Sofgen-L

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SOFGEN-L (SOFGEN-L)

Composición:

Principios activos: ledipasvir, sofosbuvir;

1 comprimido recubierto con película contiene 90 mg de ledipasvir y 400 mg de sofosbuvir;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry II Brown 85F565007 (alcohol polivinílico, polietilenglicol, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimidos marrones, en forma de cápsula, biconvexos con bordes biselados, recubiertos con película, con la inscripción «H» en un lado y «L18» en el lado opuesto.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Medicamentos antivirales de acción directa. Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).

Código ATC J05A P51.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Ledipasvir — es un inhibidor del VHC cuyo blanco es la proteína NS5A del VHC, necesaria para la replicación del ARN y el ensamblaje de los viriones del VHC. Dado que NS5A carece de actividad enzimática, actualmente no es posible obtener confirmación bioquímica de la inhibición de NS5A por acción de ledipasvir. Los estudios in vitro de resistencia selectiva y cruzada han demostrado que ledipasvir actúa sobre NS5A como su blanco. Sofosbuvir — es un inhibidor pangenotípico de la ARN-polimerasa ARN-dependiente NS5B del VHC, esencial para la replicación del virus.

Sofosbuvir es una forma profármaco de nucleótido que, tras el metabolismo intracelular, se convierte en un análogo de uridina trifosfato farmacológicamente activo (GS-461203), el cual puede ser incorporado por la polimerasa NS5B en el ARN del VHC y actuar como terminador de la síntesis. GS-461203 (el metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las ARN- y ADN-polimerasas humanas, ni tampoco un inhibidor de la ARN-polimerasa mitocondrial.

Actividad antiviral

Los valores de EC50 de ledipasvir y sofosbuvir frente a réplicones completos o réplicones quiméricos que codifican secuencias NS5A y NS5B en cultivos clínicos se presentan en la Tabla 1. La adición de suero humano en una concentración del 40 % no afectó la actividad antiviral de sofosbuvir, pero redujo 12 veces la actividad antiviral de ledipasvir frente a réplicones del genotipo 1a del VHC.

Tabla 1. Actividad de ledipasvir y sofosbuvir frente a réplicones quiméricos

a Réplicas transitorias que contienen NS5A o NS5B, aisladas de pacientes.

b Réplicas quiméricas que portan genes NS5A de los genotipos 2b, 5a, 6a y 6e se utilizaron en estudios con ledipasvir, y réplicas quiméricas que portan genes NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a se utilizaron en estudios con sofosbuvir.

Resistencia

En cultivos celulares

Réplicas del VHC con sensibilidad reducida a ledipasvir se seleccionaron en cultivos celulares para los genotipos 1a y 1b. La sensibilidad reducida a ledipasvir se asoció con el cambio primario NS5A Y93H en los genotipos 1a y 1b. Además, en réplicas del genotipo 1a se produjo el cambio Q30E. El mutagénesis sitio-específica de RAV NS5A mostró que los cambios que provocan una variación de la sensibilidad a ledipasvir >100 y ≤1000 veces son Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T en el genotipo 1a y P58D e Y93S en el genotipo 1b; y los cambios que provocan una variación >1000 veces son M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S en el genotipo 1a y A92K e Y93H en el genotipo 1b.

Réplicas del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir se seleccionaron en cultivos celulares para varios genotipos, incluyendo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La sensibilidad reducida a sofosbuvir se asoció con el cambio primario NS5B S282T en réplicas de todos los genotipos estudiados. La mutagénesis sitio-específica del fragmento sustituido S282T en réplicas de 8 genotipos provocó una reducción de la sensibilidad a sofosbuvir de 2 a 18 veces y una reducción de la capacidad de replicación viral del 89–99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente.

En estudios clínicos, adultos: genotipo 1

Los resultados del análisis agrupado de pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir en estudios de fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) mostraron que 37 pacientes (29 con genotipo 1a y 8 con genotipo 1b) fueron elegibles para el análisis de resistencia debido a fracaso virológico o finalización prematura del tratamiento, con niveles de ARN del VHC > 1000 UI/ml. Se obtuvieron datos de secuenciación profunda de NS5A y NS5B posteriores al valor basal (límite de detección del análisis 1 %) para 37/37 y 36/37 pacientes, respectivamente.

Variantes NS5A asociadas con resistencia (VAR) detectadas posteriores al valor basal en aislados de 29/37 pacientes (22/29 con genotipo 1a y 7/8 con genotipo 1b) que no alcanzaron respuesta virológica sostenida (RVS). De los 29 pacientes con genotipo 1a elegibles para el análisis de resistencia, uno o más VAR NS5A en las posiciones K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 estuvieron presentes en el momento del fracaso en 22 de 29 (76 %) pacientes, mientras que en los 7/29 restantes no se detectó ningún VAR NS5A en el momento del fracaso. Las variantes más comunes fueron Q30R, Y93H y L31M. De los 8 pacientes con genotipo 1b elegibles para el análisis de resistencia, uno o más VAR NS5A en las posiciones L31 e Y93 estuvieron presentes en el momento del fracaso en 7/8 (88 %) pacientes, mientras que en 1/8 no se detectó VAR NS5A en el momento del fracaso. La variante más común fue Y93H. De los 8 pacientes en los que no se detectaron VAR NS5A en el momento del fracaso, 7 recibieron un tratamiento de 8 semanas (n = 3 con ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina) y 1 recibió un tratamiento de 12 semanas con ledipasvir/sofosbuvir. En el análisis de fenotipos, se determinó que los aislados de pacientes con VAR NS5A detectados posteriores al valor basal en el momento del fracaso mostraron sensibilidad reducida a ledipasvir de 20 a al menos 243 veces (dosis más alta estudiada). La mutagénesis sitio-específica de los fragmentos sustituidos Y93H de ambos genotipos 1a y 1b, así como de los fragmentos sustituidos Q30R y L31M del genotipo 1a, provocó una reducción de la sensibilidad a ledipasvir (múltiplo de cambio en la CE50 de 544 a 1677 veces).

En pacientes trasplantados con enfermedad hepática compensada y en pacientes con enfermedad hepática descompensada antes o después del trasplante (estudios SOLAR-1 y SOLAR-2), las recaídas se asociaron con la detección de uno o más de los siguientes VAR NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D e Y93H/C en 12 de 14 pacientes infectados con genotipo 1a y L31M, Y93H/N en 6 de 6 pacientes infectados con genotipo 1b.

El cambio NS5B E237G se detectó en 3 pacientes (1 infectado con genotipo 1b y 2 con genotipo 1a) en estudios de fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) y en 3 pacientes con virus genotipo 1a en los estudios SOLAR-1 y SOLAR-2 en el momento de la recaída. El cambio E237G mostró una reducción de la sensibilidad a sofosbuvir de 1,3 veces en el análisis de réplica del genotipo 1a. El significado clínico de este cambio aún no se conoce.

El fragmento sustituido S282T en NS5B, que determina resistencia a sofosbuvir, no se registró en ningún aislado en fracaso virológico en estudios de fase 3. Sin embargo, el cambio NS5B S282T junto con cambios NS5A L31M, Y93H y Q30L se detectó en un paciente con fracaso tras 8 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir en un estudio de fase 2 (LONESTAR). Este paciente posteriormente recibió un tratamiento repetido con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 24 semanas y alcanzó RVS tras finalizar el tratamiento.

En el estudio SIRIUS, 5 pacientes con virus genotipo 1 presentaron recaída tras el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina. VAR NS5A durante la recaída estuvieron presentes en 5/5 pacientes (genotipo 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] y Q30R [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3]).

En estudios clínicos, adultos: genotipos 2, 3, 4, 5 y 6

VAR NS5A: ningún paciente infectado con genotipo 2 tuvo recaída durante el estudio clínico, por lo tanto, no hay datos sobre VAR NS5A en el momento del fracaso.

En pacientes infectados con genotipo 3 que experimentaron fracaso virológico, la producción de VAR NS5A (incluyendo aumento en la cantidad de VAR presentes en el valor basal) generalmente no se observó en el momento del fracaso (n = 17).

En infecciones con genotipo 4, 5 y 6, solo un número pequeño de pacientes fue evaluado (5 pacientes en total con fracaso). El cambio NS5A Y93C surgió en el VHC de 1 paciente (genotipo 4), mientras que VAR NS5A presentes en el valor basal se observaron en el momento del fracaso en todos los pacientes. En el estudio SOLAR-2, en un paciente infectado con genotipo 4d, ocurrió un cambio NS5B a E237G en el momento de la recaída. El significado clínico de este cambio aún no se conoce.

VAR NS5B: el cambio NS5B S282T surgió en el VHC en 1/17 casos de fracaso con genotipo 3, así como en el VHC en 1/3, 1/1 y 1/1 casos de fracaso con genotipos 4, 5 y 6, respectivamente.

Impacto de las variantes asociadas con resistencia del VHC en el valor basal sobre los resultados del tratamiento

Adultos: genotipo 1

Se realizó un análisis para estudiar la relación entre VAR NS5A en el valor basal y los resultados del tratamiento. Los resultados del análisis agrupado en estudios de fase 3 mostraron que en el 16 % de los pacientes se detectó VAR NS5A en el valor basal mediante secuenciación poblacional o profunda, independientemente del subtipo. VAR NS5A en el valor basal fueron más pronunciados en pacientes que tuvieron recaída en estudios de fase 3.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir sin ribavirina en pacientes tratados (grupo 1 del estudio ION-2), 4/4 pacientes con VAR NS5A en el valor basal, cuyo múltiplo de cambio con ledipasvir fue ≤100, alcanzaron RVS. En el mismo grupo, tras 12 semanas de tratamiento, todos los pacientes con VAR NS5A cuyo múltiplo de cambio fue >100 tuvieron recaída en 4/13 (31 %) en comparación con 3/95 (3 %) en pacientes sin VAR en el valor basal o con VAR que contenía un múltiplo de cambio ≤100.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina en pacientes con cirrosis compensada (SIRIUS, n = 77) que recibieron tratamiento, 8/8 pacientes con VAR NS5A en el valor basal que provocaron una reducción >100 veces en la sensibilidad a ledipasvir alcanzaron RVS12.

El grupo de VAR NS5A que provocaron un desplazamiento >100 veces y se observaron en pacientes incluyó los siguientes cambios en el genotipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) o en el genotipo 1b (Y93H). La proporción de tales VAR NS5A en el valor basal detectados mediante secuenciación profunda varió desde muy baja (límite de detección del análisis es 1 %) hasta alta (población principal con muestras de plasma seleccionadas).

El cambio S282T, asociado con resistencia a sofosbuvir, no se encontró en la secuencia NS5B en el valor basal en ningún paciente en estudios de fase 3, mediante secuenciación poblacional o profunda. Se alcanzó RVS en 24 pacientes (n = 20 con L159F+C316N, n = 1 con L159F y n = 3 con N142T), en los que en el valor basal estuvieron presentes variantes asociadas con resistencia a inhibidores nucleosídicos NS5B.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina en pacientes trasplantados con enfermedad hepática compensada (SOLAR-1), no hubo recaídas en ninguno (n = 8) de los pacientes con VAR NS5A en el valor basal que provocaron un múltiplo de cambio >100 con ledipasvir. Tras el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina durante 12 semanas en pacientes con enfermedad hepática descompensada (independientemente de si se realizó trasplante hepático), se observó recaída en 3/7 pacientes con VAR NS5A que provocaron una reducción >100 veces en la sensibilidad a ledipasvir en comparación con 4/68 pacientes sin VAR en el valor basal o con VAR que provocaron una reducción ≤100 veces en la sensibilidad a ledipasvir.

Adultos: genotipos 2, 3, 4, 5 y 6

Debido a la limitación del estudio, el impacto de VAR NS5A en el valor basal sobre el resultado del tratamiento en pacientes con hepatitis crónica por VHC genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 no fue evaluado completamente. No se observaron diferencias significativas entre los resultados del tratamiento en presencia o ausencia de VAR NS5A en el valor basal.

Resistencia cruzada

Ledipasvir fue completamente activo frente al cambio S282T en NS5B asociado con resistencia, y todos los cambios en NS5A asociados con resistencia a ledipasvir fueron completamente sensibles a sofosbuvir. Tanto sofosbuvir como ledipasvir fueron completamente activos frente a cambios asociados con resistencia a otras clases de antivirales de acción directa con mecanismos de acción diferentes, por ejemplo inhibidores no nucleosídicos de NS5B e inhibidores de proteasa NS3. Los cambios en NS5A que determinan resistencia a ledipasvir pueden suprimir la actividad antiviral de otros inhibidores de NS5A.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral de ledipasvir/sofosbuvir en pacientes infectados con VHC, la mediana de la concentración máxima de ledipasvir en plasma se observó a las 4,0 horas tras la administración. La absorción de sofosbuvir fue rápida, la mediana de la concentración máxima en plasma se observó aproximadamente a la 1 hora tras la administración. La mediana de la concentración máxima de GS-331007 en plasma se observó a las 4 horas tras la administración.

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados con VHC, en estado estacionario la media geométrica del AUC0–24 de ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) y GS-331007 (n = 2113) fue de 7290, 1320 y 12 000 ng·h/ml, respectivamente. La Cmax de ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 en estado estacionario fue de 323, 618 y 707 ng/ml, respectivamente. El AUC0–24 y la Cmax de GS-331007 fueron similares en voluntarios sanos adultos y pacientes infectados con VHC. En comparación con voluntarios sanos (n = 191), en pacientes infectados con VHC el AUC0–24 y la Cmax de ledipasvir fueron un 24 % y un 32 % más bajos, respectivamente. En el rango de dosis de 3 a 100 mg, el AUC de ledipasvir mantuvo proporcionalidad con la dosis. En el rango de dosis de 200 a 400 mg, el AUC de sofosbuvir y GS-331007 fue casi proporcional a la dosis.

Efecto de la ingesta de alimentos

En comparación con el ayuno, la administración única de ledipasvir/sofosbuvir con alimentos de contenido graso moderado o alto aumentó el AUC0–∞ de sofosbuvir aproximadamente 2 veces, pero tuvo un efecto mínimo sobre la Cmax de sofosbuvir. Los parámetros de concentración de GS-331007 y ledipasvir no se modificaron en presencia de alimentos de cualquier tipo. El medicamento Sofgen-L puede tomarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

Ledipasvir se une a las proteínas del plasma sanguíneo humano en >99,8 %. Tras la administración única en voluntarios sanos de 90 mg de [14C]-ledipasvir, la relación de concentración de [14C]-ledipasvir en sangre y plasma fue de 0,51 a 0,66.

Sofosbuvir se une a las proteínas del plasma sanguíneo humano aproximadamente en un 61–65 %, y la unión no depende de la concentración del fármaco en el rango de 1 a 20 µg/ml. La unión de GS-331007 en el plasma sanguíneo humano fue mínima. Tras la administración única en voluntarios sanos de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la relación de concentración de [14C]-sofosbuvir en sangre y plasma fue aproximadamente 0,7.

Biotransformación

In vitro no se observó metabolismo evidente de ledipasvir por las enzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 humanas. Hubo un metabolismo oxidativo lento, cuyo mecanismo no se ha aclarado. Tras la administración única de [14C]-ledipasvir en dosis de 90 mg, la exposición sistémica se determinó prácticamente completamente por el fármaco original (> 98 %). El ledipasvir sin cambios también es el compuesto principal excretado en heces.

Sofosbuvir sufre un metabolismo intenso en el hígado, formando el trifosfato de análogo de nucleósido farmacológicamente activo GS-461203. No se detectó metabolito activo. La vía de activación metabólica incluye la hidrólisis secuencial del componente carboxil-éster, que se transforma por cathepsina A o carboxilesterasa 1 humana y escisión de fosforamidato por la proteína ligadora de nucleótidos 1 con tríadas de histidina, seguida de fosforilación por la vía de biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos. El resultado de la defosforilación es la formación del metabolito de nucleósido GS-331007, que no puede fosforilarse eficazmente y tiene actividad reducida frente al VHC in vitro. En la combinación ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 representa aproximadamente el 85 % de la exposición sistémica total.

Eliminación

Tras la administración oral única de [14C]-ledipasvir en dosis de 90 mg, la eliminación media total de compuestos [14C]-radiactivos en heces y orina fue del 87 %, siendo la mayor parte de las sustancias radiactivas excretadas en heces (86 %). El ledipasvir sin cambios en heces representó en promedio el 70 % de la dosis administrada, el metabolito oxidado M19 representó el 2,2 % de la dosis. Según estos datos, se puede afirmar que la excreción de ledipasvir sin cambios en bilis es la vía principal de eliminación, y la excreción renal es secundaria (aproximadamente 1 %). La mediana del período terminal de semivida de ledipasvir en voluntarios sanos tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir en ayunas fue de 47 horas.

Tras la administración oral única de [14C]-sofosbuvir en dosis de 400 mg, la eliminación media total de la dosis superó el 92 %: aproximadamente el 80 %, 14 % y 2,5 % se excretaron en orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir excretada en orina estaba en forma de GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se excretó como sofosbuvir. Estos datos indican que el aclaramiento renal es la vía principal de eliminación de GS-331007, siendo la mayor parte excretada por secreción activa. La mediana del período terminal de semivida de sofosbuvir y GS-331007 tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir fue de 0,5 y 27 horas, respectivamente.

Ni ledipasvir ni sofosbuvir son sustratos de transportadores hepáticos de absorción, transportador de cationes orgánicos (OCT) 1, péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 u OATP1B3. GS-331007 no es sustrato de transportadores renales, incluyendo el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1, OAT3 u OCT2.

Potencial de ledipasvir/sofosbuvir para influir en otros medicamentos in vitro

A concentraciones alcanzadas en condiciones clínicas, ledipasvir no fue inhibidor del transporte celular en el hígado, incluyendo OATP 1B1 u 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportador de extrusión de medicamentos y toxinas (MATE)1, proteína de resistencia múltiple a medicamentos (MRP) 2 o MRP4. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de medicamentos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, y GS-331007 no es inhibidor de OAT1, OCT2 y MATE1.

Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores ni inductores de las enzimas CYP o uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Etnia y sexo

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007 según la etnia. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de sofosbuvir o GS-331007 según el sexo. El AUC y la Cmax de ledipasvir fueron un 77 % y un 58 % más altos en mujeres que en hombres, aunque las relaciones entre sexo y exposición a ledipasvir no se consideraron clínicamente relevantes.

Pacientes de edad avanzada

El análisis de farmacocinética poblacional realizado en pacientes infectados con VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (de 18 a 80 años), la edad no tuvo un impacto clínicamente relevante en la exposición a ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007. En estudios clínicos de ledipasvir/sofosbuvir se incluyeron 235 pacientes (8,6 % del total de pacientes) de 65 años o más.

Insuficiencia renal

El impacto de la insuficiencia renal (IR) de diferentes grados de severidad sobre la exposición de los componentes del medicamento Sofgen-L en comparación con la exposición correspondiente en pacientes con función renal normal se muestra en la tabla 2.

Tabla 2. Impacto de la insuficiencia renal de diferentes grados de severidad sobre la exposición (AUC) de sofosbuvir, GS-331007 y ledipasvir en comparación con la exposición correspondiente en pacientes con función renal normal

↔ Ausencia de cambios clínicamente relevantes en la exposición al ledipasvir.

rTFG — tasa de filtración glomerular calculada.

ETAR — enfermedad renal terminal.

La farmacocinética del ledipasvir se estudió tras una dosis única de ledipasvir 90 mg en pacientes negativos para VHC con insuficiencia renal aguda (rTFG < 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault, mediana [rango] del acl [aclaramiento de creatinina] 22 [17–29] ml/min).

La farmacocinética del sofosbuvir se estudió en pacientes negativos para VHC con insuficiencia renal leve (rTFG ≥ 50 y < 80 ml/min/1,73 m²), moderada (rTFG ≥ 30 y < 50 ml/min/1,73 m²), grave (rTFG < 30 ml/min/1,73 m²) y en pacientes con enfermedad renal terminal (ETAR) que requerían hemodiálisis, tras una dosis única de 400 mg, en comparación con pacientes con función renal normal (rTFG > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 se elimina eficazmente durante la hemodiálisis, con un coeficiente de eliminación de aproximadamente el 53 %. Tras una dosis única de sofosbuvir de 400 mg, se eliminó el 18 % de la dosis administrada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas.

En pacientes infectados por VHC con insuficiencia renal grave que recibieron tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas (n = 18), la farmacocinética del ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 fue comparable a la observada en pacientes negativos para VHC con insuficiencia renal grave.

La farmacocinética del ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 se investigó en pacientes infectados por VHC con ETAR que requerían diálisis y que recibieron tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir (n = 94) durante 8, 12 o 24 semanas, y se comparó con pacientes con función renal normal en estudios de fase 2/3 con ledipasvir/sofosbuvir.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del ledipasvir se estudió tras una dosis única de 90 mg de ledipasvir en pacientes negativos para VHC con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). La exposición al ledipasvir en plasma (AUC∞) fue similar en pacientes con insuficiencia hepática grave y en pacientes del grupo control con función hepática normal. El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes infectados por VHC mostró que la cirrosis no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre el comportamiento del ledipasvir.

La farmacocinética del sofosbuvir se estudió tras 7 días de tratamiento con sofosbuvir 400 mg en pacientes infectados por VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, el AUC0–24 del sofosbuvir fue un 126 % y un 143 % mayor en casos de insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, mientras que el AUC0–24 de GS-331007 fue un 18 % y un 9 % mayor, respectivamente. El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes infectados por VHC mostró que la cirrosis no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre el comportamiento del sofosbuvir y GS-331007.

Peso corporal

Según los resultados del análisis de farmacocinética poblacional, el peso corporal no mostró un efecto significativo sobre la exposición al sofosbuvir. La exposición al ledipasvir disminuye con el aumento del peso corporal, aunque esta relación no se considera clínicamente relevante.

Pacientes pediátricos

La magnitud de la exposición al ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 en niños de 12 a 18 años fue similar a la observada en adultos en estudios de fase 2/3 tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg). La farmacocinética del ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 en pacientes pediátricos menores de 12 años no ha sido establecida (ver sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Sofgen-L está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HC) en pacientes adultos y niños de 12 a 18 años de edad (ver las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Características de uso» y «Farmacodinamia»).

Para información sobre la actividad genotipo-específica del virus de la hepatitis C (VHC), ver las secciones «Características de uso» y «Farmacodinamia».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante con rosuvastatina (ver la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso con fuertes inductores de la glucoproteína P

La administración concomitante de medicamentos que son fuertes inductores de la glucoproteína P (P-gp) en el intestino (rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) puede reducir significativamente la concentración plasmática de ledipasvir y sofosbuvir, lo que puede provocar una disminución de la eficacia del medicamento Sofgen-L (ver la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales de seguridad.

Los medicamentos no utilizados o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Este medicamento puede representar un peligro para el medio ambiente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado que el medicamento Sofgen-L contiene ledipasvir y sofosbuvir, cualquier interacción conocida para estos componentes puede ocurrir durante el tratamiento con Sofgen-L.

Capacidad del medicamento Sofgen-L para influir en la acción de otros fármacos

In vitro, el ledipasvir actúa como inhibidor del transportador de fármacos P-gp y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), y puede aumentar la absorción intestinal de los sustratos simultáneamente administrados de estos transportadores.

Capacidad de otros fármacos para influir en la acción del medicamento Sofgen-L

El ledipasvir y el sofosbuvir son sustratos de los transportadores de fármacos P-gp y BCRP, a diferencia del GS-331007.

Los medicamentos que son fuertes inductores de P-gp (rifampicina, rifabutina, productos a base de hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir, con la consiguiente disminución de la eficacia terapéutica de ledipasvir/sofosbuvir; por lo tanto, su uso combinado con el medicamento Sofgen-L está contraindicado (ver la sección «Contraindicaciones»). Los medicamentos que son inductores moderados de P-gp en el intestino (por ejemplo, oxcarbazepina) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir, lo que puede provocar una disminución del efecto terapéutico de Sofgen-L. No se recomienda el uso concomitante de tales medicamentos con Sofgen-L (ver la sección «Características de uso»). La administración concomitante con medicamentos que inhiben P-gp y/o BCRP puede aumentar las concentraciones de ledipasvir y sofosbuvir sin aumentar la concentración de GS-331007 en plasma; el uso concomitante de Sofgen-L con inhibidores de P-gp y/o BCRP no está excluido. Es poco probable que ocurran interacciones medicamentosas clínicamente relevantes con ledipasvir/sofosbuvir mediadas por las enzimas CYP450 o UGT1A1.

Pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Sofgen-L, se recomienda un estrecho monitoreo de los valores de la razón normalizada internacional (INR) en estos pacientes.

Efecto del tratamiento con antivirales de acción directa sobre fármacos metabolizados por el hígado

La farmacocinética de fármacos metabolizados por el hígado (por ejemplo, inmunosupresores como inhibidores de la calcineurina) puede verse afectada por cambios en la función hepática durante el tratamiento con antivirales de acción directa, relacionados con la eliminación del VHC.

Interacción entre el medicamento Sofgen-L y otros fármacos

En la tabla 3 se presenta una lista de interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente clínicamente relevantes (donde el intervalo de confianza del 90 % [IC] de la razón geométrica media se encontraba dentro de «↔», aumentaba «↑» o disminuía «↓» respecto a los límites previamente establecidos de equivalencia). Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios realizados con ledipasvir/sofosbuvir, o con ledipasvir y sofosbuvir como medicamentos independientes, o representan interacciones medicamentosas probables que podrían ocurrir con ledipasvir/sofosbuvir. Los datos de la tabla 3 no son exhaustivos.

Tabla 3. Interacción entre el medicamento Sofgen-L y otros fármacos

a Relación media (IC del 90 %) de la farmacocinética del medicamento concomitante administrado junto con los medicamentos en estudio, ya sea independientemente o en combinación. Ausencia de efecto = 1,00.

b Todos los estudios de interacción se realizaron con voluntarios sanos.

c Administración en forma de medicamento Sofgen-L.

d Límites de ausencia de interacción farmacocinética: 70-143 %.

e Estos medicamentos pertenecen a una clase de fármacos en la que no es posible predecir este tipo de interacciones.

f La administración secuencial (cada 12 horas) de atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o darunavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato junto con el medicamento Sofgen-L produjo resultados similares.

g El estudio se realizó en presencia de otros dos antivirales de acción directa.

h Límites de bioequivalencia/equivalencia: 80-125 %.

Características de uso.

No se debe administrar Sofgen-L junto con otros medicamentos que contengan sofosbuvir.

Actividad específica por genotipo

Los regímenes recomendados para los diferentes genotipos del VHC se indican en la sección «Forma de administración y dosis». La información sobre la actividad virológica y clínica específica por genotipo se proporciona en la sección «Farmacodinámica».

Los datos clínicos sobre el uso de Sofgen-L para el tratamiento de adultos infectados con el genotipo 3 del VHC son limitados (ver sección «Farmacodinámica»). No se ha estudiado la eficacia relativa de un régimen de 12 semanas de duración con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina frente a un régimen de 24 semanas con sofosbuvir + ribavirina. Para todos los pacientes con genotipo 3, así como para pacientes con cirrosis hepática y genotipo 3 que no han recibido tratamiento previo, se recomienda un régimen conservador de 24 semanas de duración (ver sección «Forma de administración y dosis»). En caso de infección por el genotipo 3, el uso de Sofgen-L (siempre en combinación con ribavirina) puede ser adecuado para pacientes con alto riesgo de progresión clínica de la enfermedad y que no tengan otras opciones de tratamiento disponibles.

Los datos clínicos sobre el uso de Sofgen-L para el tratamiento de adultos infectados con los genotipos 2 y 6 del VHC son limitados (ver sección «Farmacodinámica»).

Bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca

Se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca, potencialmente mortales, cuando se administran regímenes que incluyen sofosbuvir junto con amiodarona. La bradicardia generalmente se desarrolla desde unas pocas horas hasta varios días después del inicio del tratamiento, aunque también se han observado casos con un período más prolongado hasta el inicio de la bradicardia, principalmente dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento del VHC.

La amiodarona solo debe administrarse a pacientes que estén recibiendo tratamiento con Sofgen-L si los fármacos antiarrítmicos alternativos no son bien tolerados o están contraindicados.

Si se considera necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda realizar un monitoreo cardiológico hospitalario durante las primeras 48 horas de esta combinación, seguido de un control diario ambulatorio o autovigilancia de la frecuencia cardíaca durante al menos las primeras 2 semanas del tratamiento.

Debido a la larga vida media de eliminación de la amiodarona, se debe realizar un monitoreo cardiológico (como se describe anteriormente) en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con amiodarona en los últimos meses y que comiencen el tratamiento con Sofgen-L.

Todos los pacientes que estén tomando o hayan tomado recientemente amiodarona deben estar informados sobre los síntomas de bradicardia y bloqueo de la conducción cardíaca y deben buscar atención médica inmediatamente si presentan tales síntomas.

Uso en pacientes con diabetes mellitus

En pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento del VHC con antivirales de acción directa puede afectar el control de la glucosa y provocar hipoglucemia sintomática. Se debe controlar cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes que comienzan tratamiento con antivirales de acción directa, especialmente durante los primeros 3 meses, y ajustar el régimen de tratamiento antidiabético si es necesario. El médico responsable del tratamiento de la diabetes debe informarse sobre el inicio del tratamiento con antivirales de acción directa.

Infección concomitante por VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos fatales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar cribado del VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con infección concomitante por VHC/VHB tienen riesgo de reactivación del VHB y deben ser monitoreados y tratados según las recomendaciones clínicas vigentes.

Uso en pacientes previamente tratados con antivirales de acción directa para la infección por VHC

En pacientes en los que el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir no fue eficaz, en la mayoría de los casos se observa la presencia de mutaciones de resistencia NS5A que reducen la sensibilidad al ledipasvir (ver sección «Farmacodinámica»). Algunos datos indican que estas mutaciones NS5A no reaparecen durante un seguimiento prolongado. Actualmente no existen datos que confirmen la eficacia del tratamiento repetido con un inhibidor NS5A en pacientes en los que ledipasvir/sofosbuvir no fue eficaz. De forma similar, actualmente no hay datos que respalden la eficacia del uso de inhibidores de la proteasa NS3/4A en pacientes en los que un tratamiento previo con estos fármacos no fue eficaz. Por lo tanto, estos pacientes podrían depender de otros grupos de medicamentos para eliminar la infección por VHC.

Insuficiencia renal

Los datos sobre la seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular estimada [eFGC] < 30 ml/min/1,73 m²) y pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que requieren hemodiálisis son limitados. Sofgen-L puede administrarse a estos pacientes sin ajuste de dosis cuando no existen otras opciones de tratamiento disponibles (ver secciones «Reacciones adversas», «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»). Si se utiliza Sofgen-L junto con ribavirina en pacientes con aclaramiento de creatinina (ACr) < 50 ml/min, también se debe seguir la información del prospecto de ribavirina (ver sección «Farmacocinética»).

Adultos con cirrosis descompensada y/o pacientes que esperan o han recibido trasplante hepático

No se ha estudiado la eficacia de ledipasvir/sofosbuvir en pacientes infectados con los genotipos 5 y 6 del VHC con cirrosis descompensada y/o que esperan o han recibido trasplante hepático. El tratamiento con Sofgen-L debe considerarse teniendo en cuenta la relación entre beneficios y riesgos potenciales para cada paciente individual.

Uso con inductores moderados de P-gp

Los medicamentos que son inductores moderados de P-gp en el intestino (por ejemplo, oxcarbazepina) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ledipasvir y sofosbuvir, lo que puede provocar una disminución del efecto terapéutico de Sofgen-L. No se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos con Sofgen-L (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso de ciertos medicamentos para la terapia antirretroviral del VIH

Se ha demostrado que Sofgen-L aumenta las concentraciones de tenofovir, especialmente cuando se administra simultáneamente con terapia anti-VIH que incluye tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha estudiado la seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato durante el tratamiento con Sofgen-L y un potenciador farmacocinético. Es necesario considerar siempre los riesgos y beneficios potenciales del uso concomitante de Sofgen-L con tabletas fijas combinadas de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o con tenofovir disoproxilo fumarato junto con un inhibidor de proteasa del VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con riesgo aumentado de disfunción renal. Los pacientes que toman Sofgen-L junto con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o con tenofovir disoproxilo fumarato y un inhibidor de proteasa del VIH potenciado deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas relacionadas con el tenofovir. Las recomendaciones para el monitoreo de la función renal se describen en las instrucciones de uso de tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato.

Uso con inhibidores de la HMG-CoA reductasa

La administración concomitante de Sofgen-L e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) puede provocar un aumento significativo en las concentraciones de estatinas, lo que incrementa el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes pediátricos

No se recomienda administrar Sofgen-L a niños menores de 12 años, ya que la seguridad y eficacia en este grupo no han sido establecidas.

Sustancias auxiliares

Sofgen-L contiene lactosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

Cuando Sofgen-L se administra junto con ribavirina, es esencial tomar todas las medidas necesarias para prevenir el embarazo en mujeres pacientes y en las parejas femeninas de hombres pacientes. En estudios en animales, la ribavirina ha demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos. Las mujeres en edad fértil o sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y después de su finalización, según las recomendaciones indicadas en el prospecto de ribavirina. Para obtener información adicional, consulte el prospecto de ribavirina.

Embarazo

No existen datos o hay muy pocos datos (menos de 300 embarazos) sobre el uso de ledipasvir, sofosbuvir o Sofgen-L durante el embarazo.

En estudios en animales no se observaron signos de toxicidad reproductiva. En ratas y conejos no se detectó un efecto significativo sobre el desarrollo fetal con la administración de ledipasvir o sofosbuvir. No fue posible establecer completamente los límites de exposición a sofosbuvir en ratas en comparación con la exposición humana a la dosis clínica recomendada.

Como medida preventiva, se recomienda evitar el uso de Sofgen-L durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si ledipasvir o sofosbuvir y sus metabolitos pasan a la leche materna.

Los datos disponibles de farmacocinética en animales indican que ledipasvir y los metabolitos de sofosbuvir pasan a la leche materna.

El riesgo para el recién nacido/lactante no puede descartarse. Por lo tanto, no se debe administrar Sofgen-L durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de Sofgen-L sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no mostraron efectos negativos de ledipasvir o sofosbuvir sobre la fertilidad.

Cuando se administre Sofgen-L junto con ribavirina, también deben considerarse las contraindicaciones de ribavirina durante el embarazo o la lactancia (ver también el prospecto de ribavirina).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sofgen-L (cuando se administra solo o en combinación con ribavirina) no afecta negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que la fatiga se ha notificado con mayor frecuencia en pacientes tratados con ledipasvir/sofosbuvir que en el grupo placebo.

Vía de administración y dosis.

La prescripción del medicamento Sofgen-L y el seguimiento de su administración deben realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica (HCV).

Dosificación

La dosis recomendada del medicamento Sofgen-L es de 1 tableta una vez al día, durante las comidas o independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»).

Tabla 4. Duración recomendada del tratamiento con el medicamento Sofgen-L y métodos recomendados de administración del ribavirina concomitante para ciertos subgrupos de pacientes

A Adultos: la dosis de ribavirina se determina según el peso corporal (< 75 kg — 1000 mg; ≥ 75 kg — 1200 mg), se administra por vía oral durante las comidas, dividiéndola en dos tomas. Niños: véase la tabla 6 a continuación.

B Véase la tabla 5 a continuación para las recomendaciones de dosificación de ribavirina en pacientes con cirrosis descompensada.

Tabla 5. Recomendaciones de dosificación de ribavirina en combinación con el medicamento Sofgen-L para pacientes con cirrosis descompensada

* Si no es posible alcanzar una dosis de ribavirina más normalizada (según el peso corporal y la función renal) debido a la intolerancia, se debe considerar la conveniencia del tratamiento con la combinación de Sofgen-L más ribavirina durante 24 semanas para reducir el riesgo de recaída.

Cuando se utilice en combinación con ribavirina, véase también el prospecto de ribavirina para uso médico.

A continuación se indican las dosis diarias recomendadas de ribavirina para niños de 12 a 18 años de edad. La dosis diaria debe dividirse en dos tomas y administrarse con alimentos.

Tabla 6. Recomendaciones sobre la dosificación de ribavirina al administrarse simultáneamente con el medicamento Sofgen-L en niños de 12 a 18 años de edad

* Ribavirina administrada por vía oral en dos tomas diarias durante las comidas.

Ajuste de la dosis de ribavirina en adultos que reciben 1000-1200 mg al día. Cuando el medicamento Sofgen-L se utiliza en combinación con ribavirina y el paciente presenta una reacción adversa grave potencialmente relacionada con la ribavirina, debe ajustarse la dosis de ribavirina o suspenderse según sea necesario hasta que la reacción adversa se resuelva o disminuya su gravedad. En la tabla 7 se proporcionan recomendaciones para el ajuste de la dosis y la interrupción del tratamiento según los niveles de hemoglobina y el estado cardiológico del paciente.

Tabla 7. Recomendaciones para el ajuste de la dosis de ribavirina durante la administración concomitante del medicamento Sofgen-L en adultos.

Después de la interrupción del ribavirina debido a alteraciones en los parámetros de laboratorio o al desarrollo de manifestaciones clínicas, se debe intentar reanudar el tratamiento con ribavirina a una dosis de 600 mg por día, aumentando posteriormente la dosis hasta 800 mg por día. No se recomienda aumentar la dosis de ribavirina hasta la dosis inicialmente prescrita (de 1000 mg a 1200 mg por día).

Niños menores de 12 años. No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento Sofgen-L en niños menores de 12 años. No hay datos disponibles.

Omisión de la dosis. Se debe informar a los pacientes que si vomitan dentro de las 5 horas posteriores a la ingestión, deben tomar la siguiente tableta. Si el vómito ocurre más de 5 horas después de la ingestión, no se requiere dosis adicional (véase la sección «Farmacodinámica»).

Si se omite una dosis y aún no han transcurrido 18 horas desde el momento programado para la toma, el paciente debe tomar la tableta tan pronto como sea posible y continuar con la siguiente dosis en el horario previsto. Si ya han pasado más de 18 horas desde la dosis programada, el paciente debe esperar hasta la próxima toma programada. Está prohibido que los pacientes tomen el medicamento en dosis doble.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis del medicamento Sofgen-L en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Los datos sobre la seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular estimada [eFGC] < 30 ml/min/1,73 m²) y en estadio terminal de insuficiencia renal (EIR) que requieran diálisis son limitados. Sofgen-L puede utilizarse en estos pacientes sin ajuste de dosis cuando no existan otras opciones terapéuticas disponibles (véase la sección «Propiedades farmacéuticas», «Reacciones adversas», «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis del medicamento Sofgen-L en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte) (véase la sección «Farmacocinética»). La seguridad y eficacia de ledipasvir/sofosbuvir han sido establecidas en pacientes con cirrosis descompensada (véase la sección «Farmacodinámica»).

Vía de administración

Vía oral.

Los pacientes deben tragar la tableta entera. La tableta se puede tomar durante las comidas o independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas recubiertas con película tienen un sabor amargo, por lo que no se recomienda masticarlas ni triturarlas (véase la sección «Farmacocinética»).

Niños

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del medicamento Sofgen-L en niños menores de 12 años. No hay datos disponibles en pacientes menores de 12 años.

Sobredosis.

Las dosis más altas de ledipasvir y sofosbuvir que se han documentado son de 120 mg dos veces al día durante 10 días y 1200 mg en dosis única, respectivamente. En estudios realizados con voluntarios sanos, no se observaron efectos inesperados a estos niveles de dosis, y la frecuencia y gravedad de los eventos adversos fueron similares a las observadas en el grupo placebo. El efecto del medicamento a dosis más altas es desconocido.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con el medicamento Sofgen-L. En caso de sobredosis, se debe realizar un monitoreo del paciente en busca de signos de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis con Sofgen-L incluye medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de las funciones vitales y la observación del estado clínico del paciente. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz para eliminar el ledipasvir, ya que este se une intensamente a las proteínas plasmáticas. La hemodiálisis permite eliminar eficazmente el metabolito principal del sofosbuvir en sangre, GS-331007, con un coeficiente de eliminación del 53 %.

Reacciones adversas.

Información general sobre el perfil de seguridad

En los estudios clínicos, la fatiga y el dolor de cabeza se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir en comparación con aquellos que recibieron placebo. Cuando se estudió el uso de ledipasvir/sofosbuvir junto con ribavirina, las reacciones adversas más frecuentes correspondieron al perfil de seguridad establecido de la ribavirina, sin aumento en la frecuencia ni en la gravedad de las reacciones.

Las reacciones adversas observadas con el uso de ledipasvir/sofosbuvir se presentan clasificadas por órganos y sistemas, y por frecuencia (ver tabla 8). La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000) o muy raras (<1/10000).

Tabla 8. Reacciones adversas medicamentosas notificadas durante el uso de ledipasvir/sofosbuvir

Pacientes con cirrosis descompensada y/o pacientes que esperan un trasplante hepático o pacientes tras un trasplante hepático

El perfil de seguridad de ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina durante 12 o 24 semanas en pacientes con enfermedad hepática descompensada y/o pacientes tras un trasplante hepático se evaluó en dos estudios abiertos (SOLAR-1 y SOLAR-2). En pacientes con cirrosis descompensada y/o tras un trasplante hepático que recibieron ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina, no se identificaron nuevas reacciones adversas medicamentosas. Aunque los eventos adversos, incluidos los graves, se detectaron con mayor frecuencia en este estudio en comparación con estudios que no incluyeron pacientes con descompensación y/o tras un trasplante hepático, los eventos adversos observados fueron previsibles como consecuencias clínicas de la enfermedad hepática avanzada y/o del trasplante o correspondían al perfil de seguridad establecido de la ribavirina.

La disminución del nivel de hemoglobina a < 100 g/l y < 85 g/l durante el tratamiento se observó en el 39 % y el 13 % de los pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina, respectivamente. La ribavirina fue interrumpida en el 15 % de los pacientes. En el 7 % de los receptores de trasplante hepático se modificaron los inmunosupresores.

Pacientes con disfunción renal

Dieciocho pacientes con hepatitis C genotipo 1 y insuficiencia renal grave recibieron ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas en un estudio abierto. Los datos limitados sobre la seguridad clínica muestran que la frecuencia de eventos adversos no fue claramente mayor en comparación con la esperada en pacientes con insuficiencia renal grave.

La seguridad del medicamento ledipasvir/sofosbuvir se evaluó en un estudio no controlado de 12 semanas con la participación de 95 pacientes con enfermedad renal terminal que requieren diálisis. En estas condiciones, la exposición al metabolito de sofosbuvir GS-331007 fue 20 veces mayor, lo que supera los niveles en los que se observaron reacciones adversas en estudios preclínicos. Los datos limitados sobre la seguridad clínica muestran que la frecuencia de eventos adversos y de casos letales no fue claramente mayor en comparación con la esperada en pacientes con enfermedad renal terminal.

Pacientes pediátricos

El perfil de seguridad del medicamento ledipasvir/sofosbuvir en niños de 12 a 18 años se evaluó en un estudio clínico abierto de fase 2 que incluyó a 100 pacientes infectados con el VHC genotipo 1 que recibieron ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas. Las reacciones adversas observadas fueron similares a las de los estudios clínicos de ledipasvir/sofosbuvir en adultos (ver tabla 8).

Reacciones adversas específicas

Aritmia cardíaca. Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca cuando ledipasvir/sofosbuvir se administra junto con amiodarona y/o con otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones cutáneas. Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson. La frecuencia es desconocida.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.