Синрайз

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СИНРАЙЗ (CINRYZE)

Состав:

Действующее вещество: C1-эстеразный ингибитор (человеческий);

1 флакон с порошком содержит 500 МЕ ингибитора С1-эстеразы человека, что после восстановления соответствует концентрации 100 МЕ/мл;

общее содержание белка в восстановленном растворе составляет 15 ± 5 мг/мл;

Вспомогательные вещества: натрия цитрат, дигидрат; натрия хлорид; L-валин; L-аланин;
L-треонин; сахароза;

1 флакон с растворителем содержит воды для инъекций 5 мл.

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета; в восстановленном виде — прозрачный бесцветный или слегка голубоватый раствор, практически не содержащий механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при наследственном ангионевротическом отеке. Ингибитор С1, полученный из плазмы.

Код АТХ B06A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ингибитор С1 входит в состав надсемейства белков ингибитора сериновой протеазы, или серпинов. Основная функция серпинов заключается в регуляции активности сериновых протеаз. Ингибитор С1 представляет собой одноцепочечный гликопротеин, обнаруживаемый в плазме, который в зрелом состоянии состоит из 478 аминокислот со средней молекулярной массой 105 кД.

Ингибитор С1 ингибирует систему комплемента путем связывания с C1r и C1s — двумя активными ферментными субъединицами первого компонента системы комплемента (С1) в классическом пути, а также с маннозосвязывающими лектин-ассоциированными сериновыми протеазами в лектиновом пути. Основным субстратом активированного фермента С1 является С4; отсутствие ингибирования С1 приводит к снижению уровня С4. C1 является наиболее важным ингибитором активации контактной системы и регулирует контактную систему и внутренний путь коагуляции путем связывания и инактивации калликреина и фактора XIIa. Поскольку эти пути являются частью усиленных ферментных каскадов, отсутствие ингибитора С1 может привести к спонтанной или триггерной активации этих путей и развитию отека.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях внутривенное введение препарата Синрайз приводило к значительному повышению системных уровней антигенного и функционального ингибитора С1 в течение 1 часа после введения.

Введение ингибитора С1 повышает уровень активности ингибитора С1 в сыворотке и временно восстанавливает естественную регуляцию контактной, комплементарной и фибринолитической систем, тем самым контролируя отек или склонность к отеку.

Низкие уровни сывороточного C4 часто коррелируют с приступами наследственного ангионевротического отека (НАО). Лечение препаратом Синрайз приводило к повышению уровня С4 через 12 часов. Была зарегистрирована статистически значимая (р = 0,0017) разница в изменении средних значений от исходного уровня между группами лечения через 12 часов, что указывает на связь лечения препаратом Синрайз с повышением активности С4 (Синрайз +2,9 мг/дл против плацебо +0,1 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований (LEVP 2005-1/А и LEVP 2005-1/B), данные двух открытых исследований (LEVP 2006-1 и LEVP 2006-4) и двух клинических исследований с участием детей (0624-203 и 0624-301) продемонстрировали эффективность препарата Синрайз для лечения и профилактики приступов ангионевротического отека у пациентов с НАО.

Препарат Синрайз для лечения приступов НАО

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, параллельном исследовании LEVP 2005-1/А участвовало 71 пациент с острыми приступами НАО (36 пациентов, получавших Синрайз, и 35 пациентов в группе плацебо). Исследование показало, что лечение препаратом Синрайз в течение 4 часов после начала приступа НАО приводило к более чем двукратному сокращению времени до начала четкого уменьшения определяющего симптома приступа НАО по сравнению с плацебо (медиана 2 часа для препарата Синрайз против > 4 часов для плацебо, р = 0,048).

Лечение препаратом Синрайз также привело к более чем двукратному сокращению времени до полного устранения приступа НАО по сравнению с плацебо (медиана 12,3 часа против 31,6 часа, р = 0,001). Доля пациентов с началом четкого уменьшения определяющего симптома в течение 4 часов после введения препарата составила 60 % для пациентов, получавших Синрайз, и 42 % для группы плацебо (р = 0,062). 15 пациентов, получавших Синрайз при ларингеальных приступах НАО в ходе открытого исследования, не нуждались в интубации трахеи.

В ходе открытого исследования LEVP 2006-1 у 101 субъекта проводилось лечение 609 острых приступов НАО (медиана 3 приступа на субъект; диапазон: 1–57). В течение 4 часов после введения препарата Синрайз у 87 % приступов достигалось четкое уменьшение определяющего симптома. В 95 % случаев наблюдалось клиническое улучшение и/или пациенты выписывались домой в течение 4 часов. У пациентов с > 1 приступом количество приступов в течение 4 часов после введения дозы препарата Синрайз и время реакции на введение были сопоставимы независимо от количества пролеченных приступов. Из 84 отдельных ларингеальных приступов НАО ни один не потребовал интубации пациента после лечения препаратом Синрайз.

Препарат Синрайз для рутинной профилактики приступов НАО

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании LEVP 2005-1/B с перекрестным дизайном участвовало 22 пациента для оценки эффективности (рандомизация и лечение в обоих перекрестных периодах). Исследование показало, что профилактика препаратом Синрайз привела к более чем двукратному снижению числа приступов НАО по сравнению с применением плацебо (среднее значение 6,3 приступа в группе Синрайз против 12,8 приступов в группе плацебо, р < 0,0001). Приступы ангионевротического отека также были менее тяжелыми при профилактической терапии препаратом Синрайз по сравнению с плацебо (средний балл степени тяжести 1,3 против 1,9, или снижение на 32 %, р = 0,0008) и более короткими (в среднем 2,1 дня против 3,4 дня, или снижение на 38 %, р = 0,0004). Общее количество дней с отеком при профилактической терапии препаратом Синрайз было меньше по сравнению с таковым при применении плацебо (среднее значение 10,1 дня против 29,6 дня, или снижение на 66 %, р < 0,0001). Кроме того, для лечения приступов НАО требовалось меньшее количество инфузий препарата Синрайз при терапии этим лекарственным средством по сравнению с таковым при применении плацебо (в среднем 4,7 инфузии против 15,4 инфузий, или снижение на 70 %, р < 0,0001).

В открытом исследовании LEVP 2006-4 146 пациентов получали препарат Синрайз в качестве профилактики НАО в течение периода от 8 дней до приблизительно 32 месяцев (медиана 8 месяцев). Перед включением в исследование пациенты сообщали о среднемесячной частоте приступов НАО, составлявшей 3,0 (диапазон: 0,08–28,0); во время профилактического приема препарата Синрайз эта частота составила 0,21 (диапазон: 0–4,56), и у 86 % пациентов возникало в среднем ≤ 1 приступа в месяц. У пациентов, получавших профилактическое лечение препаратом Синрайз не менее 1 года, ежемесячная частота приступов на одного пациента оставалась стабильно низкой (0,34 приступа в месяц) по сравнению с показателями до начала исследования.

Препарат Синрайз для профилактики приступов НАО перед проведением процедур

Препарат Синрайз вводили в течение 24 часов до проведения в общей сложности 91 медицинской, стоматологической или хирургической процедуры в рамках клинической программы (40 процедур у детей и 51 процедура у взрослых). В 98 % случаев не было сообщений о приступах НАО в течение 72 часов после введения дозы препарата Синрайз.

Дети

Возрастная группа 6–11 лет

Лечение

Исследование LEVP 2006-1. Двадцать два пациента детского возраста лечились от 121 острого приступа НАО. Доля приступов НАО, при которых достигнуто четкое ослабление определяющего симптома в течение 4 часов после введения препарата Синрайз, была сопоставима у 22 детей, включенных в исследование (возрастной диапазон: 2–17), и взрослых с облегчением приступов в 89 % и 86 % случаев соответственно.

Исследование 0624-203. Девять пациентов (возрастной диапазон: 6–11) были включены в исследование и получали однократную дозу препарата Синрайз: 3 пациента (масса тела которых 10–25 кг) получили 500 единиц*; 3 пациента (с массой тела > 25 кг) — 1000 единиц* и 3 пациента (с массой тела > 25 кг) — 1500 единиц*. Все 9 (100 %) пациентов достигли четкого начала ослабления определяющего симптома в течение 4 часов после начала введения препарата Синрайз. Медиана интервала составила 0,5 часа (диапазон: 0,25–2,5 часа): 1,25, 0,25 и 0,5 часа в группах 500 единиц*, 1000 единиц* и 1500 единиц* препарата Синрайз соответственно. Медиана интервала до полной ликвидации приступа НАО для 9 пациентов составила 13,6 часа (диапазон: 1,6–102,3 часа).

Профилактика

Исследование LEVP 2006-4. Перед включением в исследование у 23 детей (возрастной диапазон: 3–17 лет) сообщалась среднемесячная частота приступов НАО, составлявшая 3,0 (диапазон: 0,5–28,0). Во время исследования при профилактическом приеме препарата Синрайз (1000 единиц* каждые 3–7 дней; за исключением 3-летнего ребенка, получавшего 500 единиц* каждые 3–7 дней) у детей различных возрастных подгрупп медиана ежемесячных приступов НАО составила 0,4 (диапазон: 0–3,4), а 87 % детей сообщали в среднем о ≤ 1 приступе в месяц; эти результаты сопоставимы с результатами, наблюдавшимися у взрослых.

Исследование 0624-301. В исследование было включено 6 пациентов детского возраста (от 6 до 11 лет), которые были рандомизированы на еженедельное введение препарата в течение 12 недель по двум последовательным схемам лечения (500/1000 единиц* или 1000/500 единиц* препарата Синрайз).

Обе дозы привели к аналогичному снижению частоты приступов и показали клиническую пользу в отношении тяжести, продолжительности и потребности в неотложном лечении приступов.

Возрастная группа < 6 лет

Для 3 пациентов в возрасте до 6 лет введение препарата Синрайз (500 единиц* или 1000 единиц*) было связано с повышением уровня C1 INH и клинической эффективностью при неотложном лечении и профилактике приступов. В целом препарат Синрайз хорошо переносился.

Во всех исследованиях введение препарата Синрайз приводило к увеличению уровней антигенного и функционального ингибитора С1 после инфузии по сравнению с показателями до инфузии как у детей, так и у взрослых.

Фармакокинетика

Рандомизированное, параллельное групповое открытое исследование фармакокинетики препарата Синрайз было проведено с участием пациентов с бессимптомным НАО. Пациентам вводили либо однократную внутривенную дозу 1000 единиц*, либо дозу 1000 единиц* с последующей второй дозой 1000 единиц* через 60 минут. Средние фармакокинетические параметры для функционального ингибитора С1, полученные на основе данных концентрации с поправкой на нулевой уровень, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Средние фармакокинетические параметры для функционального ингибитора С1 после введения препарата Синрайз

Параметры	Однократная доза (1000 единиц*)	Двойная доза (доза 1000 единиц с последующим введением второй дозы 1000 единиц через 60 минут)
Cнулевой уровень (Ед/мл)	0,31 ± 0,20 (n = 12)	0,33 ± 0,20 (n = 12)
Cmax (Ед/мл)	0,68 ± 0,08 (n = 12)	0,85 ± 0,12 (n = 13)
Cmax с поправкой на нулевой уровень (Ед/мл)	0,37 ± 0,15 (n = 12)	0,51 ± 0,19 (n = 12)
tmах (ч) [медиана (диапазон)]	[1,2 (0,3 – 26,0)] (n = 12)	[2,2 (1,0 – 7,5)] (n = 13)
AUC(0-t) (Ед*ч/мл)	74,5 ± 30,3 (n = 12)	95,9 ± 19,6 (n = 13)
AUC(0-t) с поправкой на нулевой уровень (Ед*ч/мл)	24,5 ± 19,1 (n=12)	39,1 ± 20,0 (n=12)
КЛ (мл/мин)	0,85 ± 1,07 (n = 7)	1,17 ± 0,78 (n = 9)
Период полувыведения (ч)	56 ± 35 (n = 7)	62 ± 38 (n = 9)

n – количество оцениваемых субъектов.

*Исторически присвоенные значения активности выражаются во внутренних единицах (Ед).

После внутривенного введения однократной дозы препарата Синрайз пациентам с НАС концентрация функционального ингибитора С1 в сыворотке крови удваивалась в течение 1–2 часов. Максимальная сывороточная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «сывороточная концентрация–время» (AUC) увеличивались при переходе от однократной к двойной дозе, хотя увеличение не было пропорциональным дозе. Средний период полувыведения функционального ингибитора С1 после введения препарата Синрайз составлял 56 часов для однократной дозы и 62 часа для двойной дозы.

Поскольку ингибитор С1 является эндогенным белком плазмы крови человека, он не подвергается метаболизму изоферментами цитохрома Р450, экскреции или фармакокинетическим взаимодействиям с другими препаратами, характерным для многих низкомолекулярных соединений. Ожидаемым результатом метаболизма гликопротеина является его расщепление на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты. Таким образом, не ожидается, что на фармакокинетику и выведение препарата Синрайз будут влиять нарушения функции почек или печени.

Дети

Функциональная активность ингибитора С1 измерялась у детей в ходе двух открытых исследований (см. раздел «Фармакодинамика. Дети»). Среднее увеличение функциональной активности ингибитора С1 от исходного уровня через 1 час после введения дозы у детей в возрасте от 2 до 18 лет колебалось от 20 % до 88 % в исследовании LEVP 2006-1 (лечение) и от 22 % до 46 % в исследовании LEVP 2006-4 (профилактика) по сравнению с 21 % до 66 % и 25 % до 32 % у взрослых соответственно. В двух дополнительных исследованиях оценивался уровень в плазме крови у детей (6–11 лет).

В исследовании 624-203 были определены антиген C1 INH плазмы и функциональная активность у 9 пациентов после однократного внутривенного введения дозы 500 единиц*, 1000 единиц* или 1500 единиц* препарата Синрайз в зависимости от массы тела (см. раздел «Фармакодинамика. Дети»). Было показано повышение уровня антигена C1 INH и функциональной активности выше исходных значений через 1 час и 24 часа после введения дозы.

В исследовании 0624-301 были измерены антиген C1 INH плазмы и функциональная активность у 6 пациентов до и через 1 час после внутривенного введения двух уровней дозы препарата Синрайз (500 единиц* и 1000 единиц*) каждые 3 или 4 дня в течение 12 недель. Обе дозы препарата Синрайз привели к значимым плазменным уровням антигена С1 INH и функциональной активности.

Клинические характеристики

Показания.

Лечение и профилактика приступов ангионевротического отека перед проведением процедур у взрослых и детей (от 2 лет) со наследственным ангионевротическим отеком (НАО).

Рутинная профилактика приступов ангионевротического отека у взрослых и детей (от 6 лет) с тяжелыми и рецидивирующими приступами наследственного ангионевротического отека (НАО), которые не переносят или недостаточно защищены пероральным профилактическим лечением, либо у пациентов, которые неадекватно реагируют на повторное неотложное лечение.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Особенности применения.

Тромботические явления

На основании исследований на животных можно утверждать, что существует потенциальный тромбогенный порог при дозах, превышающих 200 единиц*/кг. Пациенты с известными факторами риска тромботических явлений (включая постоянные катетеры) должны находиться под тщательным наблюдением.

*Исторически установленные значения активности определялись относительно внутреннего эталонного стандарта, согласно которому 1 единица (Ед) равна среднему количеству ингибитора С1, присутствующему в 1 мл нормальной плазмы человека. В настоящее время введён международный эталонный стандарт (МО), в котором МО также определяется как количество ингибитора С1, присутствующего в 1 мл нормальной плазмы человека.

Трансмиссивные агенты

Стандартные меры по предотвращению инфицирования при использовании лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, скрининг индивидуальных порций и пулов плазмы на наличие конкретных маркеров инфекции, а также эффективные производственные этапы для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, возможность передачи возбудителей инфекции не может быть полностью исключена.

Это также относится к неизвестным или новым вирусам и другим возбудителям.

Принятые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирус гепатита В и вирус гепатита С, а также безоболочечных вирусов — гепатита А и парвовируса В19.

Пациентам, которые регулярно/повторно принимают ингибитор С1 из плазмы крови человека, следует рассмотреть вопрос о соответствующей вакцинации (гепатит А и В).

Настоятельно рекомендуется каждый раз при введении пациенту препарата Синрайз регистрировать название и номер серии препарата для установления связи между состоянием пациента и серией вводимого препарата.

Реакции повышенной чувствительности

Как и при применении любого биопрепарата, возможны реакции повышенной чувствительности. Реакции повышенной чувствительности могут иметь симптомы, схожие с приступами ангионевротического отёка. Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, в частности, о крапивнице, генерализованной крапивнице, ощущении тяжести в груди, хрипах, гипотензии и анафилаксии. Если после введения возникают эти симптомы, необходимо немедленно сообщить лечащему врачу. При анафилактических реакциях или шоке следует оказать неотложную медицинскую помощь.

Применение в домашних условиях и самостоятельное введение

Имеются ограниченные данные о применении этого лекарственного средства в домашних условиях и о самостоятельном введении. Потенциальные риски связаны с применением в домашних условиях и с самостоятельным введением препарата, а также с лечением побочных реакций, в частности, повышенной чувствительности. Решение о применении в домашних условиях для конкретного пациента должно приниматься врачом, который должен обеспечить соответствующую подготовку и периодически контролировать такое применение.

Применение детям

Тромботические явления регистрировались у новорождённых и детей, которым проводили процедуры сердечного шунтирования при приёме высоких доз другого ингибитора С1 (до 500 единиц*/кг) для профилактики синдрома повышенной проницаемости капилляров.

Содержание натрия

В 1 флаконе препарата Синрайз содержится приблизительно 11,5 мг натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с пониженным содержанием натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные, полученные из ограниченного числа зарегистрированных беременностей во время лечения препаратом Синрайз, свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного влияния ингибитора С1 на беременность или на здоровье плода/новорождённого. На сегодняшний день других соответствующих эпидемиологических данных нет. В репродуктивных исследованиях на крысах при дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека в 28 раз (1000 МО) с учётом средней массы тела взрослого человека 70 кг, не наблюдалось никакого влияния на организм матери или эмбрион. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Поэтому препарат Синрайз следует назначать беременным женщинам только при необходимости.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ингибитор С1 с грудным молоком матери. Риск для новорождённых/младенцев исключать нельзя. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/отсрочке лечения препаратом Синрайз, взвесив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Конкретные исследования фертильности, раннего эмбрионального и постнатального развития или канцерогенности не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Наличные клинические данные свидетельствуют о том, что препарат Синрайз оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Синрайз следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт наблюдения пациентов с наследственным ангионевротическим отёком (НАО).

Для внутривенного введения.

Дозы

Взрослые

Лечение приступов ангионевротического отёка

• 1000 МЕ Синрайз при первых признаках начала приступа ангионевротического отёка.
• Вторую дозу 1000 МЕ можно вводить, если пациент не отреагировал адекватно через 60 минут.
• Пациентам с приступами в области гортани или при задержке начала лечения вторую дозу можно вводить ранее, чем через 60 минут.

Рутинная профилактика приступов ангионевротического отёка

• Рекомендуемая начальная доза для рутинной профилактики приступов ангионевротического отёка составляет 1000 МЕ Синрайз каждые 3 или 4 дня; интервал дозирования можно корректировать в зависимости от индивидуальной реакции. Необходимость регулярной профилактики препаратом Синрайз следует систематически пересматривать.

Профилактика приступов ангионевротического отёка перед проведением процедуры

• 1000 МЕ препарата Синрайз в течение 24 часов до медицинской, стоматологической или хирургической процедуры.

Дети

Дети в возрасте от 12 лет

Для лечения, рутинной профилактики и профилактики перед проведением процедуры у подростков в возрасте от 12 до 17 лет доза такая же, как и для взрослых.

Дети в возрасте от 2 до 11 лет

Безопасность и эффективность применения препарата Синрайз детям в возрасте до 2 лет не установлены. Данные, подтверждающие рекомендации по дозированию для детей в возрасте до 6 лет, крайне ограничены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Лечение приступов ангионевротического отека	Профилактика приступов ангионевротического отека перед проведением процедуры	Рутинная профилактика приступов ангионевротического отека
Дети в возрасте от 2 до 11 лет, масса тела которых > 25 кг: 1000 МЕ препарата Синрайз при первых признаках начала острого приступа. Вторую дозу 1000 МЕ можно вводить, если пациент не отреагировал адекватно через 60 минут. Дети в возрасте от 2 до 11 лет, масса тела которых 10–25 кг: 500 МЕ препарата Синрайз при первых признаках начала острого приступа. Вторую дозу 500 МЕ можно вводить, если пациент не отреагировал адекватно через 60 минут.	Дети в возрасте от 2 до 11 лет, масса тела которых > 25 кг: 1000 МЕ препарата Синрайз в течение 24 часов перед медицинской, стоматологической или хирургической процедурой. Дети в возрасте от 2 до 11 лет, масса тела которых 10–25 кг: 500 МЕ препарата Синрайз в течение 24 часов перед медицинской, стоматологической или хирургической процедурой.	Дети в возрасте от 6 до 11 лет: Рекомендуемая начальная доза для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека составляет 500 МЕ препарата Синрайз каждые 3 или 4 дня. Интервал дозирования и дозу можно корректировать в зависимости от индивидуальной реакции. Необходимо систематически пересматривать целесообразность регулярной профилактики препаратом Синрайз.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования не проводились. Для лечения, рутинной профилактики и профилактики перед проведением процедуры у пациентов в возрасте от 65 лет доза такая же, как и для взрослых.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Специальные исследования не проводились. Для лечения, рутинной профилактики и профилактики перед проведением процедуры у пациентов с нарушением функции почек или печени доза препарата такая же, как и для взрослых.

Способ применения

Восстановленный препарат следует вводить внутривенно со скоростью 1 мл в минуту.

После восстановления препарат следует применить сразу.

Каждый комплект содержит материалы для одной дозы 1000 МЕ или двух доз по 500 МЕ.

Восстановление и введение препарата Синрайз

Восстановление, введение препарата и работа с набором для введения и иглами должны проводиться с осторожностью.

Используйте либо устройство для переноса с фильтром, входящее в комплект поставки лекарственного средства Синрайз, либо имеющуюся в продаже двустороннюю иглу.

Подготовка и обработка

Препарат Синрайз предназначен для внутривенного введения после восстановления водой для инъекций.

Флакон с препаратом Синрайз предназначен только для однократного использования.

Приготовление восстановленного раствора

Для приготовления одной дозы 500 МЕ необходим один флакон порошка, 1 флакон с растворителем, 1 устройство для переноса с фильтром, 1 одноразовый шприц объемом 10 мл, 1 набор для венепункции и 1 защитный коврик.

Для приготовления одной дозы 1000 МЕ необходимы два флакона порошка, 2 флакона с растворителем, 2 устройства для переноса с фильтром, 1 одноразовый шприц объемом 10 мл, 1 набор для венепункции и 1 защитный коврик.

Каждый флакон препарата необходимо восстановить с помощью 5 мл воды для инъекций.

Один флакон восстановленного препарата Синрайз соответствует дозе, составляющей 500 МЕ.

Два флакона восстановленного препарата Синрайз соответствуют дозе, составляющей 1000 МЕ. Поэтому для получения дозы 1000 МЕ объединяют два флакона.

1. Подготовку следует проводить на коврике, входящем в комплект поставки, и вымыть руки перед выполнением нижеперечисленных процедур.
2. Во время процедуры восстановления следует соблюдать правила асептики.
3. Убедитесь, что флакон с порошком и флакон с растворителем находятся при комнатной температуре (15–25 ºC).
4. Отделите этикетку флакона с порошком, отклеив фиолетовую ленту, обозначенную стрелкой.
5. Снимите пластиковые колпачки с флаконов с порошком и растворителем.
6. Обработайте пробки дезинфицирующим тампоном и дайте им высохнуть перед использованием.
7. Снимите защитное покрытие с верхней части упаковки устройства для переноса. Не следует извлекать устройство из упаковки.
8. Примечание: чтобы поддерживать вакуум во флаконе с порошком, устройство для переноса необходимо сначала прикрепить к флакону с растворителем, а затем к флакону с порошком. Поместите флакон с растворителем на плоскую поверхность и вставьте синий конец устройства для переноса во флакон с растворителем, нажимая вниз до тех пор, пока шип не проникнет через центр пробки флакона с растворителем и устройство не зафиксируется на месте. Устройство для переноса необходимо устанавливать вертикально до прокола пробки.
9. Извлеките устройство для переноса из упаковки и выбросьте её. Не прикасайтесь к открытому концу устройства для переноса.
10. Поставьте флакон с порошком на плоскую поверхность. Переверните устройство для переноса и флакон с растворителем, содержащий воду для инъекций, и вставьте прозрачный конец устройства для переноса во флакон с порошком, нажимая вниз до тех пор, пока шип не проникнет в резиновую пробку и устройство для переноса не зафиксируется на месте. Устройство для переноса необходимо устанавливать вертикально до прокола пробки флакона с порошком. Вакуум во флаконе с порошком вызовет попадание в него растворителя. Не используйте препарат, если во флаконе отсутствует вакуум.
11. Легко взболтайте флакон с порошком, пока весь порошок не растворится. Не взбалтывайте флакон с порошком. Убедитесь, что весь порошок полностью растворился.
12. Отсоедините флакон с растворителем, повернув его против часовой стрелки. Не вынимайте прозрачный конец устройства для переноса из флакона с порошком.

Один флакон восстановленного препарата Синрайз содержит 500 МЕ ингибитора С1 в 5 мл, что соответствует концентрации 100 МЕ/мл. Если пациенту необходимо ввести 500 МЕ препарата, то можно переходить к введению.

Для получения одной дозы (1000 МЕ/10 мл) необходимо восстановить два флакона порошка Синрайз. Для этого повторите вышеуказанные инструкции с 1 по 12, используя дополнительную упаковку, содержащую устройство для переноса, для восстановления второго флакона с порошком. Повторное использование устройства для переноса запрещено. После восстановления двух флаконов можно переходить к введению дозы 1000 МЕ.

Введение дозы 500 МЕ

1. Во время процедуры введения необходимо соблюдать правила асептики.
2. После восстановления препарат Синрайз представляет собой прозрачный бесцветный или светло-голубой раствор. Не используйте препарат, если раствор мутный или обесцвечен.
3. Возьмите стерильный одноразовый шприц объемом 10 мл, оттяните поршень назад, чтобы в шприц набралось приблизительно 5 мл воздуха.
4. Прикрепите шприц к верхней части прозрачного конца устройства для переноса, повернув его по часовой стрелке.
5. Осторожно переверните флакон, введите воздух в раствор и после этого медленно наберите восстановленный раствор препарата Синрайз в шприц.
6. Отсоедините шприц от флакона, повернув его против часовой стрелки и сняв с прозрачного конца устройства для переноса.
7. Перед введением необходимо проверить восстановленный раствор препарата Синрайз на наличие твердых частиц; не используйте при их наличии.
8. Присоедините набор для венепункции к шприцу, содержащему раствор препарата Синрайз, и введите внутривенно пациенту. Препарат Синрайз в дозе 500 МЕ (восстановленный в 5 мл воды для инъекций) вводят внутривенно со скоростью 1 мл в минуту в течение 5 минут.

Введение дозы 1000 МЕ

1. Во время процедуры введения необходимо соблюдать правила асептики.
2. После восстановления растворы препарата Синрайз являются бесцветными или светло-голубыми и прозрачными. Не используйте препарат, если растворы мутные или обесцвечены.
3. Возьмите стерильный одноразовый шприц объемом 10 мл, оттяните поршень назад, чтобы в шприц набралось приблизительно 5 мл воздуха.
4. Прикрепите шприц к верхней части прозрачного конца устройства для переноса, повернув его по часовой стрелке.
5. Осторожно переверните флакон, введите воздух в раствор и после этого медленно наберите восстановленный раствор препарата Синрайз в шприц.
6. Отсоедините шприц от флакона, повернув его против часовой стрелки и сняв с прозрачного конца устройства для переноса.
7. Используя тот же шприц, повторите этапы 3–6 для второго флакона восстановленного препарата Синрайз, чтобы получить полную дозу 10 мл.
8. Перед введением необходимо проверить восстановленный раствор препарата Синрайз на наличие твердых частиц; не используйте при их наличии.
9. Присоедините набор для венепункции к шприцу, содержащему раствор препарата Синрайз, и введите внутривенно пациенту. Препарат Синрайз в дозе 1000 МЕ (восстановленный в 10 мл воды для инъекций) вводят внутривенно со скоростью 1 мл в минуту в течение 10 минут.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или его остатки необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Синрайз детям в возрасте до 2 лет не установлены. Данные, подтверждающие рекомендации по дозированию для детей в возрасте до 6 лет, крайне ограничены (см. подразделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Применяют детям в соответствии с указанными показаниями (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

О случаях передозировки лекарственного средства не сообщалось.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися после инфузии препарата Синрайз в клинических исследованиях, были головная боль и тошнота.

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

Частота возникновения побочных реакций оценивалась по результатам 2 основных плацебо-контролируемых и 2 открытых исследований с участием 251 человека и определялась по результатам клинических испытаний.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Синрайз, классифицируются по системно-органным классам MedDRA и абсолютной частоте и приведены в таблице 2. В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 2. Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и пострегистрационных отчетах

Системно-органный класс	Частота	Побочная реакция
Со стороны иммунной системы	Часто	Реакция повышенной чувствительности
Со стороны обмена веществ и алиментарные нарушения	Редко	Гипергликемия
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
Со стороны сосудов	Редко	Венозный тромбоз, флебит, венозное жжение, приливы
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Редко	Кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота
	Часто	Рвота
	Редко	Диарея, боль в животе
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания, эритема, зуд
	Редко	Контактный дерматит
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Редко	Отек суставов, артралгия, миалгия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Высыпания/эритема в месте инъекции, боль в месте инфузии, гипертермия
	Редко	Дискомфорт в груди

Описание отдельных побочных реакций

Наиболее распространенным фактором риска возникновения венозного тромбоза было наличие внутреннего катетера.

Реакции в месте инъекции наблюдались редко. В ходе клинических исследований местные реакции (описанные как боль, синяк или сыпь в месте инъекции/катетера, венозное жжение или флебит) возникали примерно при 0,2 % инфузий.

Дети

В клинических исследованиях приняли участие 61 пациент детского возраста. Педиатрическим пациентам было проведено более 2500 инфузий препарата Синрайз (2–5 лет, n = 3; 6–11 лет, n = 32; 12–17 лет, n = 26). У детей побочными реакциями при введении препарата Синрайз были головная боль, тошнота, гипертермия и эритема в месте инфузии. Ни одна из этих побочных реакций не была тяжелой, и ни одна из них не привела к прекращению введения лекарственного средства.

В целом безопасность и переносимость препарата Синрайз одинаковы у детей, подростков и взрослых. Что касается обеспечения безопасности в отношении трансмиссивных агентов, см. раздел «Особенности применения».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

Для порошка для раствора для инъекций:

2 года.

Препарат необходимо использовать сразу после восстановления. Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 3 часов при комнатной температуре (15–25 ºC).

Для растворителя:

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºC. Не замораживать. Хранить во внутренней упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

По 2 флакона с порошком, 2 флакона с растворителем, 2 устройства для переноса с фильтром, 2 одноразовых шприца объемом 10 мл, 2 набора для венепункции и 2 защитных коврика в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Такеда Мануфекчуринг Австрия АГ, Австрия

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Индустрештрассе 67, 1221 Вена, Австрия