Сиофор® 500

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИОФОР® 500 (SIOFOR® 500)

Состав:

действующее вещество: metformin hydrochloride;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: метформина гидрохлорида 500 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, повидон (К 25), магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые круглые выпуклые с обеих сторон таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Антидиабетические препараты. Гипогликемические препараты, кроме инсулинов. Бигуаниды. Метформин. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Метформин — это бигуанид с антигипергликемическим действием как на базальную, так и на постпрандиальную гипергликемию. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемии.

Метформин снижает базальную гиперинсулинемию, а в комбинации с инсулином уменьшает потребность в инсулине.

Антигипергликемическое действие метформина обусловлено несколькими механизмами.

Метформин уменьшает продукцию глюкозы в печени.

Метформин способствует периферическому поглощению и утилизации глюкозы, частично за счёт усиления действия инсулина. Метформин изменяет метаболизм глюкозы в кишечнике: увеличивает поглощение из кровотока и уменьшает всасывание из пищи. Среди дополнительных механизмов, связанных с кишечником, — повышение высвобождения глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и снижение резорбции желчных кислот. Метформин изменяет микробиом кишечника.

Метформин может улучшать липидный профиль у пациентов с гиперлипидемией.

В клинических исследованиях применение метформина ассоциировалось либо с сохранением массы тела, либо с умеренным снижением массы тела.

Метформин активирует аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (AMPK) и повышает транспортную способность всех известных на сегодняшний день типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT).

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) была установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым метформина гидрохлорид был назначен после неэффективности диетотерапии, показал:

• статистически значимое снижение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид (29,8 случаев/1000 пациенто-лет) по сравнению с диетотерапией в моноварианте (43,3 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, и по сравнению с суммарными показателями пациентов, получавших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40,1 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0034;

• статистически значимое снижение абсолютного риска смертности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид — 7,5 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия — 12,7 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,017);

• статистически значимое снижение абсолютного риска смертности от всех причин: у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид — 13,5 случая/1000 пациенто-лет по сравнению с диетотерапией в моноварианте — 20,6 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с суммарными показателями пациентов, получавших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином — 18,9 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,021);

• статистически значимое снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид — 11 случаев/1000 пациенто-лет; только диетотерапия — 18 случаев/1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого в качестве препарата второго выбора в комбинации с производными сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено.

У некоторых пациентов с сахарным диабетом 1 типа метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническая выгода такой комбинированной терапии официально не установлена.

Дети и подростки

По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат применяли небольшому числу детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет в течение 1 года, эффективность препарата в отношении контроля уровня глюкозы в крови была приблизительно такой же, как и у взрослых.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения метформина гидрохлорида T_max (максимальная концентрация препарата) в плазме крови достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида в лекарственной форме таблеток 500 мг и 850 мг у здоровых добровольцев составляет 50–60 %. После перорального приёма неабсорбированная фракция, выделяемая с калом, составляет 20–30 %.

После перорального приёма всасывание метформина гидрохлорида имеет насыщаемый и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна.

При рекомендованных дозах и схемах применения метформина гидрохлорида равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В проведённых исследованиях C_max (среднее значение максимальной концентрации) в плазме крови не превышало 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз. Пища уменьшает степень и скорость всасывания метформина. После перорального приёма таблетки метформина гидрохлорида 850 мг пиковая концентрация в плазме крови снижалась на 40 %, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) снижалась на 25 %, а время достижения пиковой концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.

Распределение

Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное.

Метформин гидрохлорид проникает в эритроциты. Максимальная концентрация препарата в крови ниже, чем его максимальная концентрация в плазме крови, но достигается примерно в одно и то же время.

Вероятно, эритроциты представляют собой второстепенную фазу распределения.

Средний объём распределения (V_d) варьирует от 63 до 276 л.

Биотрансформация

Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Его метаболиты в организме человека не обнаружены.

Выведение

Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что свидетельствует о его выведении за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа.

При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, что увеличивает период полувыведения и соответственно приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Дети и подростки

Испытания с однократными дозами: у детей и подростков, которым однократно применяли метформина гидрохлорид в дозе 500 мг, фармакокинетические параметры были схожи с таковыми у здоровых взрослых.

Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После повторного применения метформина гидрохлорида детям и подросткам в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови (C_max) и общего воздействия (AUC_0-t) приблизительно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с диабетом, которые принимали препарат повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость приведённых данных ограничена.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение сахарного диабета II типа у взрослых и детей в возрасте от 10 лет, особенно при наличии избыточной массы тела, при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки.

Для детей в возрасте от 10 лет Сиофор® 500 можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Любой тип острого метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз), диабетическая прекома.

Почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин).

Острые состояния, способные негативно повлиять на функцию почек, например, дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.

Заболевания, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (особенно острые состояния или обострение хронического заболевания): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.

Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение не рекомендуется.

Этанол.

При острой алкогольной интоксикации повышается риск развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности.

Следует избегать употребления алкоголя и применения лекарственных средств, содержащих этанол.

Йодсодержащие контрастные вещества.

Применение метформина необходимо прекратить на время проведения процедуры или до её начала и возобновить не ранее чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведён контроль функции почек, подтвердивший стабильность их функции (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Внутривенное введение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ может вызвать почечную недостаточность и, как следствие, накопление метформина и повышение риска развития лактоацидоза.

Одновременное применение, требующее особой осторожности.

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что повышает риск возникновения лактоацидоза, например: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале, а также в процессе лечения такими препаратами в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг функции почек.

Лекарственные средства, способные вызывать гипергликемию (например, глюкокортикостероиды (системное и местное применение) и симпатомиметики). Может возникнуть необходимость в более частом контроле уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу гипогликемического средства следует скорректировать на период применения и после отмены этих препаратов.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина;

− ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечный клиренс метформина с последующим увеличением его концентрации в плазме крови;

• ингибиторами обоих транспортеров OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный клиренс метформина.

Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может повыситься. Следует рассмотреть необходимость коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на его эффективность.

Особенности применения.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — редкое, но серьезное нарушение обмена веществ, которое чаще всего возникает на фоне острого ухудшения функции почек, кардио-пульмональной патологии или сепсиса. Накопление метформина происходит при остром нарушении функции почек и увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильная диарея или рвота, лихорадка или ограниченное употребление жидкости) лечение метформином следует временно прекратить, а также рекомендуется обратиться к врачу.

Лечение пациентов, получающих метформин, препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивными средствами, диуретиками или НПВС), следует начинать с осторожностью. Другими факторами риска развития лактоацидоза являются злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, недостаточный контроль диабета, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение препаратов, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Диагноз

Пациенты и/или лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией, переходящей в кому. При появлении подозрительных симптомов пациенту необходимо прекратить применение метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Основанием для подтверждения диагноза являются такие изменения лабораторных показателей, как снижение pH крови (< 7,35), повышение содержания лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Врачи должны информировать пациентов о риске развития и симптомах лактоацидоза.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями

Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) и наследственный диабет и глухота по материнской линии (maternal inherited diabetes and deafness (MIDD)), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения, а также регулярно после его начала, необходимо определять СКФ (см. раздел «Способ применения и дозы»):

• не реже 1 раза в год — у пациентов с нормальной функцией почек;
• не реже 2–4 раз в год — у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы, а также у пожилых пациентов.

Метформин противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл/мин. Лечение препаратом следует временно прекратить при наличии состояний, которые могут влиять на функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения функции почек у пожилых пациентов развиваются часто и протекают бессимптомно. Особую осторожность следует соблюдать при возникновении риска нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств, а также при начале применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В таких случаях также рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Введение йодсодержащих контрастных веществ

Внутривенное применение рентгеноконтрастных средств может привести к нефропатии, вызванной контрастным веществом, в результате чего в организме накапливается метформин и возрастает риск развития лактоацидоза. Применение метформина необходимо прекратить на время процедуры или до её проведения и возобновить не ранее чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведён контроль функции почек, подтвердивший её стабильность (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства

Применение метформина гидрохлорида следует прекратить на период проведения операции под общим наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Возобновлять терапию следует не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства и при условии, что был проведён контроль функции почек, подтвердивший её стабильность.

Другие меры предосторожности

Всем пациентам следует соблюдать диетическое питание с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету. Стандартные лабораторные исследования для пациентов с сахарным диабетом следует проводить регулярно. Монотерапия метформином гидрохлоридом не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата с инсулином и другими пероральными гипогликемическими средствами (например, препаратами сульфонилмочевины или меглитинидами).

Метформин может снижать уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови. Риск низкого уровня витамина В₁₂ возрастает с увеличением дозы метформина, длительности лечения и/или у пациентов с факторами риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина В₁₂. При подозрении на дефицит витамина В₁₂ (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В₁₂ может потребоваться периодический мониторинг уровня витамина В₁₂. Лечение метформином следует продолжать до тех пор, пока оно хорошо переносится и отсутствуют противопоказания, а соответствующая корригирующая терапия при дефиците витамина В₁₂ должна проводиться в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Педиатрическая популяция

Перед применением метформина гидрохлорида необходимо подтвердить диагноз сахарного диабета 2 типа. Метформин гидрохлорид не заменяет диету и ежедневные физические упражнения, которые необходимо выполнять в соответствии с рекомендациями. В течение одногодичных контролируемых клинических исследований влияние метформина на рост и развитие, а также на половое созревание не наблюдалось, однако данные о длительном применении отсутствуют, поэтому рекомендуется тщательный контроль этих показателей у детей, получающих метформин гидрохлорид, особенно в пубертатный период.

В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 детей в возрасте 10–12 лет. Несмотря на то, что применение метформина гидрохлорида этим детям не отличалось по эффективности и безопасности от применения у пациентов старшего возраста, назначать метформин гидрохлорид детям в возрасте от 10 до 12 лет следует с особой осторожностью.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Неконтролируемый сахарный диабет во время беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Существуют ограниченные данные о применении метформина у беременных женщин, не указывающие на повышенный риск врожденных аномалий. Исследования на животных не выявили негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и послеродовой период. При планировании беременности, а также при наступлении беременности, следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и назначить инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к норме, насколько это возможно, с целью снижения риска пороков развития плода.

Период кормления грудью

Метформин проникает в грудное молоко. У новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых принимают препарат, никаких эффектов метформина выявлено не было.

Однако, поскольку данных о применении препарата в таких случаях недостаточно, женщинам, принимающим метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение о целесообразности отказа от грудного вскармливания следует принимать, учитывая как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск нежелательного действия препарата на ребёнка.

Фертильность

Метформин не влиял на фертильность у животных при применении в дозе 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Монотерапия метформином гидрохлоридом не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако пациент должен быть проинформирован о том, что гипогликемические состояния могут возникать при комбинированном применении метформина гидрохлорида с другими гипогликемическими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды).

Способ применения и дозы.

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин).

Монотерапия и комбинация с другими пероральными гипогликемическими средствами.

Начальная доза составляет 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, 2–3 раза в сутки, которую следует принимать во время или после еды. Через 10–15 суток дозу следует скорректировать в зависимости от показателей уровня сахара в крови. Постепенное повышение дозы положительно влияет на переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 3 г, разделённая на 3 приёма. При переходе с другого перорального гипогликемического средства на метформина гидрохлорид следует отменить предыдущее средство и начать терапию в вышеуказанных дозах.

Комбинация с инсулином.

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

Дети в возрасте от 10 лет.

Монотерапия или комбинированная терапия совместно с инсулином.

Лекарственное средство Сиофор® можно применять детям в возрасте от 10 лет.

Обычная начальная суточная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки во время или после еды. Через 10–15 суток дозу следует скорректировать на основании данных о содержании глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 2 г в сутки, разделённая на 2–3 приёма.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с возможным нарушением функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата определяют на основании проб почек. Необходим регулярный контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Следует определить скорость клубочковой фильтрации (СКФ) до начала лечения препаратами, содержащими метформин, а также не реже одного раза в год после начала терапии. У пациентов с повышенным риском дальнейшего ухудшения почечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста функцию почек следует проверять чаще, а именно каждые 3–6 месяцев.

Дети. Применение препарата детям в возрасте от 10 лет возможно.

Передозировка.

При применении метформина гидрохлорида в дозах до 85 г гипогликемия не наблюдалась, однако развивался лактоацидоз, который может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. Пациенты с признаками лактоацидоза требуют немедленной медицинской помощи в стационарных условиях. Наиболее эффективным методом удаления лактата и метформина является гемодиализ.

Побочные реакции.

При анализе нежелательных эффектов в качестве основы приняты следующие значения частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), иногда (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (имеющаяся информация не позволяет оценить частоту).

Со стороны обмена веществ.

Часто: снижение уровня / дефицит витамина B12 (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы.

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. С целью их профилактики дозу метформина следует распределять на 2–3 приема и применять во время или после еды. Постепенное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны желудочно-кишечного тракта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: нарушения показателей функции печени или гепатиты, имеющие обратимый характер после прекращения применения метформина гидрохлорида.

Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани.

Очень редко: кожные реакции, например, покраснение, зуд, крапивница.

Дети и подростки

Согласно опубликованным данным, опыту после регистрации и результатам контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли у ограниченного числа детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет, побочные эффекты у этой группы по характеру и степени тяжести были схожи с теми, что наблюдались у взрослых.

Сообщение о возможных нежелательных реакциях

Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Берлин-Хеми АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Заявитель.

Берлин-Хеми АГ.

Местонахождение заявителя.

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.