Sofgen-L

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Sofgen-L (Sofgen-L)

Skład:

substancje czynne: ledipasvir, sofosbuvir;

1 tabletka powlekana zawiera 90 mg ledipasviru i 400 mg sofosbuviru;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, Opadry II Brown 85F565007 (alkohol poliwinylowy, polietylenoglikol, dwutlenek tytanu, talk, tlenek żelaza czerwony, tlenek żelaza żółty).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: brązowe, dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułkowym z zaokrąglonymi krawędziami, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem „H” po jednej stronie i „L18” po stronie przeciwnej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Środki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Środki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (WZW C).

Kod ATX J05A P51.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Ledipaswir — inhibitor WZW typu C, którego celem jest białko NS5A WZW typu C, konieczne do replikacji RNA oraz składania wirionów WZW typu C. Ponieważ NS5A nie posiada aktywności enzymatycznej, potwierdzenie biochemiczne inhibicji NS5A pod wpływem ledipaswiru jest obecnie niemożliwe. Badania in vitro dotyczące selektywnej i krzyżowej oporności wykazały, że ledipaswir działa na NS5A jako na swój cel działania. Sofosbuvir — to pangenotypowy inhibitor RNA-zależnej RNA polimerazy NS5B WZW typu C, niezbędnego do replikacji wirusa.

Sofosbuvir jest nukleotydową formą depot, która w wyniku metabolizmu wewnątrzkomórkowego przekształca się w farmakologicznie aktywny analog trifosforanu urydyny (GS-461203), który może być włączany do RNA WZW przez polimerazę NS5B i pełnić rolę terminatora syntezy. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuviru) nie jest inhibitorem DNA i RNA polimeraz człowieka i nie jest inhibitorem mitochondrialnej RNA polimerazy.

Aktywność przeciwwirusowa

Wartości EC50 ledipaswiru i sofosbuviru wobec pełnych lub chimerowych replikonów kodujących sekwencje NS5A oraz NS5B w kulturach klinicznych przedstawiono w tabeli 1. Dodanie surowicy ludzkiej w stężeniu 40% nie wpływało na aktywność przeciwwirusową sofosbuviru, natomiast 12-krotnie obniżało aktywność przeciwwirusową ledipaswiru wobec replikonów WZW typu 1a.

Tabela 1. Aktywność ledipaswiru i sofosbuviru wobec chimerowych replikonów

a Przejściowe replikony zawierające NS5A lub NS5B wyizolowane od pacjentów.

b Chimeryczne replikony niosące geny NS5A genotypów 2b, 5a, 6a i 6e stosowano w badaniach ledipaswiru, a chimeryczne replikony niosące geny NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a stosowano w badaniach sofosbuviru.

Odporność

W kulturach komórkowych

Replikony WZW C o obniżonej wrażliwości na ledipaswir wyselekcjonowano w kulturach komórkowych dla genotypów 1a i 1b. Obniżona wrażliwość na ledipaswir była związana z pierwotną substytucją NS5A Y93H w genotypach 1a i 1b. Ponadto w replikonach genotypu 1a pojawiła się substytucja Q30E. Mutageneza miejscowa RAV NS5A wykazała, że substytucjami prowadzącymi do >100- i ≤1000-krotnych zmian wrażliwości na ledipaswir są substytucje Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T w genotypie 1a oraz P58D i Y93S w genotypie 1b; natomiast substytucjami prowadzącymi do >1000-krotnych zmian są M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S w genotypie 1a oraz A92K i Y93H w genotypie 1b.

Replikony WZW C o obniżonej wrażliwości na sofosbuvir wyselekcjonowano w kulturach komórkowych dla różnych genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Obniżona wrażliwość na sofosbuvir była związana z pierwotną substytucją NS5B S282T w replikonach wszystkich badanych genotypów. Mutageneza miejscowa zmodyfikowanego fragmentu S282T w replikonach 8 genotypów doprowadziła do obniżenia wrażliwości na sofosbuvir o 2–18 razy oraz do obniżenia zdolności do replikacji wirusowej o 89–99 % w porównaniu z odpowiednim typem dzikim.

W badaniach klinicznych, dorośli: genotyp 1

Wyniki analizy skumulowanej pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuvir w badaniach fazy 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) wykazały, że 37 pacjentów (29 z genotypem 1a i 8 z genotypem 1b) spełniało kryteria analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego zakończenia leczenia, przy zawartości RNA WZW C > 1000 J.m./ml. Dane głębokiego sekwencjonowania NS5A i NS5B poziomu wyjściowego (progowa wartość analizy 1 %) uzyskano odpowiednio dla 37/37 i 36/37 pacjentów.

Warianty NS5A skojarzone z opornością (WAO) stwierdzono poziomu wyjściowego w izolatach 29/37 pacjentów (22/29 — genotyp 1a i 7/8 — genotyp 1b), którzy nie osiągnęli trwałej odpowiedzi wirusologicznej (TOW). Spośród 29 pacjentów z genotypem 1a kwalifikujących się do analizy oporności, u 22 z 29 (76 %) pacjentów obecny był jeden lub więcej WAO NS5A w pozycjach K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u pozostałych 7/29 pacjentów w momencie niepowodzenia nie wykryto żadnego WAO NS5A. Najczęściej występującymi wariantami były Q30R, Y93H i L31M. Spośród 8 pacjentów z genotypem 1b kwalifikujących się do analizy oporności, u 7/8 (88 %) pacjentów obecny był jeden lub więcej WAO NS5A w pozycjach L31 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u 1/8 pacjentów w momencie niepowodzenia nie wykryto WAO NS5A. Najczęściej występującym wariantem był Y93H. Spośród 8 pacjentów, u których w momencie niepowodzenia nie stwierdzono WAO NS5A, 7 pacjentów przebyło 8-tygodniowy cykl leczenia (n = 3 z ledipaswir/sofosbuvir; n = 4 z ledipaswir/sofosbuvir + rybawiryna) i 1 pacjent przebył cykl leczenia ledipaswir/sofosbuvir trwający 12 tygodni. W analizie fenotypów stwierdzono, że izolaty pacjentów, u których wykryto WAO NS5A w momencie niepowodzenia, poziomu wyjściowego charakteryzowały się obniżoną wrażliwością na ledipaswir od 20 do co najmniej 243 razy (najwyższa badana dawka). Mutageneza miejscowa zmodyfikowanych fragmentów Y93H obu genotypów 1a i 1b, a także zmodyfikowanych fragmentów Q30R i L31M genotypu 1a doprowadziła do obniżonej wrażliwości na ledipaswir (krotność zmian EC50 od 544 do 1677 razy).

U pacjentów po przeszczepieniu z kompensowaną chorobą wątroby oraz pacjentów z dekompensowaną chorobą wątroby przed lub po przeszczepieniu (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nawroty związane były z wykryciem jednego lub więcej z wymienionych WAO NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C u 12 z 14 pacjentów zakażonych genotypem 1a oraz L31M, Y93H/N u 6 z 6 pacjentów zakażonych genotypem 1b.

Substytucja NS5B E237G wykryto u 3 pacjentów (1 pacjent zakażony genotypem 1b i 2 pacjenci — genotypem 1a) w badaniach fazy 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) oraz u 3 pacjentów z wirusem genotypu 1a w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2 w momencie nawrotu. Substytucja E237G wykazała obniżoną wrażliwość na sofosbuvir o 1,3 razy w analizie replikonu genotypu 1a. Kliniczne znaczenie tej substytucji pozostaje nieznane.

Zmodyfikowany fragment S282T w NS5B, określający oporność na sofosbuvir, nie został zarejestrowany w żadnym izolacie przy wirusologicznym niepowodzeniu w badaniach fazy 3. Jednak substytucję NS5B S282T w połączeniu z substytucjami NS5A L31M, Y93H i Q30L stwierdzono u jednego pacjenta z niepowodzeniem po 8 tygodniach leczenia ledipaswir/sofosbuvir w badaniu fazy 2 (LONESTAR). Ten pacjent następnie poddał się ponownemu cyklowi leczenia ledipaswir/sofosbuvir + rybawiryna przez 24 tygodnie i osiągnął TOW po zakończeniu leczenia.

W badaniu SIRIUS u 5 pacjentów z wirusem genotypu 1 odnotowano nawrót infekcji po leczeniu ledipaswir/sofosbuvir z jednoczesnym stosowaniem rybawiryny lub bez niej. WAO NS5A w czasie nawrotu występowały u 5/5 pacjentów (dla genotypu 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; dla genotypu 1b: Y93H [n = 3]).

W badaniach klinicznych, dorośli: genotyp 2, 3, 4, 5 i 6

WAO NS5A: żaden pacjent zakażony genotypem 2 nie miał nawrotu podczas badania klinicznego, zatem dane dotyczące WAO NS5A w momencie niepowodzenia są nieobecne.

U pacjentów zakażonych genotypem 3, u których zaobserwowano wirusologiczne niepowodzenie, produkcja WAO NS5A (w tym wzrost liczby WAO obecnych na poziomie wyjściowym) w większości przypadków nie była obserwowana w momencie niepowodzenia (n = 17).

W przypadku zakażenia genotypem 4, 5 i 6 oceniono tylko niewielką liczbę pacjentów (łącznie 5 pacjentów z niepowodzeniem). Substytucja NS5A Y93C pojawiła się u WZW C u 1 pacjenta (genotyp 4), podczas gdy WAO NS5A obecne na poziomie wyjściowym obserwowano w momencie niepowodzenia u wszystkich pacjentów. W badaniu SOLAR-2 u jednego pacjenta zakażonego genotypem 4d wystąpiła substytucja NS5B E237G w momencie nawrotu. Kliniczne znaczenie tej substytucji pozostaje nieznane.

WAO NS5B: substytucja NS5B S282T pojawiła się u WZW C w 1/17 przypadków niepowodzenia przy genotypie 3, a także u WZW C w 1/3, 1/1 i 1/1 przypadków niepowodzenia przy genotypach 4, 5 i 6 odpowiednio.

Wpływ wariantów skojarzonych z opornością WZW C na poziomie wyjściowym na wyniki leczenia

Dorośli: genotyp 1

Przeprowadzono analizę w celu zbadania związku między WAO NS5A na poziomie wyjściowym a wynikami leczenia. Wyniki analizy skumulowanej w badaniach fazy 3 wykazały, że u 16 % pacjentów na poziomie wyjściowym stwierdzono obecność WAO NS5A w populacji lub głębokim sekwencjonowaniu niezależnie od podtypu. WAO NS5A na poziomie wyjściowym były bardziej wyrażone u pacjentów, u których zarejestrowano nawrót w badaniach fazy 3.

Po 12-tygodniowym leczeniu ledipaswir/sofosbuvir bez rybawiryny pacjentów, którzy poddawali się terapii (grupa 1 badania ION-2), u 4/4 pacjentów z WAO NS5A na poziomie wyjściowym, u których krotność zmian przy stosowaniu ledipaswiru wynosiła ≤100, osiągnięto TOW. W tej samej grupie leczenia u wszystkich pacjentów z WAO NS5A, u których krotność zmian wynosiła >100, nawrót wystąpił u 4/13 (31 %) w porównaniu z 3/95 (3 %) u pacjentów bez WAO na poziomie wyjściowym lub WAO, które zawierało krotność zmian ≤100.

Po 12-tygodniowym cyklu leczenia ledipaswir/sofosbuvir z rybawiryną wśród pacjentów z kompensowanym marskością wątroby (SIRIUS, n = 77), którzy poddawali się terapii, 8/8 pacjentów z WAO NS5A na poziomie wyjściowym, które doprowadziły do >100-krotnego obniżenia wrażliwości na ledipaswir, osiągnęło TOW12.

Grupa WAO NS5A, które doprowadziły do >100-krotnego przesunięcia i obserwowane u pacjentów, obejmowała następujące substytucje w genotypie 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) lub w genotypie 1b (Y93H). Odsetek takich WAO NS5A na poziomie wyjściowym, wykrytych metodą głębokiego sekwencjonowania, wahał się od bardzo niskiego (progowa wartość analizy wynosi 1 %) do wysokiego (główna część populacji z wyselekcjonowanymi próbkami osocza).

Substytucja S282T, skojarzona z opornością na sofosbuvir, nie została znaleziona w sekwencji NS5B na poziomie wyjściowym u żadnego pacjenta w badaniach fazy 3, zarówno w sekwencjonowaniu populacyjnym, jak i głębokim. TOW osiągnięto u 24 pacjentów (n = 20 w przypadku L159F+C316N, n = 1 w przypadku L159F i n = 3 w przypadku N142T), u których na poziomie wyjściowym obecne były warianty skojarzone z opornością na nukleozydowe inhibitory NS5B.

Po 12-tygodniowym leczeniu ledipaswir/sofosbuvir z rybawiryną pacjentów po przeszczepieniu wątroby z kompensowaną chorobą wątroby (SOLAR-1) u żadnego (n = 8) z pacjentów, u których na poziomie wyjściowym obecne były WAO NS5A prowadzące do krotności zmian przy stosowaniu ledipaswiru >100, nie odnotowano nawrotów. Po przeprowadzonym leczeniu ledipaswir/sofosbuvir z rybawiryną przez 12 tygodni wśród pacjentów z dekompensowaną chorobą (niezależnie od tego, czy przeszczepienie wątroby zostało przeprowadzone) u 3/7 pacjentów z WAO NS5A prowadzącymi do >100-krotnego obniżenia wrażliwości na ledipaswir odnotowano nawrót w porównaniu z 4/68 pacjentów bez WAO na poziomie wyjściowym lub z WAO prowadzącymi do ≤100-krotnego obniżenia wrażliwości na ledipaswir.

Dorośli: genotypy 2, 3, 4, 5 i 6

Ze względu na ograniczoną liczbę danych wpływ poziomu wyjściowego WAO NS5A na wynik leczenia pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C genotypu 2, 3, 4, 5 lub 6 nie został w pełni oszacowany. Nie zaobserwowano istotnych różnic między wynikami leczenia w przypadku obecności lub braku WAO NS5A na poziomie wyjściowym.

Odporność krzyżowa

Ledipaswir był w pełni aktywny wobec skojarzonej z opornością substytucji S282T w NS5B, a wszystkie skojarzone z opornością na ledipaswir substytucje w NS5A były w pełni podatne na działanie sofosbuviru. Zarówno sofosbuvir, jak i ledipaswir były w pełni aktywne wobec substytucji skojarzonych z opornością na inne klasy wirusowych leków bezpośredniego działania o różnych mechanizmach działania, np. nienukleozydowych inhibitorów NS5B i inhibitorów proteazy NS3. Substytucje NS5A, które określają oporność na ledipaswir, mogą tłumić działanie przeciwwirusowe innych inhibitorów NS5A.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu ledipaswir/sofosbuvir przez pacjentów zakażonych WZW C, mediana maksymalnego stężenia ledipaswiru we krwi osocza obserwowana była po 4,0 godziny po podaniu. Wchłanianie sofosbuviru następowało szybko, mediana maksymalnego stężenia we krwi osocza obserwowana była około godzinę po przyjęciu. Mediana maksymalnego stężenia GS-331007 we krwi osocza obserwowana była po 4 godziny po przyjęciu.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych WZW C ustalono, że w stanie stacjonarnym średnie geometryczne AUC0–24 ledipaswiru (n = 2113), sofosbuviru (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) wynosiły odpowiednio 7290, 1320 i 12 000 ng·godz/ml. Cmax ledipaswiru, sofosbuviru i GS-331007 w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 323, 618 i 707 ng/ml. AUC0–24 i Cmax GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych WZW C. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n = 191), u pacjentów zakażonych WZW C AUC0–24 i Cmax ledipaswiru były odpowiednio o 24 % i 32 % niższe. W zakresie dawek od 3 do 100 mg AUC ledipaswiru zachowywała proporcjonalność do dawki. W zakresie dawek od 200 do 400 mg AUC sofosbuviru i GS-331007 były niemal proporcjonalne do dawki.

Wpływ posiłku

W porównaniu z przyjmowaniem na czczo, jednorazowe przyjęcie ledipaswir/sofosbuvir razem z posiłkiem o umiarkowanym lub wysokim zawartości tłuszczu prowadziło do podwojenia AUC0–∞ sofosbuviru, ale nieznacznie wpływało na Cmax sofosbuviru. Wskaźniki stężenia GS-331007 i ledipaswiru nie zmieniały się w obecności posiłku dowolnego typu. Lek Sofgen-L można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Ledipaswir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w >99,8 %. Po jednorazowym przyjęciu przez zdrowych ochotników 90 mg [14C]-ledipaswiru stosunek stężenia [14C]-ledipaswiru w krwi do osocza wynosił od 0,51 do 0,66.

Sofosbuvir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w przybliżeniu w 61–65 %, a wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie od 1 do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 w osoczu krwi człowieka było minimalne. Po jednorazowym przyjęciu przez zdrowych ochotników 400 mg [14C]-sofosbuviru stosunek stężenia [14C]-sofosbuviru w krwi do osocza wynosił około 0,7.

Biotransformacja

In vitro nie zaobserwowano wyraźnego metabolizmu ledipaswiru przez enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 człowieka. Obserwowano powolny metabolizm oksydacyjny, którego mechanizm nie został wyjaśniony. Po jednorazowym przyjęciu [14C]-ledipaswiru w dawce 90 mg ekspozycja systemowa była określana praktycznie wyłącznie przez lek pierwotny (> 98 %). Niezmieniony ledipaswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem.

Sofosbuvir podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie z powstawaniem farmakologicznie aktywnego trifosforanu analogu nukleozydowego GS-461203. Aktywnego metabolitu nie wykryto. Ścieżka metabolicznej aktywacji obejmuje kolejny hydrolizę składnika karboksylowo-estrowego, który ulega przekształceniu pod działaniem katepsyny A lub karboksylesterazy 1 człowieka oraz rozszczepienie fosforamidatu przez białko wiążące nukleotydy z trójka histydynową, a następnie fosforylację w drodze biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Wynikiem defosforylacji jest powstanie metabolitu nukleozydowego GS-331007, który nie może być skutecznie fosforylowany, z obniżoną aktywnością przeciw WZW C in vitro. W składzie ledipaswir/sofosbuvir GS-331007 stanowi około 85 % całkowitej ekspozycji systemowej.

Wydalanie

Po jednorazowym doustnym przyjęciu [14C]-ledipaswiru w dawce 90 mg średnie całkowite wydalanie [14C]-związków radioaktywnych z kałem i moczem wynosiło 87 %, przy czym główna część związków radioaktywnych wydalała się z kałem (86 %). Niezmieniony ledipaswir w składzie kału stanowił średnio 70 % dawki podanej, metabolit utleniony M19 stanowił 2,2 % dawki. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że wydalanie niezmienionego ledipaswiru z żółcią jest główną drogą wydalania, a wydalanie nerek — drogą drugorzędną (około 1 %). Mediana okresu półtrwania eliminacji ledipaswiru u zdrowych ochotników po przyjęciu ledipaswir/sofosbuvir na czczo wynosiła 47 godzin.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu [14C]-sofosbuviru w dawce 400 mg średnie całkowite wydalanie dawki przekraczało 92 %: około 80 %, 14 % i 2,5 % wydalania z moczem, kałem i wydychanym powietrzem odpowiednio. Główna część dawki sofosbuviru wydalanej z moczem była w formie GS-331007 (78 %), podczas gdy 3,5 % wydalało się w postaci sofosbuviru. Dane te wskazują, że klirens nerek jest główną drogą wydalania GS-331007, przy czym większa część wydalała się drogą sekrecji aktywnej. Mediana okresu półtrwania eliminacji sofosbuviru i GS-331007 po przyjęciu ledipaswir/sofosbuvir wynosiła odpowiednio 0,5 i 27 godzin.

Ani ledipaswir, ani sofosbuvir nie są substratami wątrobowych transporterów wychwytu, transportera organicznych kationów (OCT) 1, polipeptydowego transportera organicznych anionów (OATP) 1B1 lub OATP1B3. GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transportera organicznych anionów (OAT) 1, OAT3 lub OCT2.

Potencjał ledipaswir/sofosbuviru w zakresie wpływu na inne leki in vitro

W stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych ledipaswir nie działał jako inhibitor transportu komórkowego w wątrobie, w tym w odniesieniu do OATP 1B1 lub 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera eksportowego leków i toksyn (MATE)1, białka wielolekowej oporności (MRP) 2 lub MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani uridylo-dwufosfato-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach

Rasa i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ledipaswiru, sofosbuviru lub GS-331007 w zależności od rasy. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sofosbuviru lub GS-331007 w zależności od płci. AUC i Cmax ledipaswiru były odpowiednio o 77 % i 58 % wyższe u kobiet niż u mężczyzn, jednak powiązania między płcią a ekspozycją ledipaswiru nie uznano za klinicznie istotne.

Pacjenci starsi

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona wśród pacjentów zakażonych WZW C wykazała, że w zakresie analizowanego przedziału wiekowego (od 18 do 80 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ledipaswiru, sofosbuviru lub GS-331007. W badaniach klinicznych ledipaswir/sofosbuvir włączono 235 pacjentów (8,6 % całkowitej liczby pacjentów) w wieku powyżej 65 lat.

Niewydolność nerek

Wpływ niewydolności nerek (NN) różnego stopnia nasilenia na ekspozycję składników leku Sofgen-L w porównaniu z odpowiednią ekspozycją u pacjentów z normalną funkcją nerek przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Wpływ niewydolności nerek różnego stopnia nasilenia na ekspozycję (AUC) sofosbuviru, GS-331007 i ledipaswiru w porównaniu z odpowiednią ekspozycją u pacjentów z normalną funkcją nerek

↔ Brak klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na ledypaswir.

rZFW – rozszerzone zasłaniane kłębuszkowe.

TNNN – terminalny etap niewydolności nerek.

Farmakokinetykę ledypaswiru badano po pojedynczej dawce ledypaswiru w dawce 90 mg u pacjentów negatywnych pod względem HCV z ostrą niewydolnością nerek (rZFW < 30 ml/min wg wzoru Cockcroft–Gaulta, mediana [zakres] klirensu kreatyniny 22 [17–29] ml/min).

Farmakokinetykę sofosbuviru badano u pacjentów negatywnych pod względem HCV z łagodną (rZFW ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m²), umiarkowaną (rZFW ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²), ciężką niewydolnością nerek (rZFW < 30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów z terminalnym etapem niewydolności nerek (TENN), wymagających hemodializy, po pojedynczej dawce 400 mg, w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek (rZFW > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 jest skutecznie usuwany podczas hemodializy, przy czym współczynnik klirensu wynosi około 53%. Po pojedynczym podaniu sofosbuviru w dawce 400 mg podczas 4-godzinnej hemodializy wydalono 18% podanej dawki.

U pacjentów zakażonych HCV z ciężką niewydolnością nerek, leczonych ledypaswirem/sofosbuvirem przez 12 tygodni (n = 18), farmakokinetyka ledypaswiru, sofosbuviru i GS-331007 odpowiadała farmakokinetyce obserwowanej u pacjentów negatywnych pod względem HCV z ciężką niewydolnością nerek.

Farmakokinetykę ledypaswiru, sofosbuviru i GS-331007 badano u pacjentów zakażonych HCV z TNNN wymagających dializy, leczonych ledypaswirem/sofosbuvirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie, oraz porównano z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek w badaniach fazy 2/3 z udziałem ledypaswiru/sofosbuviru.

Wątrobową niewydolność

Farmakokinetykę ledypaswiru badano po pojedynczej dawce ledypaswiru 90 mg u pacjentów negatywnych pod względem HCV z ostrą niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugh–Turcotte). Ekspozycja na ledypaswir we krwi (AUC∞) była podobna u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby i u pacjentów z grupy kontrolnej o prawidłowej funkcji wątroby. Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że cyroz nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na działanie ledypaswiru.

Farmakokinetykę sofosbuviru badano po 7-dniowym przyjmowaniu sofosbuviru w dawce 400 mg u pacjentów zakażonych HCV z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasa B i C wg skali Childa–Pugh–Turcotte). W porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby, AUC0–24 sofosbuviru była wyższa o 126% i 143% odpowiednio przy umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby, przy czym AUC0–24 GS-331007 była wyższa o 18% i 9% odpowiednio. Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że cyroz nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na działanie sofosbuviru i GS-331007.

Waga ciała

Waga ciała nie wykazała istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuvir zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej. Ekspozycja na ledypaswir maleje wraz ze wzrostem masy ciała, jednak zależność ta nie została uznana za klinicznie istotną.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Stopień wpływu ledypaswiru, sofosbuviru i GS-331007 u dzieci w wieku od 12 do 18 lat był podobny do obserwowanego u dorosłych w badaniach fazy 2/3 po zastosowaniu ledypaswiru/sofosbuviru (90 mg / 400 mg). Farmakokinetyka ledypaswiru, sofosbuviru i GS-331007 u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 12 lat nie została ustalona (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Sofgen-L jest wskazany w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (ZZW C) u dorosłych oraz dzieci w wieku od 12 do 18 lat (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Szczególne wskazania” oraz „Farmakodynamika”).

W odniesieniu do genotypowo-specyficznej aktywności wirusa zapalenia wątroby typu C (WZW C) patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Farmakodynamika”.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Stosowanie współbieżne z rosuwastatyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Stosowanie współbieżne z silnymi induktorami białka P-glikoproteiny

Współbieżne stosowanie leków, które są silnymi induktorami białka P-glikoproteiny (P‑gp) w jelitach (ryfampicyna, ryfabutyna, naparstnica zielona [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoin i fenylobutyryn), może znacząco obniżyć stężenie ledipaswiru i sofosbuviru we krwi i może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku Sofgen-L (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Szczególne środki ostrożności.

Nieużywany lek lub jego odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Ponieważ lek Sofgen-L zawiera ledipaswir i sofosbuvir, wszelkie interakcje ustalone dla tych składników mogą występować również podczas leczenia lekiem Sofgen-L.

Możliwość wpływu leku Sofgen-L na działanie innych leków

Ledipaswir in vitro działa jako inhibitor przenośnika leków P‑gp oraz białka odporności na raka piersi (BCRP) i może nasilać wchłanianie w przewodzie pokarmowym współpodawanych substratów tych przenośników.

Możliwość wpływu innych leków na działanie leku Sofgen-L

Ledipaswir i sofosbuvir są substratami przenośników leków P‑gp oraz BCRP, w przeciwieństwie do GS-331007.

Leki, które są silnymi induktorami P‑gp (ryfampicyna, ryfabutyna, preparaty naparstnicy zielonej, karbamazepina, fenylobutyryn i fenytoin), mogą znacząco zmniejszyć stężenia ledipaswiru i sofosbuviru we krwi, co prowadzi do obniżenia skuteczności terapeutycznej kombinacji ledipaswir/sofosbuvir; ich stosowanie współbieżne z lekiem Sofgen-L jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki, które są umiarkowanymi induktorami P‑gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą obniżać stężenia ledipaswiru i sofosbuviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Sofgen-L. Współpodawanie takich leków z lekiem Sofgen-L nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Współpodawanie z lekami, które są inhibitorami P-gp i/lub BCRP, może prowadzić do zwiększenia stężenia ledipaswiru i sofosbuviru bez zwiększania stężenia GS-331007 we krwi; współpodawanie leku Sofgen-L z inhibitorami P‑gp i/lub BCRP nie jest wykluczone. Klinicznie istotne interakcje lekowe związane z ledipaswir/sofosbuvir, pośredniczone przez enzymy CYP450 lub UGT1A1, są mało prawdopodobne.

Pacjenci przyjmujący antagoniści witaminy K

Ze względu na możliwość zmiany funkcji wątroby podczas leczenia lekiem Sofgen-L, u tych pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Wpływ leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim na leki metabolizowane w wątrobie

Zmiany funkcji wątroby podczas leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, związane z eliminacją wirusa WZW C, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leki immunosupresyjne, takie jak inhibitory kalkyneuryny).

Interakcje między lekiem Sofgen-L a innymi lekami

W tabeli 3 przedstawiono wykaz ustalonych lub możliwych klinicznie istotnych interakcji lekowych (gdzie 90% przedział ufności [PU] granic średniego stosunku geometrycznego znajdował się w granicach „↔”, zwiększał się „↑” lub zmniejszał „↓” w odniesieniu do wcześniej ustalonych granic równoważności). Opisane interakcje lekowe oparte są na badaniach przeprowadzonych z wykorzystaniem ledipaswir/sofosbuvir lub ledipaswiru i sofosbuviru jako oddzielnych leków, albo stanowią prawdopodobne interakcje lekowe możliwe przy stosowaniu ledipaswir/sofosbuvir. Dane zawarte w tabeli 3 nie są wyczerpujące.

Tabela 3. Interakcje między lekiem Sofgen-L a innymi lekami

a Średnie stosunki (90 % przedział ufności) farmakokinetyki leku współprowadzonego podawanego niezależnie lub w połączeniu z badanymi lekami. Brak efektu = 1,00.

b Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono u zdrowych ochotników.

c Podawanie w postaci leku Sofgen-L.

d Granice braku interakcji farmakokinetycznej: 70–143 %.

e Te leki należą do klasy leków, u których nie można przewidzieć tego typu interakcji.

f Stosowanie atazanawiru/rytonawiru + emtrycytabinu/tenofowiru disoproksylu fumaranu lub darunawiru/rytonawiru + emtrycytabinu/tenofowiru disoproksylu fumaranu oraz leku Sofgen-L w schemacie dawkowania 12-godzinnym dawało podobne wyniki.

g Badanie przeprowadzono w obecności dwóch innych leków przeciwwirusowych działania bezpośredniego.

h Granice bioekwiwalentności/ekwiwalentności: 80–125 %.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nie należy stosować Sofgen-L w połączeniu z innymi lekami zawierającymi sofosbuvir.

Aktywność specyficzna dla genotypu

Zalecane schematy leczenia dla różnych genotypów HCV przedstawiono w sekcji „Sposób dawkowania i dawka”. Informacje dotyczące aktywności wirusologicznej i klinicznej specyficznej dla genotypu znajdują się w sekcji „Farmakodynamika”.

Dane kliniczne dotyczące stosowania leku Sofgen-L u dorosłych pacjentów zakażonych HCV genotypu 3 są ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie badano względnej skuteczności 12-tygodniowego leczenia lekipaswir/sofosbuvir + rybawiryna w porównaniu z 24-tygodniowym leczeniem sofosbuvir + rybawiryna. Wszystkim pacjentom z genotypem 3, którzy ukończyli terapię, oraz pacjentom z genotypem 3 z marskością wątroby, którzy nie byli wcześniej leczeni, zaleca się 24-tygodniowy okres zachowawczego leczenia (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). W przypadku infekcji genotypem 3 stosowanie leku Sofgen-L (zawsze w połączeniu z rybawiryną) może być uzasadnione u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka postępu choroby klinicznej, którzy nie mają dostępnych alternatywnych opcji leczenia.

Dane kliniczne dotyczące stosowania leku Sofgen-L u dorosłych pacjentów zakażonych HCV genotypu 2 i 6 są ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Ciężka bradykardia i blok przewodzenia serca

Podczas stosowania schematów leczenia zawierających sofosbuvir w połączeniu z amiodaronem odnotowano przypadki ciężkiej, zagrażającej życiu bradykardii i bloku przewodzenia serca. Bradykardia rozwijała się zazwyczaj w ciągu kilku godzin do kilku dni, ale zaobserwowano również przypadki dłuższego okresu do wystąpienia bradykardii, głównie do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV.

Amiodaron należy przepisywać pacjentom leczonym Sofgen-L tylko wtedy, gdy inne leki przeciwarytmiczne są źle tolerowane lub są przeciwwskazane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu zostanie uznane za konieczne, zaleca się monitorowanie kardiologiczne pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin takiego leczenia, po czym wymagana jest codzienna kontrola tętna w warunkach ambulatoryjnych lub samokontrola przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy zapewnić monitorowanie kardiologiczne (jak opisano powyżej) pacjentów, którzy zakończyli przyjmowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają terapię Sofgen-L.

Wszyscy pacjenci, którzy aktualnie przyjmują lub niedawno przyjmowali amiodaron, powinni znać objawy bradykardii i bloku przewodzenia serca oraz powinni natychmiast szukać pomocy medycznej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą leczenie HCV lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim może wpływać na kontrolę poziomu glukozy i prowadzić do hipoglikemii objawowej. Poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim należy dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszych 3 miesiącach, i w razie potrzeby dostosować schemat leczenia lekami przeciwcukrzycowymi. Lekarz odpowiedzialny za leczenie cukrzycy pacjenta powinien zostać poinformowany o rozpoczęciu leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim.

Współistniejące zakażenie HCV/HBV (wirus zapalenia wątroby B)

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B (HBV), niektóre z nich śmiertelne, podczas lub po leczeniu lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe na HBV. Pacjenci z współistniejącym zakażeniem HCV/HBV są narażeni na ryzyko reaktywacji HBV i powinni być monitorowani oraz leczeni zgodnie z obecnymi zaleceniami klinicznymi.

Stosowanie u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim w leczeniu zakażenia HCV

U większości pacjentów, u których leczenie lekipaswir/sofosbuvir nie przyniosło skutku, obserwuje się obecność mutacji oporności NS5A, które obniżają wrażliwość na lekipaswir (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Niektóre dane wskazują, że takie mutacje NS5A nie powtarzają się w długim okresie obserwacji. Obecnie brak danych potwierdzających skuteczność ponownego leczenia z użyciem inhibitora NS5A u pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności lekipaswir/sofosbuvir. Podobnie, obecnie brak danych potwierdzających skuteczność stosowania inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których poprzednia terapia z ich udziałem okazała się nieskuteczna. Takie pacjentów mogą być zależni od innych klas leków w celu eliminacji zakażenia HCV.

Niewydolność nerek

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) i z przeszczepioną nerkią wymagającą dializy są ograniczone. Sofgen-L można stosować u takich pacjentów bez korekty dawki, gdy inne opcje leczenia są niedostępne (patrz sekcje „Działania niepożądane”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”). W przypadku stosowania Sofgen-L z rybawiryną u pacjentów z klirensem kreatyniny (CCr) < 50 ml/min należy również kierować się instrukcją medyczną rybawiryny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dorosli pacjenci z dekompensowaną marskością wątroby i/lub pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub którzy przeszli przeszczepienie wątroby

Nie badano skuteczności stosowania lekipaswir/sofosbuvir u pacjentów zakażonych HCV genotypu 5 i genotypu 6 z dekompensowaną marskością wątroby i/lub oczekujących na przeszczepienie wątroby lub którzy przeszli przeszczepienie wątroby. Leczenie Sofgen-L należy prowadzić z uwzględnieniem stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Leki, które są umiarkowanymi induktorami P-gp w przewodzie pokarmowym (np. okskarbazepina), mogą obniżać stężenie lekipaswiru i sofosbuviru we krwi, co prowadzi do obniżenia efektu terapeutycznego leku Sofgen-L. Jednoczesne stosowanie takich leków z Sofgen-L nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie niektórych leków terapii przeciwwirusowej HIV

Stwierdzono, że Sofgen-L zwiększa stężenie tenofoviru, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania terapii HIV zawierającej tenofovir disoproxil fumaran i aktywator farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu w połączeniu z Sofgen-L i aktywatorem farmakokinetycznym nie zostało zbadane. Potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem Sofgen-L i tabletek o stałym składzie elwitewir/kobicystat/emtrycytabina/tenofovir disoproxil fumaran lub tenofoviru disoproxil fumaranu wraz z wzmocnionym inhibitory proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir) należy zawsze uwzględniać, szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem dysfunkcji nerek. Pacjentów przyjmujących Sofgen-L w połączeniu z elwitewirem/kobicystatem/emtrycytabiną/tenofovir disoproxil fumaranem lub z tenofovir disoproxil fumaranem i wzmocnionym inhibitory proteazy HIV należy monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z działaniem tenofoviru. Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji nerek zawarte są w instrukcjach medycznych dla tenofoviru disoproxil fumaranu, emtrycytabiny/tenofovir disoproxil fumaranu lub elwitewiru/kobicystatu/emtrycytabiny/tenofovir disoproxil fumaranu.

Stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA

Jednoczesne stosowanie Sofgen-L i inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia statyn, co zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku dziecięcym

Sofgen-L nie jest zalecany dzieciom poniżej 12. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność u takich pacjentów nie zostały ustalone.

Substancje pomocnicze

Sofgen-L zawiera laktozę. Nie należy przepisywać tego leku pacjentom z takimi wrodzonymi chorobami, jak nietolerancja galaktozy, całkowita niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W przypadku stosowania Sofgen-L z rybawiryną należy podjąć maksymalne starania w celu zapobiegania ciążom u pacjentek i partnerki pacjentów-mężczyzn. U zwierząt podawanych rybawirynę odnotowano istotne działanie teratogenne i/lub embriocydalne. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia i po jego zakończeniu zgodnie z zaleceniami zawartymi w instrukcji medycznej rybawiryny. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy skorzystać z instrukcji medycznej rybawiryny.

Ciąża

Brak danych lub dostępnych jest bardzo niewiele danych (mniej niż 300 wyników ciąży) dotyczących stosowania lekipaswiru, sofosbuviru lub leku Sofgen-L u ciężarnych kobiet.

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano objawów toksyczności rozrodczej. U szczurów i królików nie zaobserwowano istotnego wpływu na rozwój płodu po zastosowaniu lekipaswiru lub sofosbuviru. Nie było możliwe całkowite ustalenie granic ekspozycji sofosbuviru u szczurów w porównaniu z ekspozycją u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie stosowania Sofgen-L w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lekipaswir lub sofosbuvir i jego metabolity przenikają do mleka matki.

Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują, że lekipaswir i metabolity sofosbuviru przenikają do mleka matki.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. W związku z tym Sofgen-L nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu Sofgen-L na płodność człowieka. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu lekipaswiru lub sofosbuviru na płodność.

W przypadku jednoczesnego stosowania rybawiryny i Sofgen-L należy również wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w czasie ciąży lub karmienia piersią (patrz również instrukcja medyczna rybawiryny).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Sofgen-L (stosowany samodzielnie lub w połączeniu z rybawiryną) nie wywiera negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami. Pacjentom należy jednak zwrócić uwagę, że wśród osób poddawanych leczeniu lekipaswir/sofosbuvir częściej obserwowano uczucie zmęczenia niż w grupie placebo.

Sposób stosowania i dawki

Przepisywanie leku Sofgen-L oraz monitorowanie jego przyjmowania powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (HCV).

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Sofgen-L to 1 tabletka 1 raz dziennie, podczas posiłku lub niezależnie od przyjmowania pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Tabela 4. Zalecana długość leczenia lekiem Sofgen-L oraz zalecane metody stosowania rybawiryny przepisywanej współbieżnie dla określonych podgrup pacjentów

A Dorośli: dawkę rybawiryny dobiera się zgodnie z masą ciała (< 75 kg — 1000 mg, ≥ 75 kg — 1200 mg), podaje się doustnie podczas jedzenia, w dwóch dawkach dziennie. Dzieci: patrz tabela 6 poniżej.

B Patrz tabela 5 poniżej w odniesieniu do dawkowania rybawiryny u pacjentów z dekompensowanym marskością wątroby.

Tabela 5. Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny w leczeniu skojarzonym z lekiem Sofgen-L u pacjentów z dekompensowanym marskością wątroby

* Jeśli nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej dawki rybawiryny (w zależności od masy ciała i funkcji nerek) ze względu na nietolerancję, należy rozważyć stosowność leczenia kombinacją Sofgen-L + rybawiryna przez 24 tygodnie w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu.

W przypadku stosowania w połączeniu z rybawiryną, patrz również instrukcję do użytkowania medycznego rybawiryny.

Poniżej przedstawiono zalecane dzienne dawki rybawiryny dla dzieci w wieku od 12 do 18 lat. Dawkę dzienną należy podzielić na dwa przyjęcia i przyjmować z posiłkiem.

Tabela 6. Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Sofgen-L u dzieci w wieku od 12 do 18 lat

* Rybawirynę stosować doustnie, podzieloną na dwa dawki, podczas posiłków.

Korekta dawki rybawiryny u dorosłych pacjentów przyjmujących 1000–1200 mg na dobę. W przypadku stosowania leku Sofgen-L w połączeniu z rybawiryną oraz wystąpienia u pacjenta poważnej niepożądanej reakcji potencjalnie związanej z rybawiryną, należy dostosować dawkę rybawiryny lub w razie potrzeby ją odstawić, aż do wyeliminowania niepożądanej reakcji lub zmniejszenia jej nasilenia. W tabeli 7 przedstawiono zalecenia dotyczące korekty dawki oraz odstawienia leczenia w zależności od poziomu hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta.

Tabela 7. Zalecenia dotyczące korekty dawki rybawiryny przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Sofgen-L u dorosłych.

Po odstawieniu rybawiryny z powodu zaburzeń wyników badań laboratoryjnych lub rozwoju objawów klinicznych, należy spróbować wznowić przyjmowanie rybawiryny w dawce 600 mg dziennie, a następnie stopniowo zwiększyć dawkę do 800 mg dziennie. Nie zaleca się zwiększania dawki rybawiryny do pierwotnie przepisanej (od 1000 mg do 1200 mg dziennie).

Dzieci w wieku do 12 lat.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Sofgen-L u dzieci w wieku do 12 lat nie zostały zbadane. Brak danych.

Pominięcie dawki.
Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wymiotów w ciągu 5 godzin od przyjęcia dawki należy przyjąć następną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpiły ponad 5 godzin po przyjęciu dawki, nie jest wymagane dodatkowe przyjęcie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli pominięto dawkę i nie upłynęło jeszcze 18 godzin od zaplanowanego czasu przyjęcia, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć tabletkę, a następną dawkę przyjąć w zaplanowanym terminie. Jeśli od zaplanowanego czasu przyjęcia minęło już 18 godzin, pacjent powinien poczekać na następny zaplanowany czas przyjęcia dawki. Pacjentom zabrania się przyjmowania podwójnej dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku.
Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie należy stosować.

Niewydolność nerek.
Korekty dawki leku Sofgen-L u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagana. Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) oraz w terminalnym stadium niewydolności nerek (TSNN) wymagającym dializy są ograniczone. Sofgen-L może być stosowany u tych pacjentów bez korekty dawki, gdy inne opcje leczenia są niedostępne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.
Korekty dawki leku Sofgen-L u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C wg skali Childa-Pugh-Turcotte) nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność lekipirawiryny/sofosbuviru zostały potwierdzone u pacjentów z dekompensowanym marskością wątroby (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Sposób podania

Do użytku doustnego.

Pacjenci powinni połykać tabletkę całą. Tabletkę przyjmuje się podczas jedzenia lub niezależnie od posiłku. Tabletki powlekane powłoką filmową mają gorzki smak, dlatego nie należy ich żuć ani kruszyć (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Sofgen-L u dzieci w wieku do 12 lat nie zostały zbadane. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku do 12 lat.

Przedawkowanie.

Najwyższe dawki ledipaswiru i sofosbuviru, których przyjęcie zostało udokumentowane, wynosiły odpowiednio 120 mg dwa razy dziennie przez 10 dni oraz 1200 mg jednorazowo. W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach nie zaobserwowano nieprzewidzianych efektów przy wymienionych dawkach, a częstość i nasilenie działań niepożądanych były zbliżone do tych w grupie placebo. Oddziaływanie leku w dawkach wyższych niż te nie jest znane.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania leku Sofgen-L. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem toksyczności. Leczenie przedawkowania leku Sofgen-L obejmuje ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie podstawowych funkcji życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Skuteczne usunięcie ledipaswiru za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne, ponieważ ledipaswir wiąże się z białkami osocza krwi. Hemodializa umożliwia skuteczne usuwanie głównego metabolitu sofosbuviru w osoczu, GS-331007, z współczynnikiem usunięcia wynoszącym 53%.

Działania niepożądane.

Ogólne informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych uczucie zmęczenia i bóle głowy występowały częściej u pacjentów przyjmujących lekipaswir/sofosbuvir w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. W badaniach, w których lekipaswir/sofosbuvir stosowano w połączeniu z rybawiryną, najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały ustalonej profilowi bezpieczeństwa rybawiryny bez zwiększenia częstości lub nasilenia działań niepożądanych.

Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania lekipaswiru/sofosbuviru wymieniono według układów narządowych i częstości występowania (patrz tabela 8). Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 do <1/1000) lub niezwykle rzadko (<1/10000).

Tabela 8. Działania niepożądane leki zidentyfikowane w okresie stosowania lekipaswiru/sofosbuviru

Pacjenci z dekompensowanym marskością wątroby oraz/lub pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby, czy też pacjenci po przeszczepieniu wątroby

Profil bezpieczeństwa lekipaswiru/sofosbuwiru w połączeniu z rybawiryną stosowanym przez 12 lub 24 tygodnie u pacjentów z chorobą wątroby w stadium dekompensacji oraz/lub po przeszczepieniu wątroby został oceniony w dwóch otwartych badaniach (SOLAR-1 i SOLAR-2). U pacjentów z dekompensowanym marskością wątroby oraz/lub po przeszczepieniu wątroby, którzy przyjmowali lekipaswir/sofosbuwir z rybawiryną, nie zaobserwowano nowych niepożądanych reakcji lekowych. Chociaż niepożądane zdarzenia, w tym poważne niepożądane zdarzenia, występowały częściej w tym badaniu niż w badaniach, w których nie uczestniczyli pacjenci z dekompensacją oraz/lub po przeszczepieniu wątroby, obserwowane niepożądane zdarzenia były przewidywalne jako kliniczne następstwa zaawansowanej choroby wątroby oraz/lub przeszczepienia wątroby lub odpowiadały ustalonej charakterystyce bezpieczeństwa rybawiryny.

Obniżenie stężenia hemoglobiny do < 100 g/l oraz < 85 g/l podczas leczenia obserwowano odpowiednio u 39 % i 13 % pacjentów przyjmujących lekipaswir/sofosbuwir z rybawiryną. Rybawirynę odstawiono u 15 % pacjentów. U 7 % biorców przeszczepu wątroby zmieniono leki immunosupresyjne.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

18 pacjentów z genotypem 1 przewlekłego zapalenia wątroby typu C i ciężką niewydolnością nerek przyjmowało lekipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni w ramach otwartego badania. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego wskazują, że częstość występowania niepożądanych zdarzeń nie była wyraźnie zwiększona w porównaniu z oczekiwaną u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Bezpieczeństwo leku lekipaswir/sofosbuwir oceniano w 12-tygodniowym niekontrolowanym badaniu z udziałem 95 pacjentów z terminalną niewydolnością nerek wymagających dializy. W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 była zwiększona 20-krotnie, co przekracza poziomy, przy których obserwowano reakcje niepożądane w badaniach przedklinicznych. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego wskazują, że częstość występowania niepożądanych zdarzeń i zgonów nie była wyraźnie zwiększona w porównaniu z oczekiwaną u pacjentów z terminalną niewydolnością nerek.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Profil bezpieczeństwa leku lekipaswir/sofosbuwir u dzieci w wieku od 12 do 18 lat oceniano w otwartym badaniu klinicznym fazy 2, w którym wzięło udział 100 pacjentów zakażonych wirusem HCV genotypu 1, którzy przyjmowali lekipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni. Obserwowane reakcje niepożądane odpowiadały reakcjom obserwowanym w badaniach klinicznych lekipaswiru/sofosbuwiru z udziałem dorosłych (patrz tabela 8).

Poszczególne reakcje niepożądane

Zaburzenia rytmu serca. Przypadki ciężkiej bradykardii oraz blokady przewodzenia sercowego obserwowano podczas stosowania lekipaswiru/sofosbuwiru w połączeniu z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony skóry. Znane są przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona. Częstość występowania nieznana.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Jednostka V, Blok V i V-A, TSIIC - Formuła SEZ, S. Nr 439, 440, 441 i 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Indie / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.