Синджарди®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СИНДЖАРДИ® (SYNJARDY®)

Состав:

действующие вещества: эмпаглифлозин, метформина гидрохлорид;

1 таблетка содержит 5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида или

12,5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида;

вспомогательные вещества:

таблетки 5 мг/1000 мг: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry® Yellow 02B220012;

состав пленочной оболочки Opadry® Yellow 02B220012: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), тальк;

таблетки 12,5 мг/1000 мг: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочная оболочка Opadry® Purple 02B200006;

состав пленочной оболочки Opadry® Purple 02B200006: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны;

таблетки 12,5 мг/1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» с одной стороны и гравировкой «1000» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при сахарном диабете. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов.

Код АТХ A10B D20.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

В препарате СИДЖАРДИ объединены два гипогликемических лекарственных средства, предназначенные для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНКТГ2), и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоэффективным (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНКТГ2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, играющие важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и в 5000 раз более селективен в отношении НКТГ2 по сравнению с НКТГ1 — основным транспортером, ответственным за абсорбцию глюкозы в кишечнике. НКТГ2 экспрессируется в высоких концентрациях в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низка. Будучи основным транспортером, он отвечает за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией фильтруется и реабсорбируется большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа за счет снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками посредством этого глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование НКТГ2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и гипергликемией приводит к избыточной экскреции глюкозы с мочой.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составляло около 78 г/сут. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшению интраваскулярного объема.

Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и инсулинового пути действия, что способствует снижению риска гипогликемии. Отмечено улучшение маркеров функции бета-клеток, включая оценку функции β-клеток по модели гомеостаза (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, связанной со снижением жировой массы и уменьшением массы тела. Глюкозурия, наблюдавшаяся при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, наблюдаемые при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.

Метформин

Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих гипогликемическим действием и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не вызывает развития гипогликемии.

Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

снижение продукции глюкозы в печени за счет подавления глюконеогенеза и гликогенолиза;
повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет влияния на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодня видов транспортеров глюкозы.

Независимо от его влияния на гликемию, метформин оказывает благоприятное действие на обмен липидов у человека. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых среднесрочных и долгосрочных клинических исследований при применении метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Клиническая эффективность и безопасность

Улучшение гликемического контроля и снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности являются неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2-го типа.

Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином и другими антидиабетическими препаратами (пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами ДПП-4 и инсулином) или без них способствовало клинически значимому улучшению уровней HbA1c, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического артериального давления. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг увеличилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7 %, и снизилось количество пациентов, нуждающихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем больше было его снижение под действием препарата.

Кроме того, эмпаглифлозин в качестве дополнения к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг и применения плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин превосходил плацебо в профилактике смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным сокращением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний было сопоставимым для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Влияние эмпаглифлозина на первичную комбинированную конечную точку — смерть от СС-заболеваний, нелетальный ИМ или нелетальный инсульт — в значительной степени не зависело от гликемического контроля или функции почек (рСКФ) и в целом согласовалось между категориями рСКФ до рСКФ 30 мл/мин/1,73 м² в исследовании EMPA-REG OUTCOME.

Эффективность в отношении профилактики сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, принимавших эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами ДПП-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представительство этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограниченным.

Таблица 1

Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентам и смертности^a

Критерии	Плацебо	Эмпаглифлозинb
N	2333	4687
Время до возникновения первого летального случая вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта, N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95,02 % доверительный интервал (ДИ))*		0,86 (0,74; 0,99)
p-значение для преимущества		0,0382
Смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ)		0,62 (0,49; 0,77)
p-значение		< 0,0001
Нелетальный инфаркт миокарда, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ)		0,87 (0,70; 1,09)
p-значение		0,2189
Нелетальный инсульт, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ)		1,24 (0,92; 1,67)
p-значение		0,1638
Общая смертность, N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ)		0,68 (0,57; 0,82)
p-значение		< 0,0001
Смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ)		0,84 (0,60; 1,16)

a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (т.е. пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства).

b Объединённые результаты исследуемых доз эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг.

* Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02 %, что соответствует значениям p < 0,0498 для значимости.

Рис. 1. Время до наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, требующей госпитализации, по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина – 2,7 %; группа плацебо – 4,1 %; ОР 0,65, 95 % ДИ 0,50; 0,85).

Нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ОР составлял 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7 %) по сравнению с группой плацебо (18,8 %).

Кроме этого, эмпаглифлозин увеличивал риск (ОР 1,82; 95 % ДИ 1,40; 2,37) развития стойкой нормо- или микроальбуминурии (49,7 %) у пациентов с макроальбуминурией в начале исследования по сравнению с плацебо (28,8 %).

Дети

Клиническая эффективность и безопасность применения эмпаглифлозина (10 мг с возможным увеличением дозы до 25 мг) и линаглиптина (5 мг) 1 раз в сутки изучались у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа в плацебо-контролируемом исследовании (DINAMO) в течение 26 недель с продолжением периода мониторинга безопасности до 52 недель. Основная терапия в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям включала метформин (51 %), комбинацию метформина и инсулина (40,1 %), инсулин (3,2 %) или не включала ни одного из препаратов (5,7 %).

Скорректированные средние изменения HbA1c на 26 неделе между эмпаглифлозином (N = 52) и плацебо (N = 53) составили 0,84 % и были клинически и статистически значимыми (95 % ДИ -1,50, -0,19; p = 0,0116). Кроме того, лечение эмпаглифлозином по сравнению с плацебо привело к клинически значимому скорректированному среднему изменению уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) – 35,2 мг/дл (95 % ДИ -58,6, -11,7) (-1,95 ммоль/л (-3,25, - 0,65)). Эти показатели составляли - 0,76 % (95 % ДИ -1,45 %, -0,08 %) для HbA1c и -38,28 мг/дл (95 % ДИ от -60,47 до -16,10) для ГПН в подгруппе метформина (N = 48 эмпаглифлозин, N = 47 плацебо).

Фармакокинетика.

Препарат СИНДЖАРДИ

Результаты исследований биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что комбинированный препарат СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/метформина гидрохлорид) в лекарственной форме таблеток по 5 мг/1000 мг и 12,5 мг/1000 мг являются биоэквивалентными соответствующим дозам эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных таблеток, принимаемых одновременно.

Применение эмпаглифлозина/метформина в дозе 12,5 мг/1000 мг после еды приводило к снижению AUC на 9 % и снижению Cmax на 28 % в группе приема эмпаглифлозина по сравнению с приемом натощак. В группе приема метформина AUC уменьшалась на 12 %, Cmax уменьшалась на 26 % по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемое влияние пищи на эмпаглифлозин и метформин не считается клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендовано применять вместе с пищей, препарат

СИНДЖАРДИ также рекомендуется принимать вместе с пищей.

Эмпаглифлозин

Абсорбция

Фармакокинетика эмпаглифлозина подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа. После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывался, пиковые концентрации в плазме крови отмечались при среднем tmax 1,5 часа после приема дозы. После этого концентрации в плазме снижались двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние стабильные AUC и Cmax в плазме крови составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л при применении эмпаглифлозина 25 мг один раз в сутки. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в состоянии равновесия после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику по времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа не было.

Фармакокинетика эмпаглифлозина при применении в дозе 5 мг дважды в сутки и 10 мг один раз в сутки сравнивалась у здоровых добровольцев. Общая экспозиция (AUCSS) эмпаглифлозина в течение 24 часов при приеме в дозе 5 мг дважды в сутки была подобна таковой при применении в дозе 10 мг один раз в сутки. Как и ожидалось, прием эмпаглифлозина в дозе 5 мг дважды в сутки по сравнению с приемом 10 мг один раз в сутки приводил к более низкому показателю Cmax и более высоким минимальным концентрациям эмпаглифлозина в плазме крови (Cmin).

Применение 25 мг эмпаглифлозина после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жира обусловило некоторое снижение его воздействия; AUC снизилась приблизительно на 16 %, а Cmax – приблизительно на 37 % по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи. Аналогичные результаты были получены при приеме комбинированных таблеток препарата СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозина/метформина) с высококалорийной пищей и пищей с высоким содержанием жира.

Распределение

Очевидный объём распределения в состоянии равновесия составляет 73,8 л на основании анализа фармакокинетики у субъектов. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам распределение в эритроцитах составляло приблизительно 37 %, а связывание с белками плазмы – 86 %.

Биотрансформация

Значимые метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространенными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное действие каждого метаболита составляло менее 10 % от всего материала, связанного с препаратом. Исследования in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин 5’-дифосфо-глюкуронозилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

По результатам анализа фармакокинетики у субъектов, очевидный конечный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс – 10,6 л/ч. Вариации между субъектами и остаточные изменения перорального клиренса эмпаглифлозина составляли 39,1 % и 35,8 % соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в состоянии равновесия достигались до 5-й дозы. Соответственно периоду полувыведения, до 22 % накопления (по отношению к AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии равновесия. После введения перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам приблизительно 96 % радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с калом (41 %) или мочой (54 %). Исходный препарат в неизменённой форме составлял большую часть связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с калом. Исходный препарат в неизменённой форме составлял приблизительно половину связанной с препаратом радиоактивности, выведенной с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30–< 90 мл/мин) и пациентов с почечной недостаточностью / терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) AUC эмпаглифлозина увеличивалась приблизительно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 % соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были подобны у пациентов с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью / ТСПН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были приблизительно на 20 % выше у пациентов с лёгкой и тяжёлой степенью нарушения функции почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. По результатам анализа фармакокинетики у субъектов, очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался с уменьшением клиренса креатинина, обусловливая усиление действия препарата.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой, умеренной и тяжёлой степени соответственно классификации Child–Pugh AUC эмпаглифлозина увеличивалась приблизительно на 23 %, 47 % и 75 %, а Cmax – приблизительно на 4 %, 23 % и 48 % соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела (ИМТ) не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82 %, 10,4 % и 17,3 % меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м² соответственно по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м².

Пол

Пол не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

AUC была на 13,5 % больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м² по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м².

Пациенты пожилого возраста

Возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

В ходе педиатрического исследования фазы 1 изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков ≥ 10 – <18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные фармакокинетические и фармакодинамические данные соответствовали таковым у взрослых.

В ходе педиатрического исследования фазы 3 изучали фармакокинетику и фармакодинамику (изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем) эмпаглифлозина в дозе 10 мг с возможным увеличением до 25 мг у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдаемое соотношение экспозиция/реакция было в целом сопоставимым у взрослых и детей и подростков. После перорального применения экспозиция эмпаглифлозина была в пределах диапазона, наблюдаемого у взрослых пациентов.

Наблюдаемые средние геометрические минимальные концентрации и средние геометрические концентрации через 1,5 часа после введения в равновесном состоянии составляли 26,6 нмоль/л и 308 нмоль/л для 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки и 67,0 нмоль/л и 525 нмоль/л для 25 мг эмпаглифлозина один раз в сутки.

Метформин

Абсорбция

После перорального приема дозы метформина максимальная концентрация (Tmax) достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида в форме таблеток по 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50–60 %. После перорального приема неабсорбированная часть, выделяемая с калом, составляла 20–30 %. После перорального приема абсорбция метформина гидрохлорида является насыщаемой и неполной. Абсорбция метформина гидрохлорида считается нелинейной. При соблюдении рекомендованных доз и режима приема метформина стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 часов и в целом составляют менее 1 мкг/мл. По данным контролируемых клинических исследований максимальная концентрация метформина в плазме крови (Cmax) не превышала 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз.

Пища уменьшает степень и несколько задерживает абсорбцию метформина. После приема 850 мг метформина гидрохлорида наблюдалось уменьшение его пиковой концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC (площади под кривой) на 25 % и задержка во времени достижения пиковой концентрации в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих уменьшений неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин переходит в эритроциты. Пик в крови ниже, чем в плазме, и достигается примерно за одинаковое время. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичный отдел распределения. Средний объём распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 литров.

Биотрансформация

Метформин выводится с мочой в неизменённом виде. Метаболиты у людей не выявлены.

Выведение

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы очевидный конечный период элиминации составляет приблизительно 6,5 часа.

При ухудшении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и, таким образом, конечный период элиминации удлиняется, что приводит к увеличению уровней метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Дети

Исследование однократных доз: после приема однократных доз метформина гидрохлорида 500 мг фармакокинетический профиль у детей был сопоставим с тем, что наблюдался у здоровых взрослых пациентов.

Исследование многократных доз: после приема повторных доз по 500 мг дважды в сутки в течение 7 дней пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) и системное воздействие (AUC0-t) у детей уменьшались приблизительно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению с таковыми у взрослых больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза определяется индивидуально на основании гликемического контроля, клиническая значимость этих данных считается ограниченной.

Клинические характеристики.

Показания.

СИДЖАРДИ показан взрослым и детям в возрасте от 10 лет для лечения сахарного диабета 2-го типа в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам:

при недостаточной эффективности максимальной переносимой дозы только метформина;
при недостаточном гликемическом контроле на фоне применения метформина в комбинации с другими гипогликемическими препаратами;
при уже проводимой терапии комбинацией эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных препаратов.

Сведения о результатах исследований применения комбинаций, влиянии на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания — см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов;
любой тип метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз) (см. раздел «Особенности применения»);
диабетическая прекома;
тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);
острые состояния, способные изменить функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»);
острые или хронические заболевания, способные вызвать тканевую гипоксию: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок (см. раздел «Особенности применения»);
печеночная недостаточность, острое алкогольное отравление, алкоголизм (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение многократных доз эмпаглифлозина и метформина не оказывает существенного влияния ни на фармакокинетику эмпаглифлозина, ни на фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев.

Исследования взаимодействия препарата СИДЖАРДИ с другими препаратами не проводились. Приведённые данные отражают известную информацию о каждом активном действующем веществе по отдельности.

Эмпаглифлозин

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивать риск дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может потребоваться снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при применении в сочетании с эмпаглифлозином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на эмпаглифлозин

Данные in vitro указывают на то, что основным путём метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидирование уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы.

Совместное применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз (UGT) и OAT3, привело к повышению пиковой концентрации эмпаглифлозина в плазме (Cmax) на 26 % и увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 53 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT (индукция рифампицином или фенитоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска снижения эффективности. При необходимости совместного применения с индукторами ферментов UGT целесообразно проводить мониторинг гликемического контроля для оценки влияния на препарат СИДЖАРДИ.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после совместного применения Cmax эмпаглифлозина повышалась на 15 %, а AUC снижалась на 59 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при совместном применении с рифампицином обусловило повышение Cmax на 75 % и увеличение AUC эмпаглифлозина на 35 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние эмпаглифлозина при совместном применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и при отдельном применении было схожим. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования взаимодействия указывают на то, что совместное введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглитпина, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Влияние эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

Эмпаглифлозин может увеличить выведение лития почками и снизить уровень лития в крови. После начала приёма эмпаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Пациенту необходимо обратиться к врачу, назначающему литий, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутственно вводимыми субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин вызовет взаимодействие с действующими веществами, являющимися субстратами P-gp. Совместное применение дигоксина, субстрата P-gp, и эмпаглифлозина привело к увеличению AUC на 6 % и Cmax на 14 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения у человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, in vitro в клинически значимых концентрациях, то есть взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным.

Результаты исследований взаимодействия, проведённых с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглитпина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.

Метформин

Комбинации, которые не рекомендуется применять

Алкоголь

Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактоацидоза (особенно при голодании, недостаточном питании или печеночной недостаточности).

Органические катионные транспортеры (ОКТ)

Метформин является субстратом двух транспортеров — ОКТ1 и ОКТ2.

Совместное применение метформина:

с ингибиторами ОКТ1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
с индукторами ОКТ1 (такими как рифампицин) может усиливать абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина;
с ингибиторами ОКТ2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, исавуконазол) может снизить элиминацию метформина почками и, следовательно, привести к увеличению концентрации метформина в плазме;
с ингибиторами ОКТ1 и ОКТ2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменить эффективность и почечную элиминацию метформина.

Концентрация метформина в плазме может увеличиваться при одновременном приёме вышеуказанных препаратов с метформином, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. При необходимости дозу метформина можно корректировать, поскольку ингибиторы/индукторы ОКТ могут изменять эффективность метформина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Йодсодержащие контрастные вещества

Применение метформина необходимо прекратить до начала или на период проведения исследований. Возобновление лечения не следует проводить ранее чем через 48 часов после исследования, если проверка функции почек подтвердила её стабильность (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек (например, НПВС, включая ингибиторы циклооксигеназы II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, в частности петлевые диуретики), что может повысить риск лактоацидоза. При применении таких препаратов в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Глюкокортикостероиды (вводимые системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики обладают собственными гипергликемическими свойствами. Пациента следует проинформировать об этом и чаще проверять уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. При необходимости дозу гипогликемического препарата следует скорректировать во время терапии другим препаратом, а также при его отмене.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, увеличивают риск гипогликемии. Таким образом, может возникнуть необходимость в снижении дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с метформином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Общее

Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа (см. «Кетоацидоз» в разделе «Особенности применения»).

Лактоацидоз

Лактоацидоз — очень редкое, но серьёзное осложнение, связанное с нарушением обмена веществ, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-лёгочной патологии или сепсисе. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и повышает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (вследствие тяжёлой диареи или рвоты, лихорадки или снижения потребления жидкости) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Лекарственные средства, которые могут вызвать острое ухудшение функции почек (например, антигипертензивные препараты, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих метформин. К другим факторам риска развития лактоацидоза относятся злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентов и/или лиц, осуществляющих уход, необходимо информировать о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется дыхательным ацидозом, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При появлении перечисленных выше симптомов пациенты должны прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные признаки лактоацидоза включают снижение pH крови (< 7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль/л), а также повышенную анионную разницу и соотношение лактат/пируват.

Диабетический кетоацидоз

При применении ингибиторов НАТ2 (включая эмпаглифлозин) сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающих жизни и летальных. В нескольких случаях ДКА проявлялся атипично, с лишь умеренным повышением уровня глюкозы в крови [ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)]. Неизвестно, влияет ли увеличение дозы эмпаглифлозина на вероятность возникновения ДКА.

Необходимо учитывать риск ДКА при появлении таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднённое дыхание, спутанность сознания, необычная утомляемость или сонливость. При возникновении этих симптомов пациентов необходимо немедленно обследовать на наличие кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.

Применение эмпаглифлозина пациентам с подозрением на ДКА или диагностированным ДКА следует немедленно прекратить.

При госпитализации пациента для проведения значительных хирургических вмешательств или при серьёзных острых заболеваниях лечение необходимо прервать. Эти пациенты должны находиться под наблюдением с контролем уровня кетонов. Предпочтение отдаётся измерению уровня кетонов в крови, а не в моче. Лечение эмпаглифлозином можно возобновить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Перед началом применения эмпаглифлозина следует оценить анамнез пациента на наличие факторов, которые могут указывать на склонность к кетоацидозу.

При применении эмпаглифлозина наблюдались длительный диабетический кетоацидоз и длительная глюкозурия.

После прекращения применения эмпаглифлозина диабетический кетоацидоз может продолжаться дольше, чем ожидалось, с учётом периода полувыведения эмпаглифлозина из плазмы (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Независимые от эмпаглифлозина факторы, такие как дефицит инсулина, могут способствовать длительному течению диабетического кетоацидоза.

Высокий риск кетоацидоза имеют пациенты с низкой функцией бета-клеток (например, при сахарном диабете 2 типа с низким уровнем С-пептида, латентном аутоиммунном диабете у взрослых или в анамнезе панкреатита); пациенты с состояниями, приводящими к ограничению приёма пищи или сильному обезвоживанию; пациенты, которым снижают дозу инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острым заболеванием, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Ингибиторы НАТ2 следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Возобновление терапии ингибиторами НАТ2 у пациентов с ДКА во время предыдущего лечения ингибиторами НАТ2 не рекомендуется, если точно не установлен и не устранён другой провоцирующий ДКА фактор.

СИНДЖАРДИ не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа. Данные клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа показали увеличение частоты ДКА при применении 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина в качестве дополнения к инсулину по сравнению с плацебо.

Применение йодсодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию. Это может привести к кумуляции метформина и повысить риск развития лактоацидоза. Таким образом, лечение метформином следует прекратить до начала или на время проведения исследований. Лечение не следует возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования и только после подтверждения стабильности функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек

В связи с механизмом действия снижение функции почек приведёт к снижению гликемического эффекта эмпаглифлозина. Фиксированная комбинация эмпаглифлозина/метформина противопоказана пациентам с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м².

Применение препарата следует временно прекратить при наличии факторов, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Мониторинг функции почек

Оценку функции почек рекомендуется проводить следующим образом:

перед началом применения эмпаглифлозина/метформина и периодически во время лечения, то есть не реже одного раза в год (см. раздел «Особенности применения»);
до начала применения любого сопутствующего лекарственного средства, которое может оказать негативное влияние на функцию почек.

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Препарат СИНДЖАРДИ можно применять пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью при мониторинге функций сердца и почек. Препарат СИНДЖАРДИ противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью из-за содержания метформина (см. раздел «Противопоказания»).

Операции

Лечение метформином следует прекратить на время операции с применением общей, спинальной или эпидуральной анестезии. Лечение препаратом можно возобновить не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки функции почек и подтверждения её стабильности.

Риск снижения объёма внеклеточной жидкости

Как следствие действия ингибиторов НАТ2, осмотический диурез, сопровождающий лекарственную глюкозурию, может привести к незначительному снижению артериального давления (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Следует применять с осторожностью у пациентов, у которых снижение артериального давления, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний, пациентов (с анамнезом гипотензии), получающих антигипертензивные препараты, или пациентов в возрасте от 75 лет.

При развитии состояний, которые могут привести к потере жидкости (например, желудочно-кишечных заболеваний), пациентам, получающим препарат СИНДЖАРДИ, рекомендуется тщательный мониторинг степени снижения объёма внеклеточной жидкости (например, физикальный осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применение электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения препаратом СИНДЖАРДИ до восполнения объёма жидкости в организме.

Пациенты пожилого возраста

Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет имеют повышенный риск снижения объёма внеклеточной жидкости. Поэтому необходимо обратить особое внимание на объём внеклеточной жидкости при одновременном применении лекарственных средств, которые могут привести к его снижению (таких как диуретики, ингибиторы АПФ).

Инфекции мочевыводящих путей

В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином у пациентов с осложнёнными инфекциями мочевыводящих путей.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Были выявлены случаи некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, принимавших ингибиторы НАТ2, включая эмпаглифлозин. Гангрена Фурнье — это редкая, но серьёзная и потенциально угрожающая жизни инфекция, требующая неотложного хирургического вмешательства и назначения антибиотиков.

Пациентов следует информировать о необходимости срочно обратиться к врачу, если у них возникают такие симптомы, как боль, чувствительность, эритема или отёк в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности могут предшествовать некротическому фасцииту. При подозрении на гангрену Фурнье препарат СИНДЖАРДИ следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку поражённой зоны).

Ампутации нижних конечностей

Увеличение случаев ампутаций нижних конечностей (в первую очередь, пальцев ног) наблюдалось в долгосрочных клинических исследованиях с другим ингибитором НАТ2. Неизвестно, является ли это характерным для всего класса препаратов. Для всех пациентов с сахарным диабетом важно проводить консультации по поводу регулярного профилактического ухода за нижними конечностями.

Поражение печени

Во время клинических исследований сообщалось о поражении печени при применении эмпаглифлозина. Причинно-следственная связь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдалось во время лечения эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с выраженным повышением гематокрита должны находиться под наблюдением и обследоваться на наличие основного гематологического заболевания.

Хроническая болезнь почек

Имеется опыт применения эмпаглифлозина для лечения сахарного диабета у пациентов с хронической почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м²) как с альбуминурией, так и без неё. Пациенты с альбуминурией могут получить большую пользу от лечения эмпаглифлозином.

Лабораторные анализы мочи

Ожидается, что у пациентов, принимающих препарат СИНДЖАРДИ, тест на глюкозу в моче будет положительным.

Влияние на содержание 1,5-анhydroглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля по содержанию 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку результаты измерения 1,5-АГ недостоверны у пациентов, принимающих ингибиторы НАТ2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля.

Витамин B12

Метформин может снижать уровень витамина В12. Риск низкого уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, удлинением продолжительности лечения и/или при наличии у пациента факторов риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B12. При подозрении на дефицит витамина B12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Может потребоваться периодический мониторинг уровня витамина В12 у пациентов с факторами риска дефицита витамина В12. Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока она переносится и не возникает противопоказаний, а также необходимо проводить соответствующее корригирующее лечение дефицита витамина В12 в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Дети

В исследовании DINAMO (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика») общий профиль безопасности у детей и подростков был схож с известным профилем безопасности у взрослых, и существенных различий между группами применения плацебо и эмпаглифлозина в отношении роста или полового созревания пациентов после 26 недель лечения не наблюдалось. В течение контролируемого клинического исследования продолжительностью один год не было выявлено влияния метформина на рост и половое созревание, однако долгосрочных данных по росту и половому созреванию нет. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за влиянием метформина на эти параметры у детей, принимающих метформин, особенно у детей препубертатного возраста.

Дети в возрасте 10–12 лет

В контролируемые клинические исследования метформина с участием детей и подростков были включены только 15 пациентов в возрасте от 10 до 12 лет.

Исследование DINAMO включало 157 пациентов, 91 % из которых получали метформин как базовую терапию, 25 из этих пациентов были в возрасте от 10 до 12 лет.

Хотя эффективность и безопасность применения метформина у этих детей не отличались от эффективности и безопасности у детей старшего возраста и подростков, рекомендуется с осторожностью назначать метформин детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных по применению лекарственного средства или эмпаглифлозина у беременных женщин нет. Некоторые данные указывают на то, что применение метформина у беременных женщин не связано с повышенным риском врождённых аномалий.

Если пациентка планирует беременность или забеременела, рекомендуется не применять это лекарственное средство для лечения сахарного диабета. Таких пациентов необходимо перевести на инсулин для поддержания максимально близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы снизить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы уровней глюкозы в крови.

Период кормления грудью

Метформин выделяется в грудное молоко. Неблагоприятного влияния на новорождённых/младенцев, матери которых принимали лекарственное средство, выявлено не было. Нет данных о том, выделяется ли эмпаглифлозин в грудное молоко человека. Риск для новорождённых/младенцев не может быть исключён.

Это лекарственное средство не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования влияния этого лекарственного средства или эмпаглифлозина на фертильность у людей не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат СИНДЖАРДИ оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать принимать меры для предотвращения развития гипогликемии при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, особенно при применении препарата СИНДЖАРДИ в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином.

Способ применения и дозы.

Дозы

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м²)

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку дважды в сутки. Дозу препарата подбирают индивидуально на основе текущего режима пациента, эффективности и переносимости рекомендованной суточной дозы 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина, при этом не превышая максимальную рекомендованную суточную дозу метформина.

Для пациентов, у которых не достигается достаточный контроль при применении только метформина или метформина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета, рекомендуемая начальная доза препарата СИНДЖАРДИ составляет 5 мг эмпаглифлозина дважды в сутки (суточная доза 10 мг) в сочетании с текущей дозой метформина. Пациентам, которые хорошо переносят общую суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и которым требуется более строгий гликемический контроль, дозу можно увеличить до 25 мг эмпаглифлозина в сутки (максимальная суточная доза эмпаглифлозина — 25 мг).

Если препарат СИНДЖАРДИ применяют в комбинации с сульфонилмочевиной и/или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины и/или инсулина в низких дозах с целью снижения риска гипогликемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Для пациентов, переходящих с комбинированной терапии эмпаглифлозином и метформином как отдельными препаратами

Для пациентов, переходящих с отдельных препаратов эмпаглифлозина (общая суточная доза 10 мг или 25 мг) и метформина на препарат СИНДЖАРДИ, рекомендуется начинать с текущей суточной дозы эмпаглифлозина и метформина, которую они принимают в настоящее время, либо начать с наименьшей соответствующей терапевтической дозы метформина (см. раздел «Состав» относительно доступных дозировок препарата).

Пропущенная доза

В случае пропуска приема дозы ее следует принять как можно скорее. Не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Гликемическая эффективность эмпаглифлозина зависит от состояния функции почек пациента. Для снижения сердечно-сосудистого риска в качестве дополнения к стандартной терапии пациентам с СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² следует применять эмпаглифлозин в дозе 10 мг в сутки (см. таблицу 2). Поскольку эффективность снижения гликемии эмпаглифлозином снижается у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, при необходимости дальнейшего контроля гликемии у таких пациентов следует рассмотреть возможность добавления других антигипергликемических средств.

Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от СКФ или ККК см. в таблице 2.

Необходимо оценить СКФ перед началом лечения препаратами, содержащими метформин. В дальнейшем оценку следует проводить не реже одного раза в год. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует оценивать чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Если подходящая дозировка препарата СИНДЖАРДИ отсутствует, следует использовать отдельные монокомпоненты вместо фиксированной комбинации.

Рекомендации по дозировке в педиатрической практике см. в подразделе «Дети» ниже.

Таблица 2

Дозировка для взрослых пациентов с нарушением функции почек

рШКФ, мл/мин/1,73 м² или СКК, (мл/мин)	Метформин	Эмпаглифлозин
> 60	Максимальная суточная доза — 3000 мг. Рассмотреть возможность уменьшения дозы при снижении функции почек.	Начальная доза — 10 мг. Пациентам, которые хорошо переносят дозу 10 мг и нуждаются в дополнительном гликемическом контроле, дозу можно увеличить до 25 мг.
45 – <60	Максимальная суточная доза — 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Начальная доза — 10 мг b. Пациентам, которые уже принимают эмпаглифлозин, следует продолжать прием 10 мг.
30 – < 45	Максимальная суточная доза — 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Начальная доза — 10 мг b. Пациентам, которые уже принимают эмпаглифлозин, следует продолжать прием 10 мг b.
< 30	Метформин противопоказан	Эмпаглифлозин не рекомендуется

a – см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства. Фармакокинетика и Фармакодинамика».

b – Пациенты с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Печеночная недостаточность

Этот лекарственный препарат не следует применять пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

С учетом механизма действия, снижение эффективности эмпаглифлозина связано с нарушением функции почек. Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста более склонны к нарушению функции почек, препарат СИНДЖАРДИ следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. Для профилактики лактоацидоза, вызванного метформином, необходимо контролировать функцию почек, в частности у пациентов пожилого возраста (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск снижения объема внеклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Способ применения

Препарат СИНДЖАРДИ применяют дважды в сутки во время еды для уменьшения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением метформина. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Все пациенты должны продолжать соблюдать диету с равномерным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету.

Дети.

Дозировку следует подбирать индивидуально на основании текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости терапии.

Если эмпаглифлозин добавляют к лечению пациентам, которые уже получают метформин, доза метформина должна оставаться такой же, какую пациент уже принимает. Рекомендуемая начальная доза эмпаглифлозина составляет 5 мг дважды в сутки (общая суточная доза 10 мг). Пациентам, которые хорошо переносят эмпаглифлозин в дозе 5 мг дважды в сутки и нуждаются в дополнительном контроле гликемии, дозу можно увеличить до 12,5 мг дважды в сутки (общая суточная доза 25 мг).

Если пациента переводят с отдельных таблеток эмпаглифлозина и метформина на СИНДЖАРДИ, следует сохранить ту же суточную дозу эмпаглифлозина и метформина, которую пациент уже принимает, либо ближайшую терапевтически приемлемую дозу метформина.

Максимальная рекомендуемая суточная доза СИНДЖАРДИ составляет 25 мг эмпаглифлозина и 2000 мг метформина (см. общую информацию в разделе «Способ применения и дозы»).

Нет данных о применении препарата детям с КФГ ниже 60 мл/мин/1,73 м² и детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка.

Симптомы

Эмпаглифлозин

В ходе контролируемых клинических исследований однократные дозы до 800 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 32-кратной максимальной рекомендованной суточной дозе) у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина (эквивалентно 4-кратной максимальной рекомендованной суточной дозе) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не вызвали никакой токсичности. Эмпаглифлозин увеличивал выведение глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Выявленное увеличение объема мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыт применения доз выше 800 мг человеку отсутствует.

Метформин

При приеме доз метформина до 85 г гипогликемия не наблюдалась, хотя при таких обстоятельствах отмечались случаи лактоацидоза. Значительная передозировка метформина или сопутствующие риски могут вызвать лактоацидоз. Лактоацидоз — это состояние, требующее неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Лечение

В случае передозировки лечение следует начинать в зависимости от клинического состояния пациента. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Выведение эмпаглифлозина путем гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были гипогликемия (при применении в сочетании с инсулином и/или сульфонилмочевиной) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита). В ходе клинических исследований не было выявлено дополнительных побочных реакций при применении эмпаглифлозина в качестве добавки к метформину по сравнению с побочными реакциями при применении каждого компонента по отдельности.

Побочные реакции представлены по органам и системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 3

Побочные реакции, возникавшие в ходе плацебо-контролируемых исследований и постмаркетингового применения

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии		Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов^1,2, инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефриты и уросепсис)^1,2		Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)^а
Со стороны обмена веществ и пищеварительной системы	Гипогликемия (при применении одновременно с сульфонилмочевиной или инсулином)¹	Жажда², снижение/дефицит витамина В₁₂^3,а		Диабетический кетоацидоз^а	Лактоацидоз³
Со стороны нервной системы		Нарушение вкуса³
Со стороны сосудистой системы			Снижение объема межклеточной жидкости^1,2,d
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Желудочно-кишечные симптомы^3,4	Запор
Со стороны гепатобилиарной системы					Отклонения в функциональных печеночных пробах³, гепатит³
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Зуд (генерализованный)^2,3, сыпь	Крапивница, ангионевротический отек		Эритема³
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Повышенное выделение мочи^1,2	Дизурия²		Тубулоинтерстициальный нефрит
Исследования		Повышение уровня липидов сыворотки крови^2,b	Повышение уровня креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации, увеличение гематокрита^2,c

1 См. ниже.

2 Выявленные побочные реакции при монотерапии эмпаглифлозином.

3 Выявленные побочные реакции при монотерапии метформином.

4 Желудочно-кишечные симптомы, а именно: тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита — чаще всего возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают.

a См. раздел «Особенности применения».

b Средний процент увеличения от базового уровня для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо; соответственно для общего холестерина – 5,0 % и 5,2 % по сравнению с 3,7 %; ХС-ЛПВГ – 4,6 % и 2,7 % по сравнению с 0,5 %; ХС-ЛПНГ – 9,1 % и 8,7 % по сравнению с 7,8 %; триглицериды – 5,4 % и 10,8 % по сравнению с 12,1 %.

c Средние изменения гематокрита от базового уровня для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо составляли соответственно 3,6 % и 4,0 % по сравнению с 0 %. В ходе клинических исследований значения гематокрита возвращались к базовому уровню после периода наблюдения в течение 30 дней после прекращения лечения.

d Объединённые данные исследований эмпаглифлозина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (половина из которых имели сахарный диабет 2 типа) показали более высокую частоту уменьшения объёма внеклеточной жидкости («очень часто»: 11,4 % для эмпаглифлозина по сравнению с плацебо 9,7 %).

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Во время соответствующих исследований частота развития гипогликемии зависела от базисной терапии и была схожей при применении эмпаглифлозина и плацебо в качестве добавки к метформину, в качестве добавки к линаглиптину и метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, впервые получавших лечение, по сравнению с пациентами, ранее применявшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты, и в качестве добавки к стандартной терапии. Повышение частоты наблюдалось при введении эмпаглифлозина в качестве добавки к метформину и сульфонилмочевине (эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 16,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 11,5 %, плацебо: 8,4 %) или в качестве добавки к метформину и инсулину (эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 31,3 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 36,2 % и плацебо: 34,7 %).

Тяжёлая гипогликемия (гипогликемия, требующая лечения)

Общая частота возникновения тяжёлой гипогликемии у пациентов была низкой (< 1 %) и схожей при применении эмпаглифлозина и плацебо в качестве добавки к метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, впервые получавших лечение, по сравнению с пациентами, ранее применявшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты, и в качестве добавки к стандартной терапии. Тяжёлая гипогликемия наблюдалась у 0,5 %, 0 % и 0,5 % пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг, эмпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо соответственно при добавлении к метформину и инсулину. При применении в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, а также в качестве добавки к линаглиптину и метформину тяжёлая гипогликемия не отмечалась.

Инфекции мочевыводящих путей

Общая частота инфекций мочевыводящих путей была выше в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приёма эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8 %), по сравнению с группой пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (6,6 %) или плацебо (7,8 %). Как и в группе плацебо, инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще на фоне приёма эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (лёгкая, умеренная, тяжёлая) инфекций мочевыводящих путей была схожей у пациентов, получавших плацебо. Инфекции мочевыводящих путей наблюдались чаще у женщин на фоне приёма эмпаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо, но не наблюдались на фоне приёма эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Частота инфекций мочевыводящих путей была ниже у мужчин.

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов отмечались чаще в группе пациентов, принимавших метформин на фоне приёма эмпаглифлозина в дозе 10 мг (4,0 %) и в дозе 25 мг (3,9 %), по сравнению с пациентами в группе приёма плацебо (1,3 %) и наблюдались чаще у женщин на фоне приёма эмпаглифлозина по сравнению с плацебо. Разница в частоте возникновения была менее выраженной у мужчин. Инфекции половых органов были слабо или умеренно выражены. Тяжёлых инфекций не отмечено.

Сообщалось о случаях фимоза/приобретённого фимоза, которые сопровождались инфекциями половых органов, и в некоторых случаях требовалось обрезание.

Повышенное выделение мочи

С учётом механизма действия, повышенное выделение мочи (включая полиурию, поллакиурию и никтурию) наблюдалось с большей частотой у пациентов, принимавших метформин на фоне приёма эмпаглифлозина в дозе 10 мг (3,0 %) и в дозе 25 мг (2,9 %), по сравнению с пациентами в группе приёма плацебо (1,4 %) в качестве добавки к метформину. Частое мочеиспускание было преимущественно слабым или умеренным. Частота зарегистрированных случаев никтурии была сопоставимой в группе приёма плацебо и эмпаглифлозина (< 1 %).

Уменьшение объёма внеклеточной жидкости

Общая частота уменьшения объёма внеклеточной жидкости (включая предопределённые термины: снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, дегидратация, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок) у пациентов, принимавших метформин на фоне приёма эмпаглифлозина, была низкой: 0,6 % в группе приёма эмпаглифлозина в дозе 10 мг, 0,3 % в группе приёма эмпаглифлозина в дозе 25 мг и 0,1 % в группе приёма плацебо. Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации пациентов в возрасте от 75 лет. Среди пациентов в возрасте от 75 лет дегидратация отмечалась у одного пациента, принимавшего эмпаглифлозин в дозе 25 мг в качестве добавки к метформину.

Повышение уровня креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации

Общая частота повышения уровня креатинина в крови и снижения скорости клубочковой фильтрации была схожей при применении эмпаглифлозина и плацебо в качестве добавки к метформину (повышение уровня креатинина в крови: эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 0,5 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 0,1 %, плацебо: 0,4 %; снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 0,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг: 0 %, плацебо: 0,2 %).

Как правило, у пациентов, получавших эмпаглифлозин в качестве добавки к метформину, при длительном лечении начальные повышения уровня креатинина и снижения скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии.

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, наблюдалось начальное снижение рСКФ (среднее значение: 3 мл/мин/1,73 м²). Таким образом, рСКФ поддерживалась в течение непрерывного лечения. Средняя рСКФ возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что тяжёлые нарушения гемодинамики могут играть определённую роль в этих изменениях функции почек.

Дети

В исследовании DINAMO участвовали 157 детей в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа, из которых 52 пациента получали эмпаглифлозин, 52 — линаглиптин и 53 — плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). В ходе плацебо-контролируемой фазы наиболее частой побочной реакцией на препарат была гипогликемия (эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг в совокупности: 23,1 %, плацебо: 9,4 %). Ни одно из этих событий не было серьёзным и не требовало помощи.

Общий профиль безопасности у детей был схожим с профилем безопасности у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.

Берингер Ингельхайм Хеллас Сингл Мембер С.А., Греция/

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Greece.

ПАТЕОН ФРАНЦИЯ, Франция/

PATHEON FRANCE, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

5-й км Пайяния-Маркопуло, Коропи Аттика, 19441, Греция/

5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.

40, бульвар Шампаре, БУРГУЕН-ЖАЛЬЕ, 38300, Франция/

40 boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, France.