuzji.

Przed zastosowaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór bez cząstek.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Każdy niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Rozcieńczanie przed infuzją.

Z butelki pobiera się niezbędną ilość koncentratu do roztworu do infuzji i rozcieńcza 5 % roztworem glukozy do objętości 250–500 ml w celu uzyskania stężenia oksaliplatyny od 0,2 do 0,7 mg/ml. Stabilność fizyczna i chemiczna oksaliplatyny została potwierdzona przy stężeniu od 0,2 do 2 mg/ml. Podaje się w formie infuzji dożylnej.

Przed zastosowaniem roztwór należy sprawdzić wizualnie. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór bez cząstek.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Każdy niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Do rozcieńczania nigdy nie stosować roztworów zawierających chlorki ani roztworu chlorku sodu.

Zgodność roztworu oksaliplatyny do infuzji testowano ze standardowymi systemami poliwinylochlorowymi do podawania.

Infuzja.

Stosowanie oksaliplatyny nie wymaga prehydratacji. Oksaliplatynę, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin. W przypadku stosowania oksaliplatyny w połączeniu z 5-FU infuzja oksaliplatyny powinna poprzedzać podanie 5-FU.

Dzieci.

Lek przeznaczony jest wyłącznie dla dorosłych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Soksplat u dzieci nie zostały ustalone, dlatego nie należy przepisywać tego leku tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania można oczekiwać nasilenia działania niepożądanych efektów.

Leczenie: kontrola hematologiczna oraz leczenie objawowe innych objawów zatrucia. Nie znano antydota na oksaliplatynę.

Efekty uboczne

Podczas terapii skojarzonej z oksaliplatyną i 5-FU/FK najczęściej obserwowano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i mukozyt), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia) oraz zaburzenia neurologiczne (ostra i zależna od dawki sensoryczna neuropatia obwodowa). Działania te występowały ogólnie częściej i miały cięższy przebieg przy stosowaniu oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-FU/FK niż przy samej terapii 5-FU/FK.

Działania niepożądane wymienione w tabeli 7 obserwowano podczas badań klinicznych oraz uzyskano na podstawie doświadczeń z okresu pogwarancyjnego.

Częstość działań niepożądanych wymienionych w tabeli 7 określono według następujących kryteriów: bardzo często (>1/10); często (>1/100, <1/10); nieczęsto (>1/1000, <1/100); rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (>1/10000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7

• Bardzo często występujące reakcje alergiczne (pojawiały się głównie podczas przeprowadzania infuzji i czasem kończyły się śmiertelnie), takie jak wysypka (szczególnie pokrzywka), zapalenie spojówek, katar. Typowe reakcje anafilaktyczne, takie jak skurcz oskrzeli, ból w klatce piersiowej, obrzęk naczynioruchowy, angioedema, hipotensja tętnicza oraz wstrząs anafilaktyczny lub reakcje anafilakto-idowe.

++ Bardzo często: gorączka, dreszcze (drżenie) lub związane z infekcją (z lub bez neutropenii gorączkowej) lub izolowany wzrost temperatury o mechanizmie immunologicznym.

+++ Reakcje w miejscu podania obejmują ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i trombозę. Ponadto ekstrawazacja może prowadzić do bólu lokalnego i stanu zapalnego, co w ciężkich przypadkach może spowodować martwicę, szczególnie gdy oksaliplatyna jest podawana dożylnie obwodowo w formie infuzji.

* Szczegółowe informacje podano poniżej.

** Szczegółowe informacje podano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego.

Tabela 8

Częstość u pacjentów (%) według stopnia

Doświadczenie użycia po rejestracji z nieznaną częstością wystąpienia: zespół hemolityczno-mocznicowy.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Tabela 9

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Toksykość neurologiczna oksaliplatyny zależy od dawki. Objawia się głównie jako sensoryczne neuropatie obwodowe, charakteryzujące się dyzestezją i/lub parestezjami kończyn, towarzyszącymi lub nie towarzyszącymi napadom, często wywoływanym zimnem. Objawy te występują u około 95 % chorych otrzymujących leczenie. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj regresują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli leczenia.

W zależności od czasu trwania objawów, takich jak ból i/lub zaburzenia funkcjonalne (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), konieczna jest korekta dawki lub nawet odstawienie leczenia.

Takie zaburzenie funkcjonalne, jak trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów, może być możliwym następstwem zaburzeń funkcji czuciowych. Ryzyko wystąpienia trwałych objawów przy dawce skumulowanej około 850 mg/m² (czyli 10 cykli) wynosi około 10 %, przy dawce skumulowanej 1020 mg/m² (czyli 12 cykli) – około 20 %.

W większości przypadków obserwuje się poprawę objawów neurologicznych lub całkowite ustąpienie objawów w momencie zakończenia leczenia.

Sześć miesięcy po zakończeniu terapii adiuwantnej raka jelita grubego u 87 % pacjentów nie obserwowano objawów lub występowały one w lekkiej formie. Po 3 latach lub dłużej u około 3 % pacjentów stwierdzono albo utrzymującą się zlokalizowaną parestezję o umiarkowanym nasileniu (2,3 %), albo parestezję mogąca utrudniać czynności funkcjonalne (0,5 %).

Zgłaszano ostre zaburzenia sensoryczne. Objawy te pojawiają się w ciągu kilku godzin po podaniu leku i często są wywoływane działaniem zimna. Charakteryzują się przemijającą parestezją, dyzestezją i hipozestezją lub objawiają się jako ostry zespół dyzestezii gardłowo-krtaniowej. Ten ostry zespół, którego częstość występowania szacuje się na 1–2 %, charakteryzuje się subiektywnym uczuciem duszności lub duszności/uczuciem duszenia bez żadnych objawów zespołu oddechowego (nie towarzyszy mu cianozę ani hipoksja); lub laryngospazmem, lub bronchospazmem (bez strydoru lub świstów); skurczem żuchwy, zaburzeniami czucia języka, dysartrią oraz uczuciem ucisku w klatce piersiowej.

Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i leki rozszerzające oskrzela, objawy te szybko ustępują, nawet bez leczenia. Przedłużenie czasu infuzji w kolejnych cyklach leczenia przyczynia się do zmniejszenia częstości występowania tego zespołu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Obserwowano również inne objawy: skurcze żuchwy, skurcze mięśni, mimowolne skurcze mięśni, mioklonus, zaburzenia koordynacji ruchów, chódz, ataksję, zaburzenia równowagi, uczucie ściskania w gardle lub klatce piersiowej, osłabienie, dyskomfort i ból. Ponadto może pojawić się uszkodzenie nerwów czaszkowych, objawiające się opadaniem powiek, podwójnym widzeniem, afonią, dysfonią, chrypką, czasem nazywaną porażeniem strun głosowych, dyzestezją języka lub dysartrią, czasem nazywaną afazją, neuralgią nerwu trójdzielnego, bólem w twarzy lub oczach, obniżeniem ostrości wzroku, zaburzeniami pola widzenia.

Inne objawy neurologiczne, takie jak dysartria, utrata odruchów ścięgnistych i objaw Lhermitte’a, obserwowano podczas leczenia oksaliplatyną. Zgłaszano również pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Doświadczenie po rejestracji z nieznaną częstością występowania: napady, laryngospazm.

Zaburzenia gastrointestynalne.

Tabela 10

Częstość u pacjentów (%), według stopni

Zalecane leczenie lub profilaktyczne stosowanie silnych środków przeciwwymiotnych.

Ciężki biegunka/wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności paralitycznej jelita, zastójowego zapalenia jelita, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej oraz niewydolności nerek, szczególnie w przypadku stosowania oksaliplatyny w połączeniu z 5-FU.

Zaburzenia hepatobiliarne.

Bardzo rzadko: zespół obturacyjny zatok wątrobowych, znany również jako zespół zatok żylnych wątroby (VOD), lub powiązane z nim zmiany patologiczne, obejmujące peliozę wątroby, węzłową hiperplazję regeneracyjną oraz fibrozę okołozatokową. Objawy kliniczne mogą obejmować nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie poziomu aminotransferaz.

Zaburzenia nerek i układu moczowego.

Bardzo rzadko: ostre martwice kanalików nerkowych, ostre zapalenie nerek typu śródmiążdżowego oraz ostra niewydolność nerek.

Okres ważności. 2 lata.

Po otwarciu fiolki

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i powinna być natychmiast wykorzystana po otwarciu. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

Po dodaniu leku do roztworu do infuzji

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamrażać.

Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy, stabilność fizyko-chemiczna roztworu utrzymuje się przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C lub przez 24 godziny w temperaturze 25°C.

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania ponosi wyłącznie personel medyczny. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, pod warunkiem że rozcieńczenie przeprowadzono z zachowaniem zasad aseptyki w kontrolowanych i standaryzowanych warunkach.

Lek przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Roztwór do infuzji należy użyć natychmiast. Niewykorzystany roztwór należy zutylizować.

Niezgodność.

Nie stosować rozcieńczycieli, które nie są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Nie mieszać w jednym pojemniku ani w jednym systemie do infuzji z innymi lekami.

Roztwory o odczynie zasadowym oraz leki o działaniu zasadowym negatywnie wpływają na stabilność oksaliplatyny. Dlatego nie należy stosować oksaliplatyny jednocześnie z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym (szczególnie z 5-FU, roztworami zasadowymi, trometamolem oraz lekami zawierającymi FK i trometamol jako substancje pomocnicze).

Nie rozcieńczać roztworami solnymi zawierającymi chlorki (w tym chlorki Ca, K i Na).

Nie należy stosować środków do wstrzykiwań zawierających glin.

Opakowanie.

10 ml lub 20 ml lub 40 ml leku w fiolce szklanej, zamkniętej korkiem gumowym i aluminiową pokrywką zabezpieczoną aluminiową nakrętką typu flip-off, umożliwiającą kontrolę pierwszego otwarcia.

1 fiolka w pudełku z tektury.

Kategoria nabycia. Na receptę.

Tylko do stosowania w warunkach szpitalnych przez specjalistów z zakresu onkologii.

Producent.

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Wniosek składający.

M.Biotech Ltd

Adres wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom