Софген-л

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СОФГЕН-Л (SOFGEN-L)

Состав:

Действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II Brown 85F565007 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, диоксид титана, тальк, оксид железа красный, оксид железа желтый).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые, капсуловидной формы двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «L18» с противоположной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вирусом гепатита С (ВГС).

Код АТХ J05A P51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ледипасвир — ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборки вирионов ВГС. Поскольку NS5A не обладает ферментативной активностью, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира в настоящее время невозможно. Исследования in vitro по избирательной и перекрёстной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как на свою мишень. Совипревир — пангенотиповый ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир — это нуклеотидная пролекарственная форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), способный включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и выполнять функцию терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не ингибирует митохондриальную РНК-полимеразу.

Противовирусная активность

Значения EC50 ледипасвира и софосбувира в отношении полнодоменных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40 % не влияло на противовирусную активность софосбувира, однако в 12 раз снижало противовирусную активность ледипасвира в отношении репликонов ВГС генотипа 1a.

Таблица 1. Активность ледипасвира и софосбувира в отношении химерных репликонов

a Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделенные у пациентов.

b Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовали при изучении ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, использовали при изучении софосбувира.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной заменой NS5A Y93H у генотипов 1a и 1b. Кроме того, в репликонах генотипа 1a возникла замена Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, приводящими к >100– и ≤1000-кратному изменению чувствительности к ледипасвиру, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T у генотипа 1a и P58D и Y93S у генотипа 1b; а заменами, приводящими к >1000-кратному изменению, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипа 1a и A92K и Y93H у генотипа 1b.

Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой NS5B S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещённого фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привёл к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и снижению способности к вирусной репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, взрослые: генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях III фазы (ION‑3, ION‑1 и ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности из-за вирусологической неудачи или преждевременного прекращения приёма исследуемого препарата при содержании РНК ВГС > 1000 МЕ/мл. Данные углублённого секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (пороговое значение анализа 1 %) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установленные после исходного уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 — генотип 1a и 7/8 — генотип 1b), не достигших стойкого вирусологического ответа (СВО). Из 29 пациентов с генотипом 1a, подходящих для анализа резистентности, у 22 из 29 (76 %) пациентов был выявлен один или более ВАР NS5A в положениях K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, тогда как у остальных 7/29 пациентов на момент неудачи не было выявлено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространёнными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, подходящих для анализа резистентности, у 7/8 (88 %) пациентов был выявлен один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, тогда как у 1/8 пациента на момент неудачи не было выявлено ВАР NS5A. Наиболее распространённым вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледипасвиром/софосбувиром; n = 4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациент прошёл курс лечения ледипасвиром/софосбувиром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых выявлены ВАР NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются сниженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до не менее 243 раз (максимально изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещённых фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещённых фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привёл к снижению чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

У пациентов после трансплантации с компенсированным заболеванием печени и пациентов с декомпенсированным заболеванием печени до или после трансплантации (исследования SOLAR-1 и SOLAR-2) рецидивы были связаны с выявлением одного или более из перечисленных ВАР NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов, инфицированных генотипом 1a, и L31M, Y93H/N у 6 из 6 пациентов, инфицированных генотипом 1b.

Замена NS5B на E237G была выявлена у 3 пациентов (1 пациент, инфицированный генотипом 1b, и 2 пациента — генотипом 1a) в исследованиях III фазы (ION-3, ION-1 и ION-2) и у 3 пациентов с вирусом генотипа 1а в исследованиях SOLAR-1 и SOLAR-2 на момент рецидива. Замена на E237G продемонстрировала снижение чувствительности к софосбувиру в 1,3 раза в анализе репликона генотипа 1а. Клиническое значение этой замены до сих пор неизвестно.

Замещённый фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях III фазы. Однако замену NS5B S282T в сочетании с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L выявили у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании II фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошёл повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СВО после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром с одновременным применением рибавирина или без него. ВАР NS5A во время рецидива были выявлены у 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

В клинических исследованиях, взрослые: генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в ходе клинического исследования, таким образом, данные о ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (включая увеличение количества ВАР, присутствующих на исходном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n = 17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только небольшое количество пациентов прошли оценку (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствующие на исходном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов. В исследовании SOLAR-2 у одного пациента, инфицированного генотипом 4d, произошла замена NS5B на E237G на момент рецидива. Клиническое значение этой замены до сих пор неизвестно.

ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС у 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС у 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на исходном уровне, на исходы лечения

Взрослые: генотип 1

Проведён анализ для изучения связи между ВАР NS5A на исходном уровне и исходами лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях III фазы показали, что у 16 % пациентов на исходном уровне была установлена наличие ВАР NS5A по популяции или глубокому секвенированию независимо от подтипа. ВАР NS5A на исходном уровне были более выражены у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях III фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4/4 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составляла ≤100, достигли СВО. В той же группе лечения у всех пациентов с ВАР NS5A, у которых кратность изменений составляла >100, рецидив был у 4/13 (31 %) по сравнению с 3/95 (3 %) у пациентов без ВАР на исходном уровне или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином среди пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), проходивших терапию, 8/8 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, которые привели к >100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, достигли СВО12.

Группа ВАР NS5A, которые привели к >100-кратному сдвигу и наблюдались у пациентов, были следующими заменами у генотипа 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или у генотипа 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на исходном уровне, установленных путём углублённого секвенирования, колебалась от очень низкой (пороговое значение для анализа равно 1 %) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на исходном уровне ни у одного пациента в исследованиях III фазы, по популяции или углублённому секвенированию. СВО достигнуто у 24 пациентов (n = 20 при L159F+C316N, n = 1 при L159F и n = 3 при N142T), у которых на исходном уровне были присутствуют варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n = 8) из пациентов, у которых на исходном уровне были присутствуют ВАР NS5A, приводившие к кратности изменений при применении ледипасвира >100, не было рецидивов. После проведённого лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, была ли проведена трансплантация печени) у 3/7 пациентов с ВАР NS5A, приводившими к >100‑кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, отмечен рецидив по сравнению с 4/68 пациентов без ВАР на исходном уровне или с ВАР, приводившими к ≤100‑кратному снижению чувствительности к ледипасвиру.

Взрослые: генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

С учётом ограниченности исследования влияние исходного уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Значимых различий между результатами лечения при наличии или отсутствии ВАР NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

Перекрёстная резистентность

Ледипасвир был полностью активен в отношении ассоциированной с резистентностью замены S282T в NS5B, причём все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замены в NS5A полностью подвергались действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были полностью активны в отношении замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с различными механизмами действия, например ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замены NS5A, определявшие резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приёма ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4,0 часа после введения. Всасывание софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приёма. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приёма.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии среднее геометрическое AUC0–24 ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) составляло 7290, 1320 и 12 000 нг·ч/мл соответственно. Cmax ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0–24 и Cmax GS‑331007 были схожими у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC0–24 и Cmax ледипасвира были соответственно на 24 % и 32 % ниже. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность к дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны к дозе.

Влияние приёма пищи

По сравнению с состоянием натощак, однократный приём ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0–∞ софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не изменялись в присутствии пищи любого типа. Принимать лекарственное средство Софген-Л можно независимо от приёма пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается белками плазмы крови человека на >99,8 %. После однократного приёма здоровыми добровольцами 90 мг [14C]‑ледипасвира соотношение концентрации [14C]‑ледипасвира в крови и плазме составляло от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается белками плазмы крови человека приблизительно на 61–65 %, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приёма здоровыми добровольцами 400 мг [14C]‑софосбувира соотношение концентрации [14C]‑софосбувира в крови и плазме составляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Был отмечен медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После однократного приёма [14C]‑ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью исходным препаратом (> 98 %). Неизменённый ледипасвир также является основной соединением, выделяющимся с калом.

Софосбувир подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не выявлено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксил-эфирного компонента, который поддаётся превращению под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путём биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, со сниженной активностью к ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет приблизительно 85 % общей системной экспозиции.

Выведение

После однократного перорального приёма [14C]‑ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [14C]‑радиоактивных соединений с калом и мочой составило 87 %, причём основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86 %). Неизменённый ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70 % введённой дозы, окислённый метаболит М19 составлял 2,2 % дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизменённого ледипасвира с желчью является основным путём выведения, а выделение почками — второстепенным путём (приблизительно 1 %). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приёма ледипасвира/софосбувира натощак составляла 47 часов.

После однократного перорального приёма [14C]‑софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92 %: приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выделявшейся с мочой, была в форме GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путём выведения GS-331007, причём большая часть выводилась путём активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приёма ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных транспортеров-захватчиков, транспортера органических катионов (OCT) 1, полипептида-транспортера органических анионов (OATP) 1B1 или OATP1B3. GS-331007 не является субстратом почечных транспортеров, включая транспортер органических анионов (OAT) 1, OAT3 или OCT2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира в отношении влияния на другие лекарственные препараты in vitro

При концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспортирования в печени, включая OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортера-экструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE)1, белка множественной медикаментозной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных препаратов P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS‑331007 в зависимости от расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 в зависимости от пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвира были соответственно на 77 % и 58 % выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледипасвира не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведённый среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира было включено 235 пациентов (8,6 % от общей численности пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности (ПН) различных степеней тяжести на экспозицию компонентов лекарственного средства Софген-Л по сравнению с соответствующей экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек отражено в таблице 2.

Таблица 2. Влияние почечной недостаточности различных степеней тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007 и ледипасвира по сравнению с соответствующей экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

↔ Отсутствие клинически значимых изменений в экспозиции ледипасвира.

рШКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

ТСНН — терминальная стадия почечной недостаточности.

Фармакокинетику ледипасвира изучали после однократного введения ледипасвира в дозе 90 мг пациентам без ВГС-инфекции с острой почечной недостаточностью (рШКФ [расчетная скорость клубочковой фильтрации] < 30 мл/мин по формуле Кокрофта — Голта, медиана [диапазон] КК [клиренс креатинина] 22 [17–29] мл/мин).

Фармакокинетику софосбувира изучали у пациентов без ВГС-инфекции с легкой (рШКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (рШКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), требующих гемодиализа, после однократного введения в дозе 400 мг в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ > 80 мл/мин/1,73 м²). GS-331007 эффективно выводится при гемодиализе, коэффициент удаления составляет приблизительно 53 %. После однократного приема софосбувира в дозе 400 мг за 4 часа гемодиализа выводится 18 % введенной дозы.

У ВГС-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром в течение 12 недель (n = 18), фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 соответствовала фармакокинетике, наблюдавшейся у пациентов без ВГС-инфекции с тяжелой почечной недостаточностью.

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у ВГС-инфицированных пациентов с ТСНН, требующих диализа, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром (n = 94) в течение 8, 12 или 24 недель, и в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек в исследованиях ледипасвира/софосбувира фазы 2/3.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали после однократного приема ледипасвира в дозе 90 мг пациентами без ВГС-инфекции с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUC∞) была сопоставима у пациентов с острой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Чайлда — Пью — Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0–24 софосбувира была выше на 126 % и 143 % при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно, а AUC0–24 GS-331007 — на 18 % и 9 % соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не оказывала значительного влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с увеличением массы тела, однако данная зависимость не считается клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Степень воздействия ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей в возрасте от 12 до 18 лет была аналогична таковой у взрослых в исследованиях фазы 2/3 после применения ледипасвира/софосбувира (90 мг / 400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Софген-Л показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 до 18 лет (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

По вопросу генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активным компонентам или любому из вспомогательных веществ.

Совместное применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение со сильными индукторами Р-гликопротеина

Совместное применение лекарственных препаратов, являющихся сильными индукторами Р-гликопротеина (Р-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), значительно снижает концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Софген-Л (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку в состав препарата Софген-Л входят ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействий, установленные для этих компонентов, могут возникать при лечении препаратом Софген-Л.

Способность препарата Софген-Л влиять на действие других препаратов

Ледипасвир in vitro является ингибитором транспортного белка препаратов Р-gp и белка, определяющего устойчивость к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать абсорбцию в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих транспортеров.

Способность других препаратов влиять на действие препарата Софген-Л

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами транспортных белков Р-gp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, являющиеся сильными индукторами Р-gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снижать концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к соответствующему снижению терапевтической эффективности ледипасвира/софосбувира; поэтому их применение в сочетании с препаратом Софген-Л противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Препараты, являющиеся умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Совместное применение таких препаратов с препаратом Софген-Л не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение с препаратами, ингибирующими Р-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; совместное применение препарата Софген-Л с ингибиторами Р-gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые лекарственные взаимодействия, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, при применении ледипасвира/софосбувира маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может изменяться во время лечения препаратом Софген-Л, таким пациентам рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние лечения противовирусными препаратами прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

На фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессанты, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функции печени во время лечения противовирусными препаратами прямого действия, связанные с клиренсом вируса ВГС.

Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими препаратами

В таблице 3 приведён перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90 % доверительный интервал [ДИ] границ среднего геометрического отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно ранее установленных границ эквивалентности). Описанные виды лекарственного взаимодействия основаны на исследованиях, проведённых с использованием ледипасвира/софосбувира или ледипасвира и софосбувира как отдельных лекарственных средств, либо представляют собой вероятные виды лекарственного взаимодействия, возможные при применении ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице 3 не являются исчерпывающими.

Таблица 3. Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими препаратами

a Среднее отношение (90 % ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, применяемого отдельно или в комбинации с исследуемыми медицинскими препаратами. Отсутствие эффекта = 1,00.

b Все исследования по изучению взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

c Приём в виде препарата Софген-Л.

d Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %.

e Эти препараты относятся к классу препаратов, при которых невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

f Последовательный приём (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или дарунавира/ритонавира + эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Софген-Л дал аналогичные результаты.

g Исследование проведено в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

h Границы биоэквивалентности/эквивалентности 80–125 %.

Особенности применения.

Софген-Л не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендованные схемы лечения для различных генотипов ВГС приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация о генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные в пользу применения препарата Софген-Л для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не изучалась. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также пациентов с циррозом печени с генотипом 3, не получавших предыдущего лечения, рекомендуется 24-недельный курс консервативного лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). При инфекции генотипом 3 применение препарата Софген-Л (всегда в комбинации с рибавирином) может быть целесообразным для пациентов, относящихся к группе высокого риска клинического прогрессирования заболевания и не имеющих альтернативных вариантов лечения.

Клинические данные в пользу применения препарата Софген-Л для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тяжелая брадикардия и нарушение проводимости сердца

При применении схем лечения, содержащих софосбувир, в сочетании с амиодароном, отмечались случаи тяжелой брадикардии и нарушения проводимости сердца, угрожающих жизни. Брадикардия обычно развивалась в течение нескольких часов до нескольких дней, однако наблюдались и случаи более позднего начала, преимущественно в течение первых 2 недель после начала лечения ВГС.

Амиодарон следует назначать пациентам, проходящим курс лечения препаратом Софген-Л, только в случае, если альтернативные противоаритмические средства плохо переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона признается необходимым, рекомендуется проводить кардиологический мониторинг пациентов в стационарных условиях в течение первых 48 часов такого применения, после чего необходим ежедневный амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердечных сокращений как минимум в течение первых 2 недель лечения.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходимо обеспечить кардиологический мониторинг (как описано выше) у пациентов, прекративших прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинающих курс лечения препаратом Софген-Л.

Все пациенты, одновременно принимающие или недавно принимавшие амиодарон, должны знать симптомы брадикардии и нарушения проводимости сердца и немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом лечение ВГС противовирусными препаратами прямого действия может повлиять на контроль уровня глюкозы и привести к симптоматической гипогликемии. Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начавших получать лечение противовирусными препаратами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости вносить изменения в схему приема противодиабетических препаратов. Лечащий врач, отвечающий за лечение сахарного диабета у пациента, должен быть проинформирован о начале лечения противовирусными препаратами прямого действия.

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них со смертельным исходом, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Перед началом лечения следует проводить скрининг на ВГВ у всех пациентов. У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВГВ существует риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Применение у пациентов, ранее получавших противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром оказалось неэффективным, в большинстве случаев выявляются мутации резистентности NS5A, снижающие чувствительность к ледипасвиру (см. раздел «Фармакодинамика»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляются повторно в течение длительного последующего наблюдения. На сегодняшний день отсутствуют данные, подтверждающие эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A у пациентов, у которых ранее не была достигнута эффективность ледипасвира/софосбувира. Аналогично, на сегодняшний день отсутствуют данные, подтверждающие эффективность применения ингибиторов протеазы NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с их использованием оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов лекарственных средств для устранения ВГС-инфекции.

Почечная недостаточность

Данные о безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м²) и терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) с необходимостью проведения гемодиализа ограничены. Софген-Л можно применять для лечения таких пациентов без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). При применении препарата Софген-Л с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) < 50 мл/мин следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени или перенесшие трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или ожидающих трансплантацию печени или перенесших трансплантацию печени, не изучалась. Лечение препаратом Софген-Л следует проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Применение с умеренными индукторами P-гп

Препараты, являющиеся умеренными индукторами P-гп в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Одновременное применение таких препаратов с лекарственным средством Софген-Л не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что Софген-Л повышает концентрацию тенофовира, особенно при одновременном применении терапии ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистаты). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Софген-Л и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением препарата Софген-Л и комбинированных таблеток элвитегравира/кобицистаты/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), следует учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Состояние пациентов, принимающих Софген-Л вместе с элвитегравиром/кобицистатой/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумарата или с тенофовира дизопроксила фумарата и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, следует контролировать на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовира. Рекомендации по мониторингу функции почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира/кобицистаты/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение с ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА

Одновременное применение препарата Софген-Л и ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА (статинов) может привести к значительному повышению концентрации статинов, что увеличивает вероятность развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты детского возраста

Софген-Л не рекомендуется назначать детям в возрасте до 12 лет, поскольку безопасность и эффективность для таких пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Софген-Л содержит лактозу. Это лекарственное средство не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

При применении препарата Софген-Л с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предотвращения беременности у пациенток и партнерш пациентов-мужчин. У животных, которым вводили рибавирин, отмечались значительные тератогенные и/или эмбриоцидальные эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после его завершения в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по медицинскому применению рибавирина. За дополнительной информацией следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данные о применении ледипасвира, софосбувира или препарата Софген-Л у беременных женщин отсутствуют или крайне ограничены (менее 300 исходов беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс по отношению к экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.

В качестве профилактической меры рекомендуется избегать применения препарата Софген-Л в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир и его метаболиты в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира проникают в грудное молоко.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Соответственно, во время кормления грудью применять Софген-Л не следует.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Софген-Л на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность.

При одновременном применении рибавирина и препарата Софген-Л необходимо также учитывать противопоказания к назначению рибавирина в период беременности или кормления грудью (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Софген-Л (при применении как отдельно, так и в комбинации с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует обратить внимание, что среди тех, кто проходил лечение ледипасвиром/софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем в группе плацебо.

Способ применения и дозы.

Назначение лекарственного средства Софген-Л и контроль за его приемом должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Софген-Л составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, во время еды или независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 4. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Софген-Л и рекомендуемые режимы применения рибавирина, назначаемого одновременно, для определенных подгрупп пациентов

A Взрослые: дозу рибавирина определяют в зависимости от массы тела (< 75 кг — 1000 мг, ≥ 75 кг — 1200 мг), применяют перорально во время еды, разделяя на два приема. Дети: см. таблицу 6 ниже.

B См. таблицу 5 ниже относительно дозирования рибавирина для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Таблица 5. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном применении с лекарственным средством Софген-Л для пациентов с декомпенсированным циррозом

* Если невозможно достичь более нормализованной дозы рибавирина (по массе тела и функции почек) из-за непереносимости, следует рассмотреть целесообразность лечения комбинацией Софген-Л + рибавирин в течение 24 недель с целью уменьшения риска рецидива.

При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Ниже приведены рекомендуемые суточные дозы рибавирина для детей в возрасте от 12 до 18 лет. Суточную дозу необходимо разделить на два приема и принимать во время еды.

Таблица 6. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном применении с лекарственным средством Софген-Л для детей в возрасте от 12 до 18 лет

* Рибавирин применять перорально, разделив на два приема, во время еды.

Коррекция дозы рибавирина для взрослых пациентов, принимающих 1000–1200 мг в сутки. При применении препарата Софген-Л в комбинации с рибавирином и наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его при необходимости до устранения нежелательной реакции или снижения ее степени тяжести. В таблице 7 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с лекарственным средством Софген-Л для взрослых.

После отмены рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попытаться возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки) не рекомендуется.

Дети до 12 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софген-Л детям в возрасте до 12 лет не изучались. Данных нет.

Пропущенный прием. Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5 часов после приема таблетки необходимо принять следующую таблетку. Если рвота возникла спустя более чем 5 часов после приема, дополнительный прием не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием пропущен и с момента назначенного приема еще не прошло 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять таблетку и следующий прием осуществить в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы препарата Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Данные о безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м²) и на терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) с необходимостью проведения диализа ограничены. Препарат Софген-Л можно применять этим пациентам без коррекции дозы, когда другие варианты лечения недоступны (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Коррекция дозы препарата Софген-Л для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Child–Pugh–Turcotte) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ введения

Для перорального приема.

Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимают во время еды или независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому их не рекомендуется жевать или разжевывать (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софген-Л детям в возрасте до 12 лет не изучались. Данных по пациентам в возрасте до 12 лет нет.

Передозировка.

Наиболее высокие дозы ледипасвира и софосбувира, случаи приема которых были задокументированы, составляли 120 мг дважды в сутки в течение 10 дней и 1200 мг однократно соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, при указанных уровнях доз не наблюдалось непредвиденных эффектов, а частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таковым в группе плацебо. Влияние препарата при более высоких дозах неизвестно.

Специфического антидота при передозировке лекарственного средства Софген-Л не существует. В случае передозировки необходимо проводить мониторинг состояния пациента на предмет токсичности. Лечение передозировки лекарственного средства Софген-Л включает общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять из крови основной метаболит софосбувира GS-331007 с коэффициентом удаления 53 %.

Побочные реакции.

Общая информация о профиле безопасности

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль наблюдались чаще у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. При изучении действия ледипасвира/софосбувира в сочетании с рибавирином наиболее частые побочные реакции соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без увеличения частоты или степени тяжести реакций.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении ледипасвира/софосбувира, приведены по органам и системам и частоте возникновения (см. таблицу 8). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 8. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения ледипасвира/софосбувира

Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени, или пациенты после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином при применении в течение 12 или 24 недель пациентами с декомпенсированными заболеваниями печени и/или пациентами после трансплантации печени изучался в двух открытых исследованиях (SOLAR-1 и SOLAR-2). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или у пациентов после трансплантации печени, получавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, новых побочных лекарственных реакций не выявлено. Хотя нежелательные явления, включая серьезные нежелательные явления, в этом исследовании возникали чаще, чем в исследованиях, в которых не участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемыми как клинические последствия тяжелого заболевания печени и/или трансплантации или соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до < 100 г/л и < 85 г/л во время лечения наблюдалось у 39 % и 13 % пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, соответственно. Рибавирин был отменён у 15 % пациентов. У 7 % реципиентов трансплантата печени иммунносупрессивные средства были заменены.

Пациенты с нарушением функции почек

18 пациентов с генотипом 1 ХГС и тяжелой почечной недостаточностью в течение 12 недель принимали ледипасвир/софосбувир в открытом исследовании. Ограниченные данные о клинической безопасности показывают, что частота нежелательных явлений не была явно повышенной по сравнению с ожидаемой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Безопасность препарата ледипасвир/софосбувир оценивалась в 12-недельном неконтролируемом исследовании с участием 95 пациентов с ТПН, требующих диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 была увеличена в 20 раз, что превышает уровни, при которых наблюдались побочные реакции в доклинических исследованиях. Ограниченные данные о клинической безопасности показывают, что частота нежелательных явлений и летальных случаев не была явно повышенной по сравнению с ожидаемой у пациентов с ТПН.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности препарата ледипасвир/софосбувир для детей в возрасте от 12 до 18 лет изучался в открытом клиническом исследовании фазы 2, включавшем 100 пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, которые получали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдавшиеся нежелательные реакции соответствовали реакциям в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира с участием взрослых (см. таблицу 8).

Отдельные побочные реакции

Нарушения сердечного ритма. Случаи тяжелой брадикардии и нарушения проводимости сердца наблюдались при применении ледипасвира/софосбувира в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Поражения кожи. Известны случаи развития синдрома Стивенса — Джонсона. Частота неизвестна.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-A, TСIIC - Формулейшн СЕЗ, S. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.