Socspalt

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento soxplat (Soxplat)

Composición:

Principio activo: oxaliplatino;

1 ml de solución contiene 5 mg de oxaliplatino; 1 frasco contiene 50 mg, 100 mg o 200 mg de oxaliplatino;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica.

Concentrado para solución para perfusión.

Características físico-químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino. Oxaliplatino.

Código ATC: L01X A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El oxaliplatino es un agente antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos de platino en los que el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y oxalato.

El oxaliplatino es un único enantiómero: (cis-[(1R,2R)-1,2-ciclohexandiamino-N,N'] oxalato(2-)-O,O'] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro tanto de citotoxicidad in vitro como de actividad antineoplásica in vivo en diversos modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. El oxaliplatino también demuestra actividad in vitro e in vivo frente a distintas líneas celulares resistentes al cisplatino.

En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU), se ha observado un efecto citotóxico sinérgico in vitro e in vivo.

Los estudios sobre el mecanismo de acción (aunque el fármaco aún no está completamente caracterizado) indican que los derivados acuosos formados tras la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN mediante la formación de enlaces cruzados intrahebra e interhebra. De este modo, se interrumpe la síntesis del ADN, lo que conduce a un efecto citotóxico y antineoplásico.

La eficacia del oxaliplatino (85 mg/m² cada 2 semanas) en combinación con 5-FU/ácido fólico (FA) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico ha sido demostrada en tres estudios clínicos:

• En el estudio EFCT2962 se realizó un estudio comparativo (fase III) de terapia de primera línea, en el que 420 pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: aquellos que recibieron solo 5-FU/FA (LV5FU2, N = 210) y aquellos que recibieron la combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 210);
• En el estudio EFCT4584 se realizó un estudio comparativo (fase III) con participación de 821 pacientes previamente tratados con la combinación de irinotecán (CPT-11) y 5-FU/FA y que eran refractarios a este tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos: solo 5-FU/FA (LV5FU2, N = 275), solo oxaliplatino (N = 275), y combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 271);
• En el estudio EFCT2964 se realizó un estudio (fase II) sin grupo control, en pacientes previamente tratados con 5-FU/FA únicamente y que eran refractarios a este tratamiento, en el que recibieron terapia con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 57).

Dos estudios clínicos aleatorizados, EFCT2962 en pacientes con terapia de primera línea y EFCT4584 en pacientes previamente tratados, demostraron una proporción significativamente mayor de respuesta terapéutica y una supervivencia libre de progresión (PFS – progression free survival) / tiempo hasta la progresión (TTP – time to progression) prolongado en comparación con la monoterapia con 5-FU/FA.

En el estudio EFCT4584, que incluyó pacientes previamente tratados y refractarios, la diferencia en la supervivencia global media (OS – overall survival) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA no alcanzó significación estadística.

Tabla 1

Frecuencia de respuesta terapéutica con el régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2

* NA: no aplicable.

Tabla 2

Mediana de supervivencia libre de progresión (SLP)/mediana del tiempo hasta la progresión (TUP): régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2

* NA: no aplicable.

Tabla 3

Mediana de supervivencia global (SG): comparación del régimen FOLFOX4 con el régimen LV5FU2

* NA: no aplicable.

Entre los pacientes que presentaban síntomas de la enfermedad al inicio del estudio y que previamente habían recibido tratamiento antineoplásico (EF04584), se observó una evolución significativamente más positiva de los síntomas en el grupo que recibió oxaliplatino con 5-FU/FA, en comparación con el grupo que recibió solo 5-FU/FA (27,7 % frente a 14,6 %; p = 0,0033).

En los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (EF02962), no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos respecto a ningún parámetro de calidad de vida. Sin embargo, los parámetros de calidad de vida relacionados con el estado general de salud y la presencia o ausencia de dolor fueron generalmente mejores en el grupo control y peores en el grupo que recibió oxaliplatino, debido a náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante durante el estudio comparativo de fase III MOSAIC (EF03313), 2246 pacientes fueron aleatorizados en grupos (899 pacientes con estadio II de la enfermedad/Dukes B2 y 1347 pacientes con estadio III de la enfermedad/Dukes C) para realizar una resección completa del tumor primario en el cáncer colorrectal y posterior tratamiento con monoterapia de 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) o con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabla 4

EF03313: Supervivencia libre de recidiva a 3 años (análisis ITT)* para todos los grupos de pacientes

* La mediana de seguimiento posterior al final del tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados durante al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).

El estudio demostró una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia libre de recidiva a 3 años con la terapia combinada de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4), en comparación con la terapia con 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabla 5

EFC3313: Supervivencia libre de recidiva a 3 años (análisis ITT)* según la etapa de la enfermedad

* La mediana de seguimiento posterior al final del tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados durante al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).

Supervivencia global (análisis ITT). En el momento del análisis de supervivencia libre de recidiva a los 3 años, que fue el criterio principal del estudio MOSAIC, el 85,1 % de los pacientes seguían vivos en el grupo terapéutico FOLFOX4 frente al 83,8 % en el grupo terapéutico LV5FU2. Esto indicó una reducción general del riesgo de mortalidad del 10 % a favor de FOLFOX4, aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas (ratio de riesgos = 0,9).

Los valores numéricos fueron del 92,2 % frente al 92,4 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio II (Duke's B2) (ratio de riesgos = 1,01) y del 80,4 % frente al 78,1 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio III (Duke's C) (ratio de riesgos = 0,87) para los regímenes de tratamiento FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

La monoterapia con oxaliplatino fue evaluada en niños durante dos estudios de Fase I (69 pacientes) y dos estudios de Fase II (166 pacientes). En total, 235 niños (de 7 meses a 22 años de edad) con tumores sólidos recibieron tratamiento. No se estableció la eficacia de la monoterapia con oxaliplatino en los niños tratados. La inclusión en ambos estudios de Fase II se interrumpió debido a la falta de respuesta terapéutica de los tumores. Durante los estudios clínicos, se demostró la eficacia de oxaliplatino (85 mg/m² cada 2 semanas) en combinación con 5-FU/FA en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Farmacocinética.

La farmacocinética de los metabolitos activos individuales no ha sido determinada. A continuación se presenta la farmacocinética del platino ultrafiltrado, es decir, la mezcla de todas las formas de platino activo e inactivo no conjugado en plasma, tras la administración intravenosa de oxaliplatino en dosis de 130 mg/m² cada 3 semanas durante 1-5 ciclos y de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas durante 1-3 ciclos.

Tabla 6

Resumen de los resultados de la evaluación de los parámetros farmacocinéticos del platino en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo tras la administración repetida de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas o de 130 mg/m² cada 3 semanas

Los valores medios de AUC0-48 y Cmax se determinaron en el tercer ciclo (85 mg/m²) o en el quinto ciclo (130 mg/m²).

Los valores medios de AUC, Vss, aclaramiento y aclaramiento R0-48 se determinaron en el primer ciclo.

Los valores de Cfinal, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss y aclaramiento se calcularon mediante análisis no compartimental.

Los valores de t1/2α, t1/2β y t1/2γ se determinaron mediante análisis compartimental (ciclos combinados 1-3).

Al final de la infusión de 2 horas, el 15 % de la platina administrada se encuentra en la circulación sistémica, mientras que el 85 % restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina.

La unión irreversible a los eritrocitos y proteínas plasmáticas provoca que la semivida de estas matrices sea similar a la del ciclo natural de los eritrocitos y de la albúmina sérica. No se observó acumulación del fármaco en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo ni con la administración de 85 mg/m² cada 2 semanas ni con 130 mg/m² cada 3 semanas; el estado de equilibrio se alcanzó en esta matriz durante el primer ciclo de tratamiento. Las variaciones entre diferentes pacientes y en un mismo paciente son generalmente pequeñas.

Biocatransformación in vitro es el resultado de una degradación no enzimática, y no se observan signos de metabolismo del anillo diaminociclohexano (DACH) mediante el citocromo P450.

El oxaliplatino sufre una biotransformación considerable y no se detecta en forma inalterada en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo al final de la infusión de 2 horas. En momentos posteriores, se detectaron en la circulación sistémica varios metabolitos citotóxicos individuales, incluyendo derivados monocloro, dicloro y diaqua del DACH-platino, junto con algunos conjugados inactivos.

La platina se elimina principalmente por orina durante las primeras 48 horas tras la administración.

Hasta el día 5, aproximadamente el 54 % de la dosis total se excreta por orina y menos del 3 % por heces.

El efecto de la insuficiencia renal sobre la distribución del oxaliplatino se estudió en pacientes con distintos grados de alteración de la función renal. El oxaliplatino se administró a una dosis de 85 mg/m² a pacientes del grupo control con función renal normal (CLcr > 80 ml/min, N = 12) y a pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = 50–80 ml/min, N = 13) y moderada (CLcr = 30–49 ml/min, N = 11), así como a una dosis de 65 mg/m² a pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, N = 5). La mediana de exposición al fármaco fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y los datos farmacocinéticos durante el ciclo 1 se obtuvieron en 11, 13, 10 y 4 pacientes, respectivamente.

Se observó un aumento de los parámetros de AUC de platina en el ultrafiltrado del plasma (UFP), AUC/dosis, y una disminución del aclaramiento total y renal (CL) y de Vss con el aumento del grado de insuficiencia renal, especialmente en el pequeño grupo de pacientes con insuficiencia renal grave: la estimación puntual (IC del 90 %) de la relación media calculada en función del estado de la función renal en comparación con la función renal normal para AUC/dosis fue de 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) y 4,81 (3,49; 6,64) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

La eliminación del oxaliplatino está fuertemente correlacionada con el aclaramiento de creatinina. El valor total de aclaramiento de platina en UFP fue de 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) y 0,21 (0,15; 0,29), y para Vss de 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) y 0,27 (0,20; 0,36) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Así, el aclaramiento total de platina en UFP del organismo se redujo en un 26 % en insuficiencia leve, un 57 % en moderada y un 79 % en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

El aclaramiento renal de platina en UFP disminuyó en pacientes con alteración de la función renal en un 30 % en insuficiencia leve, un 65 % en moderada y un 84 % en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

Se observó un aumento del período beta de semivida de eliminación de platina en UFP con el incremento del grado de insuficiencia renal, principalmente en el grupo de pacientes con insuficiencia renal grave. A pesar de que el número de pacientes con disfunción renal grave fue pequeño, estos datos son motivo de preocupación respecto a los pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse necesariamente en cuenta al prescribir oxaliplatino a pacientes con insuficiencia renal (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales» y «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Oxaliplatino, en combinación con fluorouracilo y ácido fólico, está indicado para:

• el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal en estadio III (estadio C según la clasificación de Dukes), tras la extirpación completa del tumor primario;
• el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida a oxaliplatino o a alguno de los excipientes del medicamento;
• periodo de lactancia;
• mielosupresión (recuento de neutrófilos <2x10⁹/l y/o recuento de plaquetas <100x10⁹/l) antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;
• neuropatía sensorial periférica con alteraciones funcionales antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;
• insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

Precauciones especiales.

Durante la manipulación del medicamento se deben observar las normas de trabajo con citostáticos.

El manejo de esta sustancia citotóxica requiere que el personal médico adopte todas las medidas de precaución necesarias para garantizar la protección del trabajador y de su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de sustancias citotóxicas debe ser realizada por un especialista experimentado, familiarizado con los aspectos relacionados con el uso de estos medicamentos, y en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente y, sobre todo, del personal que trabaja con ellos. Es necesario disponer de un área especialmente designada para realizar las operaciones de preparación. Está prohibido fumar, comer o beber en la zona destinada a este fin.

El personal debe disponer de los materiales adecuados para trabajar con el medicamento: batas médicas con mangas considerablemente más largas, mascarillas protectoras, gorros, gafas de protección, guantes estériles desechables, cubiertas protectoras para la superficie de trabajo, contenedores y bolsas para la recogida de residuos.

Debe tenerse especial precaución al entrar en contacto con las heces y los vómitos del paciente.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre la necesidad de evitar el trabajo con sustancias citotóxicas.

Cualquier envase dañado debe manipularse siguiendo estas medidas de precaución y considerarse como residuo contaminado. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores sólidos y sellados con la etiqueta adecuada (véase «Eliminación»).

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entra en contacto con la piel, se debe lavar inmediata y cuidadosamente la zona afectada con agua.

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entra en contacto con las membranas mucosas, se debe lavar inmediata y cuidadosamente la zona afectada con agua.

Eliminación.

Cualquier resto del medicamento y todos los objetos utilizados para la disolución y administración de oxaliplatino deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, teniendo en cuenta la normativa vigente sobre la destrucción de residuos tóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-FU, no se observó alteración del efecto farmacológico del 5-FU.

En estudios in vitro, no se observó un desplazamiento significativo de la unión del oxaliplatino a las proteínas plasmáticas por parte de los siguientes medicamentos: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

Características de aplicación.

Alteraciones de la función renal. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal con el fin de detectar reacciones adversas y ajustar la dosis según el nivel de toxicidad (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Reacciones de hipersensibilidad. Es necesario observar cuidadosamente el estado de los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a otros compuestos de platino. En caso de aparición de una reacción similar a anafiláctica durante la infusión de oxaliplatino, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y administrar el tratamiento sintomático adecuado. Está contraindicado el uso repetido de oxaliplatino en estos pacientes. Se han notificado casos de reacciones cruzadas con todos los compuestos de platino, que en ocasiones han tenido un desenlace fatal.

En caso de extravasación del fármaco, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y administrar el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos. Se debe controlar cuidadosamente la aparición de toxicidad neurológica por oxaliplatino, especialmente cuando se administra en combinación con medicamentos que presentan toxicidad neurológica específica. Antes de cada administración y posteriormente de forma periódica después de la infusión, se debe realizar un examen neurológico del paciente.

En los pacientes que desarrollen una disestesia orofaríngea aguda durante o en las primeras horas tras la infusión de 2 horas (ver sección «Reacciones adversas»), la siguiente administración del fármaco no debe realizarse antes de 6 horas. Para prevenir esta disestesia, se debe informar al paciente sobre la necesidad de evitar el frío y la ingestión de alimentos y/o bebidas frías o frescas durante varias horas tras la administración del fármaco.

Neuropatía periférica. Si aparecen síntomas neurológicos (por ejemplo, parestesia, disestesia), el ajuste de la dosis de oxaliplatino debe basarse en la duración y gravedad de estos síntomas:

• si los síntomas persisten más de 7 días y están acompañados de dolor, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (tratamiento de metástasis) o a 75 mg/m² (terapia adyuvante);
• si la parestesia sin alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo de tratamiento, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (tratamiento de metástasis) o a 75 mg/m² (terapia adyuvante);
• si la parestesia con alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo, el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse;
• si estos síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento.

Se debe informar a los pacientes de que los síntomas de neuropatía periférica sensorial pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. Puede observarse parestesia localizada moderada o parestesia que interfiera con la actividad funcional durante más de 3 años tras la finalización de la terapia adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Se han registrado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS, también conocido como PRES, síndrome de encefalopatía posterior reversible) en pacientes que recibieron oxaliplatino como parte de una quimioterapia combinada. El RPLS es una enfermedad neurológica reversible, rara y de rápida evolución, que puede presentarse con convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (ver sección «Reacciones adversas»). El diagnóstico de RPLS se confirma mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente RM (resonancia magnética).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas. La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, manifestada como náuseas y vómitos, requiere el uso de antieméticos con fines profilácticos y/o terapéuticos (ver sección «Reacciones adversas»).

La diarrea grave y/o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica y alteraciones de la función renal, especialmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU.

En caso de desarrollar toxicidad hematológica (recuento de neutrófilos <1,5x10⁹/l o recuento de plaquetas <75x10⁹/l), el inicio del siguiente ciclo se pospondrá hasta que se restablezcan niveles hematológicos aceptables. Se debe realizar un hemograma completo con fórmula leucocitaria antes del inicio del tratamiento con oxaliplatino y antes de cada ciclo subsiguiente.

Los pacientes deben ser informados de que, si desarrollan diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-FU, deben consultar inmediatamente al médico para recibir el tratamiento adecuado de estos síntomas.

En caso de mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, la siguiente administración del fármaco debe posponerse hasta que la mucositis/estomatitis regrese a un grado de gravedad ≤1 y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea >1,5x10⁹/l. Cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU (con o sin ácido folínico), por la toxicidad del 5-FU generalmente se recomienda ajustar su dosis.

En caso de diarrea grado 4 (según la clasificación de la OMS), neutropenia grados 3-4 (recuento de neutrófilos <1x10⁹/l) o trombocitopenia grados 3-4 (recuento de plaquetas <50x10⁹/l), además de reducir la dosis del 5-FU, también se debe reducir la dosis de oxaliplatino en un 25 %.

Manifestaciones pulmonares. En caso de aparición de síntomas respiratorios de etiología desconocida, como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares en la radiografía, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino hasta descartar la neumonitis intersticial mediante estudios complementarios del pulmón (ver sección «Reacciones adversas»).

Manifestaciones hepáticas. En caso de alteraciones de la función hepática en los análisis o hipertensión portal no atribuibles a metástasis hepáticas, se debe considerar la posibilidad de casos aislados de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por el fármaco.

Fertilidad. Durante estudios preclínicos se han observado efectos genotóxicos del oxaliplatino. Se recomienda a los hombres el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento con oxaliplatino y durante 6 meses tras la interrupción de la terapia, así como la consulta sobre la posibilidad de conservar el esperma antes del inicio del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad irreversible. Las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento y utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Hasta la fecha no existen datos sobre la seguridad del uso de oxaliplatino en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad sobre el sistema reproductivo. No se recomienda administrar oxaliplatino durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

La indicación de oxaliplatino en una mujer embarazada solo puede considerarse tras informar claramente a la paciente sobre el riesgo para el feto y obtener su consentimiento.

Durante el tratamiento, los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Esta medida debe mantenerse tras finalizar el tratamiento: en mujeres durante 4 meses y en hombres durante 6 meses.

El oxaliplatino puede tener un efecto negativo sobre la fertilidad.

Periodo de lactancia. No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. Durante el tratamiento con oxaliplatino, la lactancia está contraindicada.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fármaco en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante la administración del fármaco pueden presentarse reacciones adversas (mareo, náuseas, alteraciones visuales, incluida pérdida transitoria de la visión que desaparece tras la interrupción del tratamiento, vómitos y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio). Por tanto, el fármaco puede afectar la capacidad para conducir vehículos.

Por ello, durante el tratamiento, estos pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria que requiera concentración.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de adultos.

La dosis recomendada de oxaliplatino en terapia adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, administrada repetidamente cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa, administrada repetidamente cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de signos de toxicidad inaceptable. La dosis debe ajustarse según la tolerancia individual del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo, antes de la administración de 5-FU.

Oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración de 0,2 a 0,7 mg/ml, se administra como perfusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración; 0,7 mg/ml corresponde a la concentración más alta utilizada clínicamente con una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

Oxaliplatino se administra preferiblemente en combinación con la perfusión continua de 5-FU. Para el esquema de tratamiento que se repite cada 2 semanas, se recomienda un régimen de dosificación que incluye la administración en bolo de 5-FU seguida de perfusión continua de 5-FU.

Vía de administración. Antes de la administración, oxaliplatino debe diluirse. Para la dilución del concentrado para solución para perfusión, únicamente debe utilizarse el diluyente recomendado: solución glucosada al 5 %.

Oxaliplatino se administra como perfusión intravenosa. La administración del medicamento no requiere hipertensión.

Oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se administra en una vena central o periférica durante 2-6 horas.

La perfusión de oxaliplatino debe administrarse siempre antes que la perfusión de 5-FU.

En caso de aparición de hematoma, la administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente.

Pacientes de riesgo.

Pacientes con alteraciones de la función renal. Está contraindicado el uso de oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia» y «Contraindicaciones»). En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis recomendada de oxaliplatino es de 85 mg/m² (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática. En estudios realizados con pacientes con insuficiencia hepática de diverso grado, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares estuvieron relacionadas con la progresión de la enfermedad y con alteraciones preexistentes de la función hepática (no se realizó una corrección específica de la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática).

Pacientes de edad avanzada. No se ha observado un aumento de la toxicidad de oxaliplatino cuando se utiliza como monoterapia o en terapia combinada con 5-FU en pacientes mayores de 65 años. Por lo tanto, no es necesario un ajuste especial de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños. No existen indicaciones adecuadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del uso de oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (véase la sección «Niños»).

Instrucciones para la preparación y eliminación. Al preparar las soluciones de oxaliplatino, deben tomarse precauciones como con cualquier otra sustancia potencialmente tóxica (véase más detalles en la sección «Medidas especiales de seguridad»).

Precauciones especiales para la administración.

• Nunca administrar el medicamento sin diluir.
• Oxaliplatino puede administrarse simultáneamente con CF mediante un sistema de perfusión en Y con bifurcación inmediatamente antes del sitio de inyección (perfusión intravenosa de 85 mg/m² de oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución glucosada al 5 %, administrado simultáneamente con perfusión intravenosa de CF, diluida en solución glucosada al 5 %, durante 2-6 horas). Sospplat y CF no deben combinarse en el mismo frasco de perfusión. CF no debe contener trometamol como excipiente. CF debe diluirse con soluciones isotónicas para perfusión, como solución glucosada al 5 %, pero nunca con soluciones fisiológicas o alcalinas. Tras la administración de oxaliplatino, el sistema de perfusión debe lavarse.
• Oxaliplatino siempre debe administrarse antes que los fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-FU). Tras la administración de oxaliplatino, el sistema de perfusión debe lavarse. Para obtener información adicional sobre medicamentos que pueden combinarse con oxaliplatino, consulte la ficha técnica del producto correspondiente del fabricante.
• Utilizar únicamente los diluyentes recomendados (véase más abajo).

Concentrado para solución para perfusión.

Antes de la administración, debe realizarse un control visual. Solo debe utilizarse una solución transparente y sin partículas.

El medicamento está destinado únicamente para uso único. Cualquier solución no utilizada debe destruirse.

Dilución antes de la perfusión.

Se extrae del frasco la cantidad necesaria de concentrado para solución para perfusión y se diluye con solución glucosada al 5 % hasta un volumen final de 250-500 ml para obtener una concentración de oxaliplatino entre 0,2 y 0,7 mg/ml. La estabilidad física y química de oxaliplatino ha sido demostrada en concentraciones de 0,2 a 2 mg/ml. Se administra como perfusión intravenosa.

Antes de la administración, debe realizarse un control visual de la solución. Solo debe utilizarse una solución transparente y sin partículas.

El medicamento está destinado únicamente para uso único. Cualquier solución no utilizada debe destruirse.

Nunca utilice para la dilución soluciones que contengan cloruros o solución de cloruro sódico.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino para perfusión se ha evaluado con sistemas estándar de polivinilcloruro para administración.

Perfusión.

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. Oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe administrarse en una vena periférica o central durante 2-6 horas. Cuando se administra oxaliplatino en combinación con 5-FU, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-FU.

Niños.

El medicamento está indicado únicamente para uso en adultos. No se han establecido la eficacia ni la seguridad del medicamento Sospplat en niños, por lo que no debe administrarse a esta categoría de pacientes.

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación, puede esperarse un aumento de los efectos adversos.

Tratamiento: control hematológico junto con tratamiento sintomático de otros signos de intoxicación. No se conoce antídoto para oxaliplatino.

Efectos adversos.

Durante la terapia combinada con oxaliplatino y 5-FU/FA, los efectos adversos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y síndromes neurológicos (neuropatía periférica sensorial aguda y dependiente de la dosis) fueron los más frecuentemente observados. Estos efectos adversos generalmente fueron más frecuentes y de mayor gravedad cuando se combinó oxaliplatino con 5-FU/FA en comparación con la terapia únicamente con 5-FU/FA.

Los efectos adversos indicados en la Tabla 7 se observaron durante estudios clínicos y se obtuvieron a partir de la experiencia postcomercialización.

La frecuencia de los efectos adversos indicados en la Tabla 7 se determinó mediante los siguientes criterios: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raros (>1/10000, <1/1000); muy raros (>1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Tabla 7

• Muy frecuentes: alergias/reacciones alérgicas (ocurrieron principalmente durante la infusión y a veces finalizaron en muerte), tales como erupciones cutáneas (especialmente urticaria), conjuntivitis, rinitis. Reacciones anafilácticas típicas, tales como broncoespasmo, dolor torácico, edema angioneurótico, angioedema, hipotensión arterial y shock anafiláctico o reacciones anafilactoides.

++ Muy frecuentes: fiebre, escalofríos (temblores) o fiebre asociada a infección (con o sin neutropenia febril) o aumento aislado de la temperatura por mecanismo inmunológico.

+++ Reacciones en el sitio de administración que incluyen dolor local, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. Asimismo, la extravasación puede provocar dolor local e inflamación, lo que en casos graves puede causar necrosis, especialmente cuando el oxaliplatino se administra por infusión en una vena periférica.

* Información más detallada se proporciona a continuación.

** Información más detallada se proporciona en la sección «Instrucciones de uso».

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Tabla 8

Frecuencia en pacientes (%), por grados

Experiencia tras la comercialización con frecuencia desconocida: síndrome urémico hemolítico.

Trastornos del sistema inmunitario.

Tabla 9

Alteraciones del sistema nervioso.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino es dependiente de la dosis. Principalmente se manifiesta como neuropatías periféricas sensoriales, caracterizadas por disestesia y/o parestesia en las extremidades, con o sin convulsiones, que frecuentemente son provocadas por el frío. Estos síntomas se observan aproximadamente en el 95 % de los pacientes que reciben tratamiento. La duración de estos síntomas, cuya regresión generalmente ocurre entre ciclos de tratamiento, aumenta con el incremento del número de ciclos administrados.

Dependiendo de la duración de los síntomas, tales como dolor y/o alteraciones funcionales (véase «Propiedades farmacodinámicas»), puede ser necesaria una corrección de la dosis o incluso la interrupción del tratamiento.

Una alteración funcional como la dificultad para realizar movimientos precisos puede ser una consecuencia del deterioro de las funciones sensoriales. El riesgo de aparición de síntomas persistentes con una dosis acumulada de aproximadamente 850 mg/m² (es decir, 10 ciclos) es del 10 %, y con una dosis acumulada de 1020 mg/m² (es decir, 12 ciclos) es del 20 % aproximadamente.

En la mayoría de los casos se observa una evolución neurológica positiva o la desaparición completa de los síntomas al momento de la interrupción del tratamiento.

Seis meses después de finalizar el tratamiento adyuvante para el cáncer colorrectal, el 87 % de los pacientes no presentaban síntomas o los tenían en forma leve. A los 3 años o más, aproximadamente el 3 % de los pacientes presentaban parestesia localizada persistente de grado moderado (2,3 %) o parestesia que puede interferir con la actividad funcional (0,5 %).

Se han notificado alteraciones neurosensoriales agudas. Estos síntomas comienzan varias horas después de la administración del medicamento y frecuentemente se desencadenan por la exposición al frío. Se caracterizan por parestesias, disestesias e hipostesia transitorias, o bien se presentan como un síndrome agudo de disestesia laríngeo-faríngeo. Este síndrome agudo, cuya frecuencia estimada es del 1 al 2 %, se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de asfixia sin signos objetivos de distress respiratorio (sin cianosis ni hipoxia); o bien por laringoespasmo o broncoespasmo (sin estridor ni sibilancias); espasmo de la mandíbula, alteración de la sensibilidad lingual, disartria y sensación de opresión en el pecho.

Aunque en estos casos se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, estos síntomas desaparecen rápidamente, incluso sin tratamiento. La prolongación del tiempo de infusión en ciclos posteriores contribuye a reducir la frecuencia de aparición de este síndrome (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

También se han observado otros síntomas: espasmos mandibulares, espasmo muscular, contracciones musculares involuntarias, mioclonías, alteraciones de la coordinación motora, alteraciones de la marcha, ataxia, alteraciones del equilibrio, sensación de constricción en la garganta o en el tórax, depresión, malestar y dolor. Además, pueden presentarse simultánea o independientemente lesiones de los nervios craneales, manifestadas como ptosis palpebral, diplopía, afonía, disfonía, ronquera (a veces denominada parálisis de las cuerdas vocales), disestesia lingual o disartria (a veces denominada afasia), neuralgia del trigémino, dolor facial u ocular, disminución de la agudeza visual o alteraciones del campo visual.

Otros síntomas neurológicos, como disartria, pérdida de reflejos tendinosos y fenómeno de Lhermitte, se han observado durante el tratamiento con oxaliplatino. Asimismo, se han descrito casos aislados de neuritis óptica.

Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida: convulsiones, laringoespasmo.

Alteraciones gastrointestinales.

Tabla 10

Frecuencia en pacientes (%), por grados

Tratamiento indicado o administración profiláctica de potentes medicamentos antieméticos.

Las diarreas intensas/vómitos intensos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, especialmente con la administración combinada de oxaliplatino con 5-FU.

Alteraciones hepatobiliares.

Muy raro: síndrome de obstrucción de los sinusoides hepáticos, también conocido como síndrome hepático veno-oclusivo, o alteraciones patológicas relacionadas con él, que incluyen peliosis hepática, hiperplasia nodular regenerativa y fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal y/o aumento de los niveles de transaminasas.

Alteraciones renales y del sistema urinario.

Muy raro: necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Duración del medicamento. 2 años.

Después de la apertura del frasco

Cada frasco está destinado para uso único y debe utilizarse inmediatamente después de abrirlo. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento.

Después de la adición del medicamento al disolvente para infusión

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

No congelar.

Después de la dilución con solución glucosada al 5 %, la estabilidad físico-química de la solución se mantiene durante 48 horas a una temperatura comprendida entre 2 °C y 8 °C, o durante 24 horas a una temperatura de 25 °C.

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente. Si la solución no se administra inmediatamente después de su preparación, la responsabilidad del cumplimiento de las condiciones y del período de almacenamiento recae exclusivamente en el profesional que administre la solución. El período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura comprendida entre 2 °C y 8 °C, siempre que la dilución se haya realizado siguiendo las normas de asepsia y en condiciones controladas y estandarizadas.

El medicamento está destinado para uso único. La solución para infusión debe utilizarse inmediatamente. Cualquier solución no utilizada debe eliminarse.

Incompatibilidades.

No utilizar disolventes que no estén indicados en la sección «Modo de administración y dosis».

No mezclar en el mismo recipiente o sistema de infusión con otros medicamentos.

Las soluciones alcalinas y los medicamentos afectan negativamente la estabilidad del oxaliplatino. Por lo tanto, no debe administrarse oxaliplatino simultáneamente con medicamentos o medios alcalinos (especialmente con 5-FU, soluciones alcalinas, trometamol y medicamentos que contengan excipientes como fluorocarbono y trometamol).

No diluir con soluciones salinas que contengan cloruros (incluyendo cloruros de Ca, K y Na).

No utilizar medicamentos inyectables que contengan aluminio.

Envase.

10 ml, 20 ml o 40 ml de medicamento en un frasco de vidrio tapado con un tapón de goma y un sello de aluminio con tapa tipo flip-off que permite el control de la primera apertura.

1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Solo para uso hospitalario por especialistas en oncología.

Fabricante.

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Solicitante.

M.Biotech Ltd

Dirección del solicitante.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Reino Unido