Sofgen-L: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SOFGEN-L (SOFGEN-L)

Composizione:

Principi attivi: ledipasvir, sofosbuvir;

1 compressa rivestita con film contiene 90 mg di ledipasvir e 400 mg di sofosbuvir;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, Opadry II Brown 85F565007 (alcool polivinilico, polietilenglicole, biossido di titanio, talco, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse marroni, biconvesse a forma di capsula con bordi smussati, rivestite con film, con l'incisione «H» su un lato e «L18» sul lato opposto.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV).

Codice ATC J05A P51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Ledipasvir è un inibitore del virus dell'epatite C (VHC), il cui bersaglio è la proteina NS5A del VHC, necessaria per la replicazione dell'RNA e l'assemblaggio dei virioni del VHC. Poiché NS5A non possiede attività enzimatica, attualmente non è possibile ottenere una conferma biochimica dell'inibizione di NS5A da parte di ledipasvir. Studi in vitro sulla resistenza selettiva e incrociata hanno dimostrato che ledipasvir agisce su NS5A come suo bersaglio. Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico della RNA-polimerasi RNA-dipendente NS5B del VHC, necessaria per la replicazione del virus.

Sofosbuvir è una forma pro-farmaco nucleotidica che, a seguito del metabolismo intracellulare, si trasforma nel suo metabolita farmacologicamente attivo, un analogo dell'uridina trifosfato (GS-461203), che può essere incorporato nell'RNA del VHC dalla polimerasi NS5B, agendo da terminatore della sintesi. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle DNA- e RNA-polimerasi umane e non inibisce la RNA-polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

I valori di EC50 di ledipasvir e sofosbuvir nei confronti di repliconi completi o chimerici che codificano per le sequenze NS5A e NS5B in colture cliniche sono riportati nella tabella 1. L'aggiunta di siero umano alla concentrazione del 40% non ha influenzato l'attività antivirale di sofosbuvir, ma ha ridotto di 12 volte l'attività antivirale di ledipasvir contro i repliconi del genotipo 1a del VHC.

Tabella 1. Attività di ledipasvir e sofosbuvir contro repliconi chimerici

Genotipi virali	Attività del ledipasvir (EC50, nmol)		Attività del sofosbuvir (EC50, nmol)
Genotipi virali	Repliconi stabili	Repliconi transitori NS5A, mediana (intervallo)a	Repliconi stabili	Repliconi transitori NS5B, mediana (intervallo)a
Genotipo 1a	0,031	0,018 (0,009−0,085)	40	62 (29−128)
Genotipo 1b	0,004	0,006 (0,004−0,007)	110	102 (45−170)
Genotipo 2a	21−249	-	50	29 (14−81)
Genotipo 2b	16−530b	-	15b	-
Genotipo 3a	168	-	50	81 (24−181)
Genotipo 4a	0,39	-	40	-
Genotipo 4d	0,60	-	-	-
Genotipo 5a	0,15b	-	15b	-
Genotipo 6a	1,1b	-	14b	-
Genotipo 6e	264b	-	-	-

a Repliconi transitori contenenti NS5A o NS5B isolati da pazienti.

b Repliconi chimera contenenti geni NS5A dei genotipi 2b, 5a, 6a e 6e sono stati utilizzati nello studio del ledipasvir, e repliconi chimera contenenti geni NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono stati utilizzati nello studio del sofosbuvir.

Resistenza

In colture cellulari

Repliconi HCV con ridotta sensibilità al ledipasvir sono stati selezionati in colture cellulari per i genotipi 1a e 1b. La ridotta sensibilità al ledipasvir era associata alla sostituzione primaria NS5A Y93H nei genotipi 1a e 1b. Inoltre, nei repliconi del genotipo 1a si è verificata la sostituzione Q30E. Il mutagenesi sito-specifico delle RAV NS5A ha mostrato che le sostituzioni che determinano un cambiamento di sensibilità al ledipasvir >100 e ≤1000 volte sono Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T nel genotipo 1a e P58D e Y93S nel genotipo 1b; e le sostituzioni che determinano un cambiamento >1000 volte sono M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S nel genotipo 1a e A92K e Y93H nel genotipo 1b.

Repliconi HCV con ridotta sensibilità al sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità al sofosbuvir era associata alla sostituzione primaria NS5B S282T nei repliconi di tutti i genotipi studiati. Il mutagenesi sito-specifico della sostituzione S282T in repliconi di 8 genotipi ha portato a una riduzione della sensibilità al sofosbuvir da 2 a 18 volte e a una riduzione della capacità di replicazione virale da 89 a 99% rispetto al corrispondente tipo selvaggio.

Negli studi clinici, adulti: genotipo 1

I risultati dell’analisi cumulativa dei pazienti che hanno assunto ledipasvir/sofosbuvir negli studi di Fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) hanno mostrato che 37 pazienti (29 con genotipo 1a e 8 con genotipo 1b) erano idonei all’analisi della resistenza a causa di fallimento virologico o interruzione prematura del trattamento, con livelli di RNA HCV > 1000 UI/ml. I dati di sequenziamento profondo di NS5A e NS5B post-basale (limite di rilevamento analitico 1%) sono stati ottenuti per 37/37 e 36/37 pazienti, rispettivamente.

Varianti NS5A associate alla resistenza (VAR) sono state identificate post-basale negli isolati di 29/37 pazienti (22/29 con genotipo 1a e 7/8 con genotipo 1b) che non hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta (RVS). Dei 29 pazienti con genotipo 1a idonei all’analisi della resistenza, in 22/29 (76%) era presente una o più VAR NS5A nei siti K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 al momento del fallimento, mentre negli altri 7/29 pazienti non è stata rilevata alcuna VAR NS5A al momento del fallimento. Le varianti più comuni erano Q30R, Y93H e L31M. Dei 8 pazienti con genotipo 1b idonei all’analisi della resistenza, in 7/8 (88%) era presente una o più VAR NS5A nei siti L31 e Y93 al momento del fallimento, mentre in 1/8 pazienti non è stata rilevata alcuna VAR NS5A al momento del fallimento. La variante più comune era Y93H. Dei 8 pazienti nei quali non erano presenti VAR NS5A al momento del fallimento, 7 avevano ricevuto un trattamento di 8 settimane (n = 3 con ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina) e 1 paziente aveva ricevuto un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir. Nell’analisi fenotipica, gli isolati dei pazienti nei quali sono state rilevate VAR NS5A al momento del fallimento mostravano una ridotta sensibilità al ledipasvir da 20 a almeno 243 volte (dose più alta studiata). Il mutagenesi sito-specifico delle sostituzioni Y93H in entrambi i genotipi 1a e 1b, nonché delle sostituzioni Q30R e L31M nel genotipo 1a, ha portato a una ridotta sensibilità al ledipasvir (moltiplicazione del cambiamento EC50 da 544 a 1677 volte).

Nei pazienti post-trapianto con malattia epatica compensata e nei pazienti con malattia epatica decompensata prima o dopo trapianto (studi SOLAR-1 e SOLAR-2), le ricadute erano associate alla presenza di una o più delle seguenti VAR NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D e Y93H/C in 12 su 14 pazienti infettati dal genotipo 1a e L31M, Y93H/N in 6 su 6 pazienti infettati dal genotipo 1b.

La sostituzione NS5B E237G è stata rilevata in 3 pazienti (1 paziente infettato dal genotipo 1b e 2 pazienti dal genotipo 1a) negli studi di Fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) e in 3 pazienti con virus genotipo 1a negli studi SOLAR-1 e SOLAR-2 al momento della ricaduta. La sostituzione E237G ha mostrato una riduzione della sensibilità al sofosbuvir di 1,3 volte nell’analisi del replicone del genotipo 1a. Il significato clinico di questa sostituzione è tuttora sconosciuto.

La sostituzione S282T in NS5B, che determina resistenza al sofosbuvir, non è stata rilevata in alcun isolato al momento del fallimento virologico negli studi di Fase 3. Tuttavia, la sostituzione NS5B S282T in combinazione con le sostituzioni NS5A L31M, Y93H e Q30L è stata identificata in un paziente con fallimento dopo 8 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir nello studio di Fase 2 (LONESTAR). Questo paziente ha successivamente ricevuto un trattamento ripetuto con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 24 settimane e ha raggiunto la RVS dopo la fine del trattamento.

Nello studio SIRIUS, 5 pazienti con virus genotipo 1 hanno avuto una ricaduta dell’infezione dopo il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina. VAR NS5A erano presenti al momento della ricaduta in 5/5 pazienti (genotipo 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] e Q30R [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3]).

Negli studi clinici, adulti: genotipo 2, 3, 4, 5 e 6

VAR NS5A: nessun paziente infettato dal genotipo 2 ha avuto ricaduta durante lo studio clinico, pertanto non sono disponibili dati sulle VAR NS5A al momento del fallimento.

Nei pazienti infettati dal genotipo 3 nei quali si è verificato un fallimento virologico, la produzione di VAR NS5A (incluso l’aumento del numero di VAR presenti al basale) non è stata in gran parte osservata al momento del fallimento (n = 17).

Per infezioni da genotipo 4, 5 e 6, solo un numero limitato di pazienti è stato valutato (in totale 5 pazienti con fallimento). La sostituzione NS5A Y93C si è verificata in 1 paziente (genotipo 4), mentre VAR NS5A presenti al basale sono state osservate al momento del fallimento in tutti i pazienti. Nello studio SOLAR-2, in un paziente infettato dal genotipo 4d si è verificata la sostituzione NS5B E237G al momento della ricaduta. Il significato clinico di questa sostituzione è tuttora sconosciuto.

VAR NS5B: la sostituzione NS5B S282T si è verificata in 1/17 casi di fallimento con genotipo 3, nonché in 1/3, 1/1 e 1/1 casi di fallimento con genotipi 4, 5 e 6 rispettivamente.

Impatto delle varianti associate alla resistenza HCV al basale sui risultati del trattamento

Adulti: genotipo 1

È stato effettuato un’analisi per studiare la relazione tra VAR NS5A al basale e i risultati del trattamento. I risultati dell’analisi cumulativa negli studi di Fase 3 hanno mostrato che nel 16% dei pazienti al basale è stata rilevata la presenza di VAR NS5A mediante sequenziamento di popolazione o profondo, indipendentemente dal sottotipo. Le VAR NS5A al basale erano più pronunciate nei pazienti nei quali si è verificata una ricaduta negli studi di Fase 3.

Dopo un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir senza ribavirina nei pazienti trattati (gruppo 1 dello studio ION-2), 4/4 pazienti con VAR NS5A al basale, nei quali il moltiplicatore di cambiamento con ledipasvir era ≤100, hanno raggiunto la RVS. Nello stesso gruppo di trattamento, tutti i pazienti con VAR NS5A con un moltiplicatore di cambiamento >100 hanno avuto una ricaduta in 4/13 (31%) rispetto a 3/95 (3%) nei pazienti senza VAR al basale o con VAR che presentava un moltiplicatore di cambiamento ≤100.

Dopo un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina tra i pazienti con cirrosi compensata (SIRIUS, n = 77) che ricevevano trattamento, 8/8 pazienti con VAR NS5A al basale, che determinavano una riduzione >100 volte della sensibilità al ledipasvir, hanno raggiunto la RVS12.

Il gruppo di VAR NS5A che determinavano uno spostamento >100 volte e osservate nei pazienti comprendeva le seguenti sostituzioni nel genotipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) o nel genotipo 1b (Y93H). La frequenza di tali VAR NS5A al basale, identificate mediante sequenziamento profondo, variava da molto bassa (limite di rilevamento analitico 1%) a elevata (maggioranza della popolazione con campioni plasmatici selezionati).

La sostituzione S282T, associata alla resistenza al sofosbuvir, non è stata trovata nella sequenza NS5B al basale in nessun paziente negli studi di Fase 3, né mediante sequenziamento di popolazione né mediante sequenziamento profondo. La RVS è stata raggiunta in 24 pazienti (n = 20 nel caso L159F+C316N, n = 1 nel caso L159F e n = 3 nel caso N142T), nei quali al basale erano presenti varianti associate alla resistenza agli inibitori nucleosidici NS5B.

Dopo un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina nei pazienti post-trapianto con malattia epatica compensata (SOLAR-1), in nessun (n = 8) dei pazienti con VAR NS5A al basale che determinavano un moltiplicatore di cambiamento >100 con ledipasvir si sono verificate ricadute. Dopo un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina nei pazienti con malattia epatica decompensata (indipendentemente dal trapianto epatico), in 3/7 pazienti con VAR NS5A che determinavano una riduzione >100 volte della sensibilità al ledipasvir si è verificata una ricaduta rispetto a 4/68 pazienti senza VAR al basale o con VAR che determinavano una riduzione ≤100 volte della sensibilità al ledipasvir.

Adulti: genotipi 2, 3, 4, 5 e 6

A causa della limitata dimensione dello studio, l’impatto delle VAR NS5A al basale sui risultati del trattamento nei pazienti con epatite C cronica genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 non è stato valutato pienamente. Nessuna differenza significativa nei risultati del trattamento in presenza o assenza di VAR NS5A al basale è stata osservata.

Resistenza crociata

Il ledipasvir era pienamente attivo contro la sostituzione associata alla resistenza S282T in NS5B, mentre tutte le sostituzioni associate alla resistenza al ledipasvir in NS5A erano pienamente sensibili all’azione del sofosbuvir. Sia il sofosbuvir che il ledipasvir erano pienamente attivi contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con meccanismi d’azione diversi, ad esempio inibitori non nucleosidici di NS5B e inibitori proteasici di NS3. Le sostituzioni NS5A che determinavano resistenza al ledipasvir potrebbero inibire l’attività antivirale di altri inibitori di NS5A.

Farmacocinetica.

Absorbimento

Dopo somministrazione orale di ledipasvir/sofosbuvir in pazienti infettati da HCV, la mediana della concentrazione massima di ledipasvir nel plasma è stata osservata 4,0 ore dopo la somministrazione. L’assorbimento del sofosbuvir è stato rapido, con la mediana della concentrazione massima nel plasma osservata circa 1 ora dopo l’assunzione. La mediana della concentrazione massima di GS-331007 nel plasma è stata osservata 4 ore dopo l’assunzione.

Dall’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati da HCV, allo stato stazionario la media geometrica dell’AUC0–24 di ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) e GS-331007 (n = 2113) è risultata rispettivamente di 7290, 1320 e 12 000 ng·h/ml. Le Cmax di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 allo stato stazionario sono state rispettivamente di 323, 618 e 707 ng/ml. L’AUC0–24 e la Cmax di GS-331007 erano simili in volontari sani adulti e in pazienti infettati da HCV. Rispetto ai volontari sani (n = 191), nei pazienti infettati da HCV l’AUC0–24 e la Cmax di ledipasvir erano rispettivamente del 24% e del 32% più basse. Nell’intervallo di dosi da 3 a 100 mg, l’AUC di ledipasvir è stata proporzionale alla dose. Nell’intervallo di dosi da 200 a 400 mg, l’AUC di sofosbuvir e GS-331007 era quasi proporzionale alla dose.

Effetto del cibo

Rispetto allo stato a digiuno, l’assunzione singola di ledipasvir/sofosbuvir con cibo moderatamente o ricco di grassi ha aumentato l’AUC0–∞ di sofosbuvir di circa 2 volte, ma ha avuto un effetto trascurabile sulla Cmax di sofosbuvir. I parametri di concentrazione di GS-331007 e ledipasvir non sono stati modificati dalla presenza di cibo di qualsiasi tipo. Il medicinale Sofgen-L può essere assunto indipendentemente dal pasto.

Distribuzione

Il ledipasvir è legato alle proteine plasmatiche umane per >99,8%. Dopo una dose singola in volontari sani di 90 mg di [14C]-ledipasvir, il rapporto tra concentrazione di [14C]-ledipasvir nel sangue e nel plasma è variato da 0,51 a 0,66.

Il sofosbuvir è legato alle proteine plasmatiche umane per circa il 61-65%, e il legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell’intervallo da 1 a 20 µg/ml. Il legame di GS-331007 al plasma umano è stato minimo. Dopo una dose singola in volontari sani di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il rapporto tra concentrazione di [14C]-sofosbuvir nel sangue e nel plasma era di circa 0,7.

Biotrasformazione

In vitro non è stato osservato un evidente metabolismo del ledipasvir da parte degli enzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 umani. È stato osservato un lento metabolismo ossidativo, il cui meccanismo non è chiaro. Dopo una dose singola di [14C]-ledipasvir a 90 mg, l’esposizione sistemica era determinata praticamente interamente dal farmaco inalterato (>98%). Il ledipasvir inalterato è anche il principale composto escreto nelle feci.

Il sofosbuvir subisce un intenso metabolismo epatico con formazione del tri-fosfato nucleosidico farmacologicamente attivo GS-461203. Il metabolita attivo non è stato rilevato. Il percorso di attivazione metabolica include un idrolisi sequenziale del componente estere carbossilico, trasformato dall’azione della cathepsina A o della carbossilesterasi 1 umana e della scissione fosforamidato da parte della nucleotidobinding protein 1 con triadi di istidina, seguita da fosforilazione attraverso la via biosintetica dei nucleotidi pirimidinici. Il defosforilamento porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere efficacemente fosforilato e ha un’attività ridotta contro l’HCV in vitro. Nel complesso ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 rappresenta circa l’85% dell’esposizione sistemica totale.

Eliminazione

Dopo una dose orale singola di [14C]-ledipasvir a 90 mg, l’eliminazione media totale di composti radioattivi [14C] nelle feci e nelle urine è stata dell’87%, con la maggior parte delle sostanze radioattive eliminate nelle feci (86%). Il ledipasvir inalterato nelle feci ha rappresentato in media il 70% della dose somministrata, mentre il metabolita ossidato M19 ha rappresentato il 2,2% della dose. Sulla base di questi dati, si può affermare che l’escrezione biliare del ledipasvir inalterato è la via principale di eliminazione, mentre l’escrezione renale è secondaria (circa 1%). La mediana del periodo terminale di emivita del ledipasvir in volontari sani dopo l’assunzione di ledipasvir/sofosbuvir a digiuno è stata di 47 ore.

Dopo una dose orale singola di [14C]-sofosbuvir a 400 mg, l’eliminazione media totale della dose ha superato il 92%: circa l’80%, il 14% e il 2,5% sono stati eliminati rispettivamente nelle urine, nelle feci e nell’aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir eliminata nelle urine era sotto forma di GS-331007 (78%), mentre il 3,5% era eliminato come sofosbuvir. Questi dati indicano che il clearance renale è la via principale di eliminazione di GS-331007, con la maggior parte dell’eliminazione avvenuta tramite secrezione attiva. La mediana del periodo terminale di emivita di sofosbuvir e GS-331007 dopo l’assunzione di ledipasvir/sofosbuvir è stata rispettivamente di 0,5 e 27 ore.

Né il ledipasvir né il sofosbuvir sono substrati dei trasportatori epatici di uptake, trasportatore di cationi organici (OCT) 1, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o OATP1B3. GS-331007 non è un substrato dei trasportatori renali, inclusi il trasportatore di anioni organici (OAT) 1, OAT3 o OCT2.

Potenziale di ledipasvir/sofosbuvir di influenzare altri farmaci in vitro

Alle concentrazioni raggiunte in condizioni cliniche, il ledipasvir non è stato un inibitore del trasporto cellulare nel fegato, inclusi OATP 1B1 o 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, trasportatore di efflusso di farmaci e tossine (MATE)1, proteina di resistenza multipla a farmaci (MRP) 2 o MRP4. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, e GS-331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori né induttori degli enzimi CYP o uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Etnia e sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007 in base all’etnia. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di sofosbuvir o GS-331007 in base al sesso. L’AUC e la Cmax di ledipasvir erano rispettivamente del 77% e del 58% più elevate nelle donne rispetto agli uomini, ma le associazioni tra sesso ed esposizione a ledipasvir non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Pazienti anziani

L’analisi della farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti infettati da HCV ha mostrato che nell’intervallo di età analizzato (da 18 a 80 anni), l’età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione a ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007. Negli studi clinici di ledipasvir/sofosbuvir sono stati inclusi 235 pazienti (8,6% del totale dei pazienti) di età pari o superiore a 65 anni.

Insufficienza renale

L’impatto dell’insufficienza renale (IR) di diversi gradi di gravità sull’esposizione ai componenti del medicinale Sofgen-L rispetto all’esposizione nei pazienti con funzione renale normale è riportato nella Tabella 2.

Tabella 2. Impatto dell’insufficienza renale di diversi gradi di gravità sull’esposizione (AUC) di sofosbuvir, GS-331007 e ledipasvir rispetto all’esposizione nei pazienti con funzione renale normale

	Pazienti HCV-negativi					Pazienti infetti da HCV
	Insufficienza renale lieve (FGR ≥ 50 e < 80 ml/min/ 1,73 m2)	Insufficienza renale moderata (FGR ≥ 30 e < 50 ml/min/ 1,73 m2)	Insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min/ 1,73 m2)	Insufficienza renale terminale che richiede dialisi		Insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min/ 1,73 m2)	Insufficienza renale terminale che richiede dialisi
			Insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min/ 1,73 m2)	Assunzione 1 ora prima della dialisi	Assunzione 1 ora dopo la dialisi
Sofgen-L	1,6 volte ↑	2,1 volte ↑	2,7 volte ↑	1,3 volte ↑	1,6 volte ↑	Circa 2 volte ↑	1,9 volte ↑
GS‑331007	1,6 volte ↑	1,9 volte ↑	5,5 volte ↑	≥ 10 volte ↑	≥ 20 volte ↑	Circa 6 volte ↑	23 volte ↑
Ledi-Pasvir	-	-	↔	-	-	-	1,6 volte ↑

↔ Assenza di variazioni clinicamente significative nell'esposizione al ledipasvir.

rGFR — velocità glomerulare filtrante calcolata.

ESRD — stadio terminale della malattia renale.

La farmacocinetica del ledipasvir è stata studiata dopo somministrazione singola di ledipasvir 90 mg in pazienti HCV-negativi con insufficienza renale acuta (rGFR < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault, mediana [intervallo] del clearance della creatinina [CrCl] 22 [17–29] ml/min).

La farmacocinetica del sofosbuvir è stata studiata in pazienti HCV-negativi con compromissione renale lieve (rGFR ≥ 50 e < 80 ml/min/1,73 m²), moderata (rGFR ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m²), grave (rGFR < 30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiedevano emodialisi, dopo dose singola di 400 mg, in confronto con pazienti con funzione renale normale (rGFR > 80 ml/min/1,73 m²). Il composto GS-331007 viene efficacemente eliminato durante emodialisi, con un coefficiente di eliminazione di circa il 53%. Dopo una singola dose di sofosbuvir 400 mg, durante una sessione di emodialisi di 4 ore è stata eliminata l'18% della dose somministrata.

In pazienti infettati da HCV con insufficienza renale grave che hanno ricevuto trattamento con ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane (n = 18), la farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 era sovrapponibile a quella osservata in pazienti HCV-negativi con insufficienza renale grave.

La farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 è stata studiata in pazienti infettati da HCV con ESRD in trattamento dialitico che hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir (n = 94) per 8, 12 o 24 settimane, e confrontata con pazienti con normale funzione renale negli studi di fase 2/3 con ledipasvir/sofosbuvir.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica del ledipasvir è stata studiata dopo una dose singola di ledipasvir 90 mg in pazienti HCV-negativi con insufficienza epatica acuta (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). L'esposizione plasmatica al ledipasvir (AUC∞) è risultata simile nei pazienti con insufficienza epatica acuta e nei pazienti del gruppo di controllo con funzione epatica normale. L'analisi farmacocinetica popolazionale in pazienti infettati da HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull'esposizione al ledipasvir.

La farmacocinetica del sofosbuvir è stata studiata dopo 7 giorni di trattamento con sofosbuvir 400 mg in pazienti HCV-infetti con compromissione epatica moderata e grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l'AUC0–24 del sofosbuvir è risultata rispettivamente del 126% e del 143% più elevata nei casi di insufficienza epatica moderata e grave, mentre l'AUC0–24 di GS-331007 era rispettivamente del 18% e del 9% più alta. L'analisi farmacocinetica popolazionale in pazienti infettati da HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007.

Peso corporeo

Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale, il peso corporeo non ha mostrato un effetto significativo sull'esposizione al sofosbuvir. L'esposizione al ledipasvir diminuisce con l'aumentare del peso corporeo, ma questa relazione non è considerata clinicamente significativa.

Pazienti pediatrici

Il profilo di esposizione a ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni è risultato analogo a quello osservato negli adulti negli studi di fase 2/3 dopo somministrazione di ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg). La farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non è stata stabilita (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sofgen-L è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (HCV) negli adulti e nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze» e «Farmacodinamica»).

Per l'attività specifica nei confronti dei genotipi del virus dell'epatite C (HCV), vedere le sezioni «Particolari avvertenze» e «Farmacodinamica».

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Associazione con rosuvastatina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con forti induttori della glicoproteina P

La somministrazione concomitante di medicinali che sono forti induttori della glicoproteina P (P-gp) a livello intestinale (rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) riduce notevolmente la concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir e può portare a una riduzione dell'efficacia del medicinale Sofgen-L (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali di sicurezza.

I medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l'ambiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché il medicinale Sofgen-L contiene ledipasvir e sofosbuvir, qualsiasi interazione nota per questi componenti può verificarsi durante il trattamento con Sofgen-L.

Capacità del medicinale Sofgen-L di influenzare l'effetto di altri farmaci

Il ledipasvir in vitro agisce come inibitore del trasportatore di farmaci P-gp e della proteina Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) e può aumentare l'assorbimento intestinale dei substrati concomitanti di questi trasportatori.

Capacità di altri farmaci di influenzare l'effetto del medicinale Sofgen-L

Il ledipasvir e il sofosbuvir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP, a differenza di GS-331007.

I medicinali che sono forti induttori di P-gp (rifampicina, rifabutina, preparati a base di erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono ridurre notevolmente le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'efficacia terapeutica di ledipasvir/sofosbuvir; pertanto, l'uso concomitante di questi medicinali con Sofgen-L è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). I medicinali che sono moderati induttori di P-gp a livello intestinale (ad esempio, osscarbazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico del medicinale Sofgen-L. La somministrazione concomitante di tali medicinali con Sofgen-L non è raccomandata (vedere la sezione «Particolari avvertenze»). La somministrazione concomitante con medicinali che inibiscono P-gp e/o BCRP può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, senza aumento della concentrazione di GS-331007; la somministrazione concomitante di Sofgen-L con inibitori di P-gp e/o BCRP non è esclusa. Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti mediate dagli enzimi CYP450 o UGT1A1 con ledipasvir/sofosbuvir sono improbabili.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può variare durante il trattamento con Sofgen-L, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR) per questi pazienti.

Effetto del trattamento con antivirali a azione diretta sui farmaci metabolizzati nel fegato

La farmacocinetica di farmaci metabolizzati nel fegato (ad esempio, immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina) può essere influenzata da cambiamenti della funzionalità epatica durante il trattamento con antivirali a azione diretta, correlati all'eliminazione del virus HCV.

Interazioni tra il medicinale Sofgen-L e altri farmaci

Nella Tabella 3 è riportato un elenco di interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente rilevanti dal punto di vista clinico (dove l'intervallo di confidenza al 90 % [IC] del rapporto geometrico medio era compreso entro «↔», aumentato «↑» o diminuito «↓» rispetto ai limiti precedentemente stabiliti di equivalenza). Le interazioni descritte si basano su studi effettuati con ledipasvir/sofosbuvir o con ledipasvir e sofosbuvir come medicinali indipendenti, oppure rappresentano probabili interazioni farmacologiche potenziali con l'uso di ledipasvir/sofosbuvir. I dati riportati nella Tabella 3 non sono esaustivi.

Tabella 3. Interazioni tra il medicinale Sofgen-L e altri farmaci

Agenti per effetto terapeutico	Influenza sul livello del farmaco. Rapporto medio (90 % IC) per AUC, Cmax, Cmin, b	Raccomandazioni per l'uso concomitante con il medicinale Sofgen-L
AGENTI PER RIDURRE L'ACIDITÀ
Antiacidi
Ad esempio, idrossido di alluminio o magnesio; carbonato di calcio	Interazione non studiata. Prevista: ↓ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007 (aumento del pH del succo gastrico)	La solubilità del ledipasvir diminuisce con l'aumento del pH. Si prevede che i medicinali che riducono il pH del succo gastrico possano causare una riduzione della concentrazione di ledipasvir. Si raccomanda di assumere antiacidi e Sofgen-L separatamente, con un intervallo di 4 ore tra le somministrazioni.
Antagonisti dei recettori H2
Famotidina (singola dose di 40 mg) / ledipasvir (singola dose di 90 mg)c / sofosbuvir (singola dose di 400 mg)c, d Somministrazione contemporanea di famotidina e Sofgen-Ld Cimetidinae Nizatidinae Ranitidinae	Ledipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (aumento del pH del succo gastrico)	Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere utilizzati contemporaneamente o indipendentemente dall'assunzione di Sofgen-L, alle dosi che non superano quelle equivalenti a 40 mg di famotidina due volte al giorno.
Famotidina (singola dose di 40 mg) / ledipasvir (singola dose di 90 mg)c / sofosbuvir (singola dose di 400 mg)c, d Somministrazione di famotidina 12 ore prima di Sofgen-Ld	Ledipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (aumento del pH del succo gastrico)
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg singola dose)c / sofosbuvir (400 mg singola dose)c Omeprazolo in associazione con Sofgen-L Lansoprazolee Rabeprazolee Pantoprazolee Esomeprazolee	Ledipasvir ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (aumento del pH del succo gastrico)	Gli inibitori della pompa protonica alle dosi equivalenti a 20 mg di omeprazolo possono essere assunti insieme a Sofgen-L. Gli inibitori della pompa protonica non devono essere assunti prima di Sofgen-L.
AGENTI ANTIARITMICI
Amiodarone	L'influenza sulle concentrazioni di amiodarone, sofosbuvir e ledipasvir è sconosciuta	L'uso concomitante di amiodarone con medicinali contenenti sofosbuvir può causare bradicardia sintomatica grave. Deve essere prescritto solo in assenza di alternative. In caso di associazione con Sofgen-L, si raccomanda il monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati»).
Digossina	Interazione non studiata. Prevista: ↑ digossina ↔ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inibizione P-gp)	L'uso concomitante di Sofgen-L con digossina può causare un aumento della concentrazione di digossina. In caso di associazione con Sofgen-L, si raccomanda cautela e monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche di digossina.
ANTICOAGULANTI
Dabigatrano etexilato	Interazione non studiata. Prevista: ↑ dabigatrano ↔ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007 (inibizione P-gp)	In caso di uso concomitante di dabigatrano etexilato con Sofgen-L, si raccomanda il monitoraggio clinico e il controllo dei segni di emorragia e anemia. L'esame della coagulazione permette di identificare i pazienti a rischio elevato di emorragia a causa dell'aumento dell'esposizione al dabigatrano.
Antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata	Si raccomanda il monitoraggio per tutti gli antagonisti della vitamina K, poiché la funzione epatica cambia durante il trattamento con Sofgen-L.
AGENTI ANTICOMIZIALI
Fenobarbital Fenitoina	Interazione non studiata. Prevista: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (induzione P-gp)	L'uso di Sofgen-L con fenobarbital e fenitoina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
Carbamazepina	Interazione non studiata. Prevista: ↓ ledipasvir Effettivamente: sofosbuvir ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cmin (NS) GS 331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Cmin (NS) (induzione P-gp)	L'uso di Sofgen-L con carbamazepina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
Oxcarbazepina	Interazione non studiata. Prevista: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔GS-331007 (induzione P-gp)	L'uso concomitante di Sofgen-L e oxcarbazepina può causare una riduzione delle concentrazioni di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'efficacia terapeutica di Sofgen-L. Tale associazione non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
AGENTI ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg singola dose)d	Interazione non studiata. Prevista: Rifampicina ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Effettivamente: Ledipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (induzione P-gp)	L'uso di Sofgen-L con rifampicina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
Rifampicina (600 mg una volta al giorno) / sofosbuvir (400 mg singola dose)d	Interazione non studiata. Prevista: Rifampicina ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Effettivamente: Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (induzione P-gp)
Rifabutina	Interazione non studiata. Prevista: ↓ ledipasvir Effettivamente: sofosbuvir ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (NS) GS 331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (NS) (induzione P-gp)	L'uso di Sofgen-L con rifabutina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
Rifapentina	Interazione non studiata. Prevista: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (induzione P-gp)	L'uso concomitante di Sofgen-L con rifabutina o rifapentina può causare una riduzione delle concentrazioni di ledipasvir e sofosbuvir, con possibile riduzione dell'efficacia terapeutica di Sofgen-L. Tale associazione non è raccomandata.
SERENANTI/SEDATIVI
Midazolam (singola dose di 2,5 mg) / ledipasvir (singola dose di 90 mg) Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)	Effettivamente: Midazolam ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04) (inibizione CYP3A) Midazolam ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (induzione CYP3A) Prevista: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o midazolam.
AGENTI PER IL TRATTAMENTO DEL VHC
Simeprevir (150 mg una volta al giorno) / ledipasvir (30 mg una volta al giorno)	Simeprevir ↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86) ↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96) Ledipasvir ↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94) ↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)	Le concentrazioni di ledipasvir, sofosbuvir e simeprevir aumentano con l'uso concomitante di simeprevir e Sofgen-L. L'associazione non è raccomandata.
Simeprevirh	Simeprevir ↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30) ↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90) ↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44) GS-331007 ↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93) ↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)
AGENTI ANTIVIRALI PER IL TRATTAMENTO DELL'HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Efavirenz / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (600 mg / 200 mg / 300 mg / una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d	Efavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Emtricitabina ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) Ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o efavirenz / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato.
Emtricitabina / rilpivirina / tenofovir disoproxil fumarato (200 mg / 25 mg / 300 mg una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d	Emtricitabina ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) Rilpivirina ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o emtricitabina / rilpivirina / tenofovir disoproxil fumarato.
Abacavir/lamivudina (600 mg / 300 mg una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d	Abacavir ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Lamivudina ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ledipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o abacavir/lamivudina.
AGENTI ANTIVIRALI PER IL TRATTAMENTO DELL'HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL'HIV
Atazanavir, potenziato con ritonavir (300 mg / 100 mg una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d	Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) Ledipasvir ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o atazanavir (potenziato con ritonavir). I dati sulla combinazione tenofovir/emtricitabina + atazanavir/ritonavir sono riportati di seguito.
Atazanavir, potenziato con ritonavir (300 mg / 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (200 mg / 300 mg una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d Somministrazione contemporaneaf	Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Emtricitabina ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Tenofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ledipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)	Quando prescritto insieme a tenofovir disoproxil fumarato in associazione con atazanavir/ritonavir, Sofgen-L aumenta la concentrazione di tenofovir. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Sofgen-L e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata studiata. Questa combinazione deve essere utilizzata con cautela, con monitoraggio regolare della funzionalità renale se non ci sono alternative (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Le concentrazioni di atazanavir aumentano anche con il rischio di aumentare i livelli di bilirubina / insorgenza di ittero. Questo rischio è ancora maggiore se ribavirina è utilizzata nel regime di trattamento VHC.
Darunavir, potenziato con ritonavir (800 mg / 100 mg una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d	Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) Ledipasvir ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o darunavir (potenziato con ritonavir). I dati sulla combinazione tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir sono riportati di seguito.
Darunavir, potenziato con ritonavir (800 mg / 100 mg una volta al giorno) / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)	Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Darunavir, potenziato con ritonavir (800 mg / 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (200 mg / 300 mg una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d Somministrazione contemporaneaf	Darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Emtricitabina ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ledipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)	Quando usato con darunavir/ritonavir insieme a tenofovir disoproxil fumarato, Sofgen-L ha causato un aumento della concentrazione di tenofovir. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Sofgen-L e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata studiata. Questa combinazione deve essere utilizzata con cautela, con monitoraggio regolare della funzionalità renale se non ci sono alternative (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Lopinavir, potenziato con ritonavir + emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato	Interazione non studiata. Prevista: ↑ lopinavir ↑ ritonavir ↔ emtricitabina ↑ tenofovir ↑ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007	Quando usato con lopinavir/ritonavir insieme a tenofovir disoproxil fumarato, Sofgen-L può causare un aumento della concentrazione di tenofovir. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Sofgen-L e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata studiata. Questa combinazione deve essere utilizzata con cautela, con monitoraggio regolare della funzionalità renale se non ci sono alternative (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Tipranavir, potenziato con ritonavir	Interazione non studiata. Prevista: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (induzione P-gp)	L'uso concomitante di Sofgen-L e tipranavir (potenziato con ritonavir) può causare una riduzione della concentrazione di ledipasvir, con conseguente riduzione dell'efficacia terapeutica di Sofgen-L. L'associazione non è raccomandata.
AGENTI ANTIVIRALI PER IL TRATTAMENTO DELL'HIV: INIBITORI DELL'INTEGRASI
Raltegravir (400 mg due volte al giorno) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d	Raltegravir ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ledipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o raltegravir.
Raltegravir (400 mg due volte al giorno) / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)
Elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (150 mg / 150 mg / 200 mg / 300 mg una volta al giorno) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c	Interazione non studiata. Prevista: ↔ emtricitabina ↑ tenofovir Effettivamente: Elvitegravir ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Cobicistat ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ledipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)	Sofgen-L, quando usato concomitantemente con elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato, può causare un aumento della concentrazione di tenofovir. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Sofgen-L e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata studiata. Questa combinazione deve essere utilizzata con cautela, con monitoraggio regolare della funzionalità renale se non ci sono alternative (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Dolutegravir	Interazione non studiata. Prevista: ↔ dolutegravir ↔ ledipasvir ↔ sofosbuvir ↔ GS-331007	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
INTEGRATORI A BASE DI ERBE
Erba di San Giovanni	Interazione non studiata. Prevista: ↓ ledipasvir ↓ sofosbuvir ↔GS-331007 (induzione P-gp)	L'uso di Sofgen-L con preparati a base di erba di San Giovanni, potenti induttori di P-gp nell'intestino, è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
INIBITORI DELL'HMG-CoA REDUTTASI
Rosuvastatina g	↑ rosuvastatina (inibizione dei trasportatori di farmaci OATP e BCRP)	L'uso concomitante di Sofgen-L e rosuvastatina può causare un aumento significativo della concentrazione di rosuvastatina (aumento dell'AUC di molte volte), aumentando il rischio di miopatia, compreso il rabdomiolisi. L'uso concomitante di Sofgen-L con rosuvastatina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).
Pravastatina g	↑ pravastatina	L'uso concomitante di Sofgen-L con pravastatina può causare un aumento significativo della concentrazione di pravastatina, aumentando il rischio di miopatia. Si raccomanda il monitoraggio clinico e biochimico per questi pazienti e potrebbe essere necessaria una correzione della dose (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Altre statine	Prevista: ↑ statine	Non si può escludere la probabilità di interazione con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. In caso di uso concomitante con Sofgen-L, si raccomanda una riduzione della dose delle statine e un attento monitoraggio per effetti indesiderati legati alle statine (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone	Interazione non studiata. Prevista: ↔ ledipasvir	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o metadone.
Metadone (metadone come terapia di mantenimento [da 30 a 130 mg/giorno]) / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	Metadone R ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) Metadone S ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina g	Interazione non studiata. Prevista: ↑ ledipasvir ↔ ciclosporina	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o ciclosporina. Durante l'uso concomitante potrebbe essere necessario un attento monitoraggio e potenzialmente una correzione della dose di ciclosporina.
Ciclosporina (600 mg singola dose) / sofosbuvir (400 mg singola dose)h	Ciclosporina ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Tacrolimus	Tacrolimus Interazione non studiata. Prevista: ↔ ledipasvir	Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sofgen-L o tacrolimus. Durante l'uso concomitante potrebbe essere necessario un attento monitoraggio e potenzialmente una correzione della dose di tacrolimus.
Tacrolimus (5 mg singola dose) / sofosbuvir (400 mg singola dose)h	Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
CONTRACEZIONE ORALE
Norgestimato/etinilestradiolo (norgestimato 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg / etinilestradiolo 0,025 mg) / ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d	Norelgestromina ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Etinilestradiolo ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)	Non è necessaria alcuna correzione della dose dei contraccettivi orali.
Norgestimato / etinilestradiolo (norgestimato 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg / etinilestradiolo 0,025 mg) / sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	Norelgestromina ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Etinilestradiolo ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a Rapporto medio (IC 90 %) della farmacocinetica del medicinale concomitante somministrato indipendentemente o in combinazione con i medicinali in studio. Assenza di effetto = 1,00.

b Tutti gli studi sulle interazioni sono stati condotti con soggetti sani volontari.

c Somministrazione sotto forma di medicinale Sofgen-L.

d Limiti di assenza di interazione farmacocinetica: 70–143 %.

e Questi medicinali appartengono a una classe di farmaci in cui non è possibile prevedere questo tipo di interazioni.

f La somministrazione sequenziale (una volta ogni 12 ore) di atazanavir/ritonavir + emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato o darunavir/ritonavir + emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato e del medicinale Sofgen-L ha prodotto risultati simili.

g Lo studio è stato condotto in presenza di altri due antivirali a azione diretta.

h Limiti di bioequivalenza/equivalenza: 80–125 %.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sofgen-L non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti sofosbuvir.

Attività specifica per genotipo

Le indicazioni terapeutiche raccomandate per i diversi genotipi del VHC sono riportate nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». Le informazioni relative all’attività virale e clinica specifica per genotipo sono riportate nella sezione «Farmacodinamica».

I dati clinici a sostegno dell’uso di Sofgen-L nel trattamento di pazienti adulti infettati dal genotipo 3 del VHC sono limitati (vedi sezione «Farmacodinamica»). L’efficacia relativa di un regime terapeutico di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina non è stata confrontata con un regime di 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina. Per tutti i pazienti con genotipo 3 che hanno completato il trattamento, nonché per i pazienti con cirrosi epatica e genotipo 3 mai trattati in precedenza, è raccomandato un regime conservativo di 24 settimane (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Nel caso di infezione da genotipo 3, l’uso di Sofgen-L (sempre in combinazione con ribavirina) può essere appropriato per pazienti appartenenti a gruppi ad alto rischio di progressione clinica della malattia e privi di alternative terapeutiche.

I dati clinici a sostegno dell’uso di Sofgen-L nel trattamento di pazienti adulti infettati dal genotipo 2 e 6 del VHC sono limitati (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Bradicardia grave e blocco della conduzione cardiaca

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco della conduzione cardiaca potenzialmente letali quando schemi terapeutici contenenti sofosbuvir sono stati utilizzati in associazione con amiodarone. La bradicardia si sviluppa generalmente entro poche ore o giorni, ma sono stati osservati casi con un periodo di insorgenza più lungo, fino a 2 settimane dall’inizio del trattamento per il VHC.

L’amiodarone deve essere somministrato ai pazienti in trattamento con Sofgen-L solo se farmaci antiaritmici alternativi sono mal tollerati o controindicati.

Se l’associazione con amiodarone è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio cardiologico in regime di ricovero per le prime 48 ore di trattamento, seguito da un controllo ambulatoriale o autonomo della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di terapia.

A causa del lungo emivita dell’amiodarone, è necessario effettuare un monitoraggio cardiologico (come descritto sopra) anche nei pazienti che hanno interrotto l’amiodarone nei mesi precedenti e che iniziano il trattamento con Sofgen-L.

Tutti i pazienti che assumono contemporaneamente o hanno recentemente assunto amiodarone devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco della conduzione cardiaca e devono cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Uso nei pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito, il trattamento del VHC con antivirali ad azione diretta può influenzare il controllo della glicemia e causare ipoglicemia sintomatica. La glicemia nei pazienti con diabete mellito che iniziano un trattamento con antivirali ad azione diretta deve essere attentamente monitorata, specialmente nei primi 3 mesi, e, se necessario, devono essere apportate modifiche alla terapia antidiabetica. Il medico responsabile della gestione del diabete deve essere informato dell’inizio del trattamento con antivirali ad azione diretta.

Co-infezione VHC/VHB (virus dell’epatite B)

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell’epatite B (VHB), alcuni dei quali fatali, durante o dopo il trattamento con antivirali ad azione diretta. È necessario effettuare uno screening per il VHB in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. Nei pazienti con co-infezione VHC/VHB esiste un rischio di riattivazione del VHB; pertanto, devono essere sottoposti a monitoraggio e trattati secondo le raccomandazioni cliniche correnti.

Uso nei pazienti precedentemente trattati con antivirali ad azione diretta per il VHC

Nei pazienti nei quali il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir non ha avuto successo, nella maggior parte dei casi sono state osservate mutazioni di resistenza NS5A che riducono la sensibilità al ledipasvir (vedi sezione «Farmacodinamica»). Alcuni dati indicano che tali mutazioni NS5A non ricompaiono durante un lungo follow-up successivo. Attualmente non esistono dati che dimostrino l’efficacia di un trattamento ripetuto con un inibitore NS5A in pazienti nei quali il ledipasvir/sofosbuvir non ha avuto effetto. Analogamente, non esistono dati che dimostrino l’efficacia degli inibitori della proteasi NS3/4A in pazienti nei quali un precedente trattamento con questi farmaci non è stato efficace. Pertanto, tali pazienti potrebbero dipendere da altre classi di medicinali per l’eradicazione dell’infezione da VHC.

Insufficienza renale

I dati sulla sicurezza nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con insufficienza renale terminale (IRCT) sottoposti a emodialisi sono limitati. Sofgen-L può essere utilizzato per il trattamento di tali pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni terapeutiche (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»). Nel caso di somministrazione di Sofgen-L con ribavirina a pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min, si deve seguire anche il foglio illustrativo della ribavirina (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Adulti con cirrosi epatica scompensata e/o pazienti in attesa di trapianto epatico o che hanno ricevuto un trapianto epatico

L’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir non è stata studiata nei pazienti infettati dal genotipo 5 e dal genotipo 6 del VHC con cirrosi epatica scompensata e/o in attesa di trapianto epatico o che hanno ricevuto un trapianto epatico. Il trattamento con Sofgen-L deve essere effettuato tenendo conto del rapporto beneficio/rischio per ogni singolo paziente.

Uso con induttori moderati di P-gp

I medicinali che sono induttori moderati di P-gp a livello intestinale (ad esempio oxcarbazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, portando a una riduzione dell’effetto terapeutico di Sofgen-L. L’associazione di tali farmaci con Sofgen-L non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso di alcuni farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’HIV

È stato dimostrato che Sofgen-L aumenta le concentrazioni di tenofovir, specialmente quando somministrato contemporaneamente a una terapia per l’HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con Sofgen-L e un potenziatore farmacocinetico non è stata studiata. I potenziali rischi e benefici associati all’uso concomitante di Sofgen-L e compresse combinate di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in dose fissa o di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato per l’HIV (ad esempio atazanavir o darunavir) devono essere attentamente valutati, specialmente nei pazienti con rischio aumentato di disfunzione renale. I pazienti che assumono Sofgen-L insieme a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o a tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato per l’HIV devono essere monitorati per la comparsa di reazioni avverse legate all’azione del tenofovir. Le raccomandazioni per il monitoraggio della funzionalità renale sono riportate nei fogli illustrativi di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Uso con inibitori della reduttasi HMG-CoA

L’uso concomitante di Sofgen-L e inibitori della reduttasi HMG-CoA (statine) può causare un aumento significativo delle concentrazioni di statine, aumentando il rischio di miopatia e rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti pediatrici

Sofgen-L non è raccomandato per bambini di età inferiore a 12 anni, poiché la sicurezza e l’efficacia in questi pazienti non sono state stabilite.

Sostanze ausiliarie

Sofgen-L contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne

Quando Sofgen-L viene utilizzato in associazione con ribavirina, è necessario fare ogni sforzo per prevenire la gravidanza nelle pazienti e nelle partner femminili di pazienti maschi. Negli animali a cui è stata somministrata ribavirina sono stati osservati effetti teratogeni e/o embriocidali significativi. Le donne in età fertile o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e dopo la sua interruzione, secondo le raccomandazioni riportate nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della ribavirina.

Gravidanza

I dati sull’uso di ledipasvir, sofosbuvir o Sofgen-L in donne in gravidanza sono assenti o estremamente limitati (meno di 300 esiti di gravidanza).

Negli studi sugli animali non sono stati osservati segni di tossicità riproduttiva. In ratti e conigli non è stato osservato alcun effetto significativo sullo sviluppo fetale con l’uso di ledipasvir o sofosbuvir. Non è stato possibile stabilire completamente i limiti di esposizione a sofosbuvir nei ratti rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di Sofgen-L durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se ledipasvir o sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

I dati disponibili di farmacocinetica negli animali hanno mostrato che ledipasvir e i metaboliti di sofosbuvir sono escreti nel latte materno.

Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Sofgen-L non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Sofgen-L sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti negativi di ledipasvir o sofosbuvir sulla fertilità.

Nel caso di uso concomitante di ribavirina e Sofgen-L, devono essere considerate anche le controindicazioni relative alla somministrazione di ribavirina durante la gravidanza o l’allattamento (vedi anche il foglio illustrativo della ribavirina).

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Sofgen-L (quando utilizzato da solo o in combinazione con ribavirina) non ha effetti negativi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, ai pazienti deve essere ricordato che la stanchezza è stata osservata più frequentemente nei soggetti trattati con ledipasvir/sofosbuvir rispetto al gruppo placebo.

Modalità e dosi di somministrazione.

La prescrizione del medicinale Sofgen-L e il monitoraggio del suo utilizzo devono essere effettuati da un medico esperto nella terapia dei pazienti con epatite C cronica (HCV).

Dosaggio

La dose raccomandata del medicinale Sofgen-L è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere durante il pasto o indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Tabella 4. Durata raccomandata del trattamento con il medicinale Sofgen-L e metodi raccomandati di somministrazione della ribavirina prescritta contemporaneamente per specifiche sottogruppi di pazienti

Popolazione di pazienti (inclusi i pazienti coinfetti da HIV)	Trattamento e durata
Adulti e bambini a partire dai 12 anni con epatite C cronica di genotipo 1, 4, 5 o 6
Pazienti senza cirrosi	Sofgen-L per 12 settimane. Sofgen-L per 8 settimane è raccomandato per i pazienti naïve infettati da virus del genotipo 1.
Pazienti con cirrosi compensata	Sofgen-L + ribavirinaA per 12 settimane oppure Sofgen-L (senza ribavirina) per 24 settimane. Sofgen-L (senza ribavirina) per 12 settimane è raccomandato per i pazienti a basso rischio di progressione clinica della malattia e per i quali sono previste ulteriori opzioni terapeutiche.
Pazienti post-trapianto epatico con cirrosi o cirrosi compensata	Sofgen-L + ribavirinaA per 12 settimane. Sofgen-L (senza ribavirina) per 12 settimane (per pazienti senza cirrosi) o 24 settimane (per pazienti con cirrosi) è raccomandato per i pazienti ai quali la ribavirina è controindicata o che non tollerano la ribavirina.
Pazienti con cirrosi scompensata, indipendentemente dalla presenza o assenza di trapianto	Sofgen-L + ribavirinaB per 12 settimane. Sofgen-L (senza ribavirina) per 24 settimane è raccomandato per i pazienti ai quali la ribavirina è controindicata o che non tollerano la ribavirina.
Adulti e bambini a partire dai 12 anni con epatite C cronica di genotipo 3
Pazienti con cirrosi compensata e pazienti nei quali il trattamento precedente non è stato efficace	Sofgen-L + ribavirinaA per 24 settimane.

A Adulti: la dose di ribavirina viene determinata in base al peso corporeo (< 75 kg — 1000 mg, ≥ 75 kg — 1200 mg), da assumere per via orale durante i pasti, suddivisa in due somministrazioni. Bambini: vedere tabella 6 di seguito.

B Vedere tabella 5 di seguito per la posologia della ribavirina nei pazienti con cirrosi scompensata.

Tabella 5. Raccomandazioni per la posologia della ribavirina in associazione al medicinale Sofgen-L nei pazienti con cirrosi scompensata

Condizione del paziente

Dosaggio di ribavirina*

Cirrosi classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte prima del trapianto

1000 mg al giorno per i pazienti con peso < 75 kg e 1200 mg per i pazienti con peso ≥ 75 kg

Cirrosi classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte prima del trapianto

Cirrosi classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte dopo il trapianto

Dosaggio iniziale di 600 mg, che può essere titolato fino a un massimo di 1000/1200 mg (1000 mg per pazienti con peso < 75 kg e 1200 mg per pazienti con peso ≥ 75 kg), se ben tollerato. Se il dosaggio iniziale non è ben tollerato, deve essere ridotto in base alle indicazioni cliniche e ai livelli di emoglobina

* Se non è possibile raggiungere una dose più normalizzata di ribavirina (in base al peso corporeo e alla funzionalità renale) a causa di intolleranza, si dovrà valutare l'opportunità di un trattamento con la combinazione Sofgen-L + ribavirina per 24 settimane al fine di ridurre il rischio di recidiva.

In caso di utilizzo in combinazione con ribavirina, vedere anche il foglietto illustrativo della ribavirina.

Di seguito sono riportate le dosi giornaliere raccomandate di ribavirina per bambini di età compresa tra 12 e 18 anni. La dose giornaliera deve essere divisa in due somministrazioni e assunta con i pasti.

Tabella 6. Raccomandazioni per il dosaggio della ribavirina in associazione con il medicinale Sofgen-L per bambini di età compresa tra 12 e 18 anni

Massa corporea, kg	Dose giornaliera di ribavirina*
< 47	15 mg/kg
47–49	600 mg
50–65	800 mg
66–74	1000 mg
≥ 75	1200 mg

* Assumere ribavirina per via orale, suddividendo la dose in due somministrazioni durante i pasti.

Aggiustamento della dose di ribavirina per adulti che assumono 1000–1200 mg al giorno. Quando Sofgen-L viene utilizzato in associazione con ribavirina e si verifica una reazione avversa grave potenzialmente correlata alla ribavirina, è necessario aggiustare la dose di ribavirina o interromperne temporaneamente l’assunzione, se necessario, fino a quando la reazione avversa non sia risolta o la sua gravità ridotta. Nella Tabella 7 sono riportate le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose e l’interruzione del trattamento in base ai livelli di emoglobina e allo stato cardiologico del paziente.

Tabella 7. Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di ribavirina in caso di somministrazione concomitante con il medicinale Sofgen-L negli adulti.

Parametri di laboratorio	Ridurre la dose di ribavirina a 600 mg/giorno se:	Interrompere il trattamento con ribavirina se:
Livello di emoglobina, in assenza di patologia cardiologica nel paziente	< 100 g/l	< 85 g/l
Livello di emoglobina, in caso di anamnesi di malattia cardiaca stabile nel paziente	riduzione del livello di emoglobina ≥ 20 g/l entro qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento	< 120 g/l, nonostante l'assunzione alla dose ridotta per 4 settimane

Dopo l’interruzione della ribavirina a causa di alterazioni degli esami di laboratorio o dello sviluppo di manifestazioni cliniche, si deve tentare di riprendere la ribavirina alla dose di 600 mg al giorno, aumentando successivamente la dose a 800 mg al giorno. Non è raccomandato aumentare la dose di ribavirina fino alla dose inizialmente prescritta (da 1000 mg a 1200 mg al giorno).

Bambini di età inferiore a 12 anni. La sicurezza e l’efficacia del medicinale Sofgen-L nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili.

Dose mancata. Ai pazienti deve essere comunicato che, in caso di vomito entro 5 ore dal momento dell’assunzione, deve essere assunta la compressa successiva. Se il vomito si verifica più di 5 ore dopo l’assunzione, non è necessaria un’assunzione aggiuntiva (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Se si è dimenticata un’assunzione e non sono trascorse più di 18 ore dal momento previsto, il paziente deve assumere la compressa il prima possibile e assumere la successiva alla solita ora pianificata. Se sono trascorse più di 18 ore dal momento dell’assunzione, il paziente deve attendere il momento previsto per la successiva assunzione. Ai pazienti è vietato assumere il medicinale in dose doppia.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Sofgen-L nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. I dati sulla sicurezza nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e con insufficienza renale terminale (IRT) che richiedono dialisi sono limitati. Sofgen-L può essere utilizzato in questi pazienti senza correzione della dose quando non sono disponibili altre opzioni terapeutiche (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Sofgen-L nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte) (vedi sezione «Farmacocinetica»). La sicurezza e l’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir sono state stabilite nei pazienti con cirrosi scompensata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Ai pazienti deve essere raccomandato di ingoiare la compressa intera. La compressa può essere assunta durante i pasti o indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le compresse rivestite con film hanno un sapore amaro, pertanto non è raccomandato masticarle o frantumarle (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Sofgen-L nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili per pazienti di età inferiore a 12 anni.

Sovradosaggio.

Le dosi più elevate di ledipasvir e sofosbuvir mai somministrate e documentate sono state rispettivamente 120 mg due volte al giorno per 10 giorni e 1200 mg in dose singola. Negli studi condotti su volontari sani, non sono stati osservati effetti imprevisti a questi livelli di dose, e la frequenza e la gravità degli eventi avversi sono state simili a quelle del gruppo placebo. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con il medicinale Sofgen-L. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare lo stato del paziente per rilevare segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio con Sofgen-L comprende misure di supporto generali, compreso il monitoraggio delle funzioni vitali e la sorveglianza dello stato clinico del paziente. L’eliminazione del ledipasvir mediante emodialisi è improbabile, poiché il ledipasvir è fortemente legato alle proteine plasmatiche. L’emodialisi permette invece un’efficace rimozione del metabolita principale del sofosbuvir, GS-331007, con un coefficiente di eliminazione del 53%.

Effetti indesiderati.

Informazioni generali sul profilo di sicurezza

Negli studi clinici, affaticamento e cefalea sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che assumevano ledipasvir/sofosbuvir rispetto a quelli che assumevano placebo. Quando ledipasvir/sofosbuvir è stato studiato in associazione con ribavirina, le reazioni avverse più comuni corrispondevano al profilo di sicurezza noto della ribavirina, senza aumento della frequenza o gravità delle reazioni.

Le reazioni avverse osservate con l'uso di ledipasvir/sofosbuvir sono elencate per sistemi e organi e frequenza (vedere tabella 8). La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000) o molto raro (<1/10000).

Tabella 8. Reazioni avverse al farmaco osservate durante il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir

Fréquenza	Reazione avversa
Apparato nervoso
Molto frequente	Cefalea
Pelle e tessuto sottocutaneo
Frequente	Eruzione cutanea
Frequenza sconosciuta	Angioedema
Disturbi generali
Molto frequente	Stanchezza

Pazienti con cirrosi decompensata e/o pazienti in attesa di trapianto epatico o pazienti post-trapianto epatico

Il profilo di sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina somministrato per 12 o 24 settimane a pazienti con epatopatia decompensata e/o pazienti post-trapianto epatico è stato valutato in due studi aperti (SOLAR-1 e SOLAR-2). Nei pazienti con cirrosi decompensata e/o nei pazienti post-trapianto epatico che assumevano ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina, non sono state osservate nuove reazioni avverse ai farmaci. Sebbene gli eventi avversi, inclusi quelli gravi, siano risultati più frequenti in questo studio rispetto agli studi in cui non erano inclusi pazienti con decompensazione e/o pazienti nel periodo post-trapianto epatico, gli eventi avversi osservati erano prevedibili come conseguenze cliniche di una malattia epatica avanzata e/o del trapianto, oppure erano coerenti con il noto profilo di sicurezza della ribavirina.

La riduzione dell'emoglobina a livelli < 100 g/l e < 85 g/l durante il trattamento è stata osservata rispettivamente nel 39% e nel 13% dei pazienti che assumevano ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. La ribavirina è stata interrotta nel 15% dei pazienti. Nel 7% dei riceventi di trapianto epatico sono stati modificati gli agenti immunosoppressori.

Pazienti con compromissione renale

Diciotto pazienti con epatite C cronica genotipo 1 e grave insufficienza renale hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane in uno studio aperto. I dati limitati sulla sicurezza clinica mostrano che la frequenza degli eventi avversi non è risultata chiaramente aumentata rispetto a quanto atteso in pazienti con grave insufficienza renale.

La sicurezza del farmaco ledipasvir/sofosbuvir è stata valutata in uno studio non controllato della durata di 12 settimane che ha coinvolto 95 pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) sottoposti a dialisi. In queste condizioni, l'esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 era aumentata di 20 volte, superando i livelli a cui sono state osservate reazioni avverse negli studi preclinici. I dati limitati sulla sicurezza clinica mostrano che la frequenza degli eventi avversi e dei decessi non è risultata chiaramente aumentata rispetto a quanto atteso in pazienti con ESRD.

Pazienti pediatrici

Il profilo di sicurezza del farmaco ledipasvir/sofosbuvir nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni è stato valutato in uno studio clinico aperto di fase 2 che ha coinvolto 100 pazienti infettati dal virus dell'epatite C genotipo 1, trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane. Le reazioni avverse osservate corrispondevano a quelle riscontrate negli studi clinici di ledipasvir/sofosbuvir con partecipazione di adulti (vedere Tabella 8).

Reazioni avverse specifiche

Aritmia cardiaca. Sono stati segnalati casi di bradicardia grave e di blocco di conduzione cardiaca con l'uso concomitante di ledipasvir/sofosbuvir e amiodarone e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti sulla composizione»).

Disturbi cutanei. Sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson. La frequenza è sconosciuta.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti eventi avversi e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

28 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.