Sinjard®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento SÍNJARDI® (SYNJARDY®)

Composición:

Principio activo: empagliflozina, clorhidrato de metformina;

1 tableta contiene 5 mg de empagliflozina y 1000 mg de clorhidrato de metformina o
12,5 mg de empagliflozina y 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Sustancias auxiliares:

tabletas 5 mg/1000 mg: almidón de maíz, copovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento film Opadry® Yellow 02B220012;

composición del recubrimiento film Opadry® Yellow 02B220012: hipromelosa 2910, macrogol 400, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), talco;

tabletas 12,5 mg/1000 mg: almidón de maíz, copovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento film Opadry® Purple 02B200006;

composición del recubrimiento film Opadry® Purple 02B200006: hipromelosa 2910, macrogol 400, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

tabletas 5 mg/1000 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, de color amarillo marronáceo, con el grabado del logotipo de la empresa «Boehringer Ingelheim» y «S5» en un lado y el grabado «1000» en el otro lado;

tabletas 12,5 mg/1000 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película, de color púrpura-marrón, con el grabado del logotipo de la empresa «Boehringer Ingelheim» y «S12» en un lado y el grabado «1000» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en la diabetes. Combinación de agentes hipoglucemiantes orales.

Código ATC A10B D20.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

SINVARDI contiene dos medicamentos hipoglucemiantes combinados para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuyos mecanismos de acción se complementan: empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2), y clorhidrato de metformina, un representante de la clase de las biguanidas.

Empagliflozina

La empagliflozina es un inhibidor selectivo, competitivo y potente (IC50 1,3 nmol) y reversible del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2). La empagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa que desempeñan un papel importante en el suministro de glucosa a los tejidos periféricos, y es 5000 veces más selectiva para SGLT2 que para SGLT1, el principal transportador responsable de la absorción de glucosa en el intestino. SGLT2 se expresa a niveles elevados en los riñones, mientras que su expresión en otros tejidos es ausente o muy baja. Como transportador principal, es responsable de la reabsorción de glucosa desde el filtrado glomerular de vuelta a la circulación sanguínea. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hiperglucemia, se filtra y reabsorbe una mayor cantidad de glucosa.

La empagliflozina mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mediante la reducción de la reabsorción renal de glucosa. La cantidad de glucosa excretada por los riñones a través de este mecanismo glucurético depende de la concentración de glucosa en sangre y de la velocidad de filtración glomerular (VFG). La inhibición de SGLT2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hiperglucemia conduce a una excreción urinaria excesiva de glucosa.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la excreción de glucosa aumentó inmediatamente tras la primera dosis de empagliflozina y se mantuvo durante el intervalo de dosificación de 24 horas. El aumento de la excreción urinaria de glucosa se mantuvo al final del período de tratamiento de 4 semanas y fue en promedio de aproximadamente 78 g/día. El aumento de la excreción urinaria de glucosa provocó una reducción inmediata de los niveles de glucosa en plasma en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Además, la empagliflozina aumenta la excreción de sodio, lo que conduce a un diuresis osmótica y disminuye el volumen intravascular.

La empagliflozina mejora los niveles de glucosa en plasma tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. El mecanismo de acción de la empagliflozina no depende de la función de las células beta ni de la vía de acción de la insulina, lo que contribuye a reducir el riesgo de hipoglucemia. Se ha observado una mejora en los marcadores de función de las células beta, incluyendo el modelo homeostático de evaluación de la función de las células β (HOMA-β). Además, la excreción urinaria de glucosa provoca una pérdida calórica asociada con la reducción de grasa corporal y la disminución del peso corporal. La glucosuria observada con el uso de empagliflozina se asocia con un diuresis moderado que puede contribuir a una reducción sostenida y moderada de la presión arterial. La glucosuria, la natriuresis y el diuresis osmótico observados con empagliflozina pueden favorecer una mejora en los resultados cardiovasculares.

Metformina

La metformina pertenece al grupo de las biguanidas, que tienen propiedades hipoglucemiantes y ayudan a reducir los niveles de glucosa en sangre tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. No estimula la producción de insulina, por lo tanto no provoca hipoglucemia.

La acción de la metformina se debe a tres mecanismos:

• reducción de la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• aumento de la sensibilidad muscular a la insulina, mejorando la captación y utilización de glucosa por los tejidos periféricos;
• retraso en la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno mediante su influencia en la glucógeno sintetasa. La metformina mejora la actividad funcional de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa.

Independientemente de su efecto sobre la glucemia, la metformina ejerce un efecto favorable sobre el metabolismo lipídico en humanos. Esto se ha demostrado en estudios clínicos controlados de duración media y larga con dosis terapéuticas de metformina: la metformina reduce los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Eficacia clínica y seguridad

La mejora del control glucémico y la reducción de enfermedades cardiovasculares y mortalidad son componentes esenciales del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina y otros medicamentos antidiabéticos (pioglitazona, sulfonilureas, inhibidores de la DPP-4 e insulina) o sin ellos favoreció una mejora clínicamente significativa en los niveles de HbA1c, glucosa en plasma en ayunas, masa corporal, presión arterial sistólica y diastólica. Con la dosis de empagliflozina de 25 mg, aumentó la proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de HbA1c inferior al 7 % y disminuyó el número de pacientes que requirieron tratamiento hipoglucemiante, en comparación con empagliflozina de 10 mg y placebo. Cuanto más alto era el nivel basal de HbA1c, mayor fue su reducción con el tratamiento.

Además, la empagliflozina como complemento a la terapia estándar reduce la mortalidad y las enfermedades cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Pronóstico cardiovascular

El estudio doble ciego controlado con placebo EMPA-REG OUTCOME comparó la eficacia de empagliflozina en dosis de 10 mg y 25 mg frente a placebo como complemento a la terapia estándar en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

La empagliflozina fue superior al placebo en la prevención de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. El efecto se debió principalmente a una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular sin cambios importantes respecto al infarto de miocardio no mortal o al accidente cerebrovascular no mortal. La reducción de la mortalidad cardiovascular fue comparable entre empagliflozina 10 mg y 25 mg (ver gráfico a continuación) y se confirmó mediante una mejora en la supervivencia global (tabla 1).

El efecto de la empagliflozina sobre el punto final combinado primario de muerte CV, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal fue en gran medida independiente del control glucémico o de la función renal (TFG estimada) y fue generalmente coherente entre las categorías de TFG estimada hasta 30 ml/min/1,73 m² en el estudio EMPA-REG OUTCOME.

La eficacia en la prevención de la mortalidad cardiovascular no se estableció definitivamente en pacientes que usaron empagliflozina junto con inhibidores de la DPP-4, ni en pacientes de raza no caucásica, debido a la representación limitada de estos grupos en el estudio EMPA-REG OUTCOME.

Tabla 1

Efecto del tratamiento sobre los principales criterios de evaluación, sus componentes y mortalidad^a

a Datos obtenidos en pacientes en tratamiento (es decir, pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento investigado).

b Resultados combinados de las dosis investigadas de empagliflozina de 10 mg y 25 mg.

* Dado que los resultados del estudio se incluyeron en un análisis intermedio, se aplicó un intervalo de confianza bilateral del 95,02 %, lo que corresponde a valores de p < 0,0498 para la significación.

Fig. 1. Tiempo hasta la muerte por enfermedad cardiovascular en el estudio EMPA-REG OUTCOME

Insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización

En el estudio EMPA-REG OUTCOME, la empagliflozina redujo el riesgo de aparición de insuficiencia cardíaca que requirió hospitalización, en comparación con placebo (grupo empagliflozina – 2,7 %; grupo placebo – 4,1 %; HR 0,65, IC 95 % 0,50; 0,85).

Nefropatía

En el estudio EMPA-REG OUTCOME, el tiempo hasta el primer episodio de nefropatía mostró un HR de 0,61 (IC 95 % 0,53; 0,70) en el grupo de empagliflozina (12,7 %) en comparación con el grupo placebo (18,8 %).

Además, la empagliflozina aumentó el riesgo (HR 1,82; IC 95 % 1,40; 2,37) de desarrollo de normo- o microalbuminuria persistente (49,7 %) en pacientes con macroalbuminuria al inicio del estudio, en comparación con placebo (28,8 %).

Niños

La eficacia clínica y la seguridad del uso de empagliflozina (10 mg con posibilidad de aumento de dosis a 25 mg) y linagliptina (5 mg) una vez al día se evaluaron en niños y adolescentes de 10 a 17 años con diabetes tipo 2, en un estudio controlado con placebo (DINAMO) durante 26 semanas, con un período de seguimiento de seguridad extendido hasta 52 semanas. El tratamiento principal, como complemento a la dieta y al ejercicio físico, incluyó metformina (51 %), combinación de metformina e insulina (40,1 %), insulina (3,2 %) o ninguno de estos fármacos (5,7 %).

Los cambios medios ajustados en HbA1c a las 26 semanas entre empagliflozina (N = 52) y placebo (N = 53) fueron de 0,84 % y fueron clínica y estadísticamente significativos (IC 95 % -1,50, -0,19; p = 0,0116). Además, el tratamiento con empagliflozina en comparación con placebo condujo a un cambio medio ajustado clínicamente significativo en la glucemia plasmática en ayunas (GPA) de –35,2 mg/dl (IC 95 % -58,6, -11,7) (-1,95 mmol/l (-3,25, -0,65)). Estos valores fueron de -0,76 % (IC 95 % -1,45 %, -0,08 %) para HbA1c y de -38,28 mg/dl (IC 95 % de -60,47 a -16,10) para GPA en el subgrupo de metformina (N = 48 empagliflozina, N = 47 placebo).

Farmacocinética.

Medicamento SINVARDI

Los resultados de estudios de biodisponibilidad con voluntarios sanos indican que la formulación combinada SINVARDI (empagliflozina/clorhidrato de metformina) en forma farmacéutica de comprimidos de 5 mg/1000 mg y 12,5 mg/1000 mg es biodisponible en comparación con las dosis correspondientes de empagliflozina y metformina en forma de comprimidos individuales tomados simultáneamente.

La administración de empagliflozina/metformina en dosis de 12,5 mg/1000 mg después de la ingestión de alimentos provocó una reducción del 9 % en el AUC y del 28 % en la Cmax en el grupo de empagliflozina, en comparación con la administración en ayunas. En el grupo de metformina, el AUC se redujo en un 12 % y la Cmax en un 26 % en comparación con la administración en ayunas. El efecto observado de los alimentos sobre empagliflozina y metformina no se considera clínicamente significativo. Sin embargo, dado que se recomienda administrar metformina junto con alimentos, también se recomienda tomar el medicamento

SINVARDI junto con alimentos.

Empagliflozina

Absorción

La farmacocinética de la empagliflozina se ha descrito detalladamente en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral, la empagliflozina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas con un tmax medio de 1,5 horas tras la dosis. Posteriormente, las concentraciones plasmáticas disminuyeron de forma bifásica, con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. Las AUC y Cmax plasmáticas medias en estado de equilibrio fueron de 1870 nmol/h y 259 nmol/l con empagliflozina 10 mg, y de 4740 nmol/h y 687 nmol/l con empagliflozina 25 mg, administradas una vez al día. La exposición sistémica a empagliflozina aumentó proporcionalmente con la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de empagliflozina tras una dosis única fueron similares en estado de equilibrio, lo que indica una farmacocinética lineal respecto al tiempo. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de empagliflozina entre voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2.

La farmacocinética de empagliflozina administrada en dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg una vez al día se comparó en voluntarios sanos. La exposición total (AUCSS) a empagliflozina durante 24 horas con 5 mg dos veces al día fue similar a la observada con 10 mg una vez al día. Como se esperaba, la administración de empagliflozina 5 mg dos veces al día en comparación con 10 mg una vez al día produjo una Cmax más baja y concentraciones plasmáticas mínimas más altas (Cmin).

La administración de 25 mg de empagliflozina tras una comida rica en calorías y grasas provocó una reducción moderada de su efecto; el AUC disminuyó aproximadamente un 16 % y la Cmax un 37 %, en comparación con la administración en ayunas. Este efecto de la comida sobre la farmacocinética de empagliflozina no se considera clínicamente significativo. La empagliflozina puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Resultados similares se obtuvieron al administrar comprimidos combinados del medicamento SINVARDI (empagliflozina/metformina) con una comida rica en calorías y grasas.

Distribución

El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio es de 73,8 l, basado en el análisis farmacocinético en sujetos. Tras la administración oral de una solución de [14C]-empagliflozina a voluntarios sanos, la partición en eritrocitos fue aproximadamente del 37 % y la unión a proteínas plasmáticas del 86 %.

Biotransformación

No se identificaron metabolitos significativos de empagliflozina en plasma humano. Los metabolitos más comunes fueron tres conjugados de glucurónido (2-, 3- y 6-O-glucurónido). La exposición sistémica a cada metabolito fue inferior al 10 % del material total relacionado con el fármaco. Estudios in vitro indican que la vía principal del metabolismo de empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las UDP-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Eliminación

Según el análisis farmacocinético en sujetos, el período terminal aparente de semivida de empagliflozina es de 12,4 horas, y el aclaramiento oral aparente es de 10,6 l/h. Las variaciones entre sujetos y los cambios residuales en el aclaramiento oral de empagliflozina fueron del 39,1 % y 35,8 %, respectivamente. Tras la administración una vez al día, las concentraciones plasmáticas de empagliflozina en estado de equilibrio se alcanzaron antes de la quinta dosis. De acuerdo con el período de semivida, se observó un acumulo del 22 % (respecto al AUC en plasma) en estado de equilibrio. Tras la administración oral de una solución de [14C]-empagliflozina a voluntarios sanos, aproximadamente el 96 % de la radiactividad relacionada con el fármaco se excretó en heces (41 %) o orina (54 %). El fármaco original en forma inalterada representó la mayor parte de la radiactividad relacionada con el fármaco excretada en heces. El fármaco original en forma inalterada representó aproximadamente la mitad de la radiactividad relacionada con el fármaco excretada en orina.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función renal

En pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 30–< 90 ml/min) y en pacientes con insuficiencia renal/estadio terminal de enfermedad renal (EER), el AUC de empagliflozina aumentó aproximadamente un 18 %, 20 %, 66 % y 48 %, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. Los niveles máximos de empagliflozina en plasma fueron similares en pacientes con disfunción renal moderada e insuficiencia renal/EER, en comparación con sujetos con función renal normal. Los niveles máximos de empagliflozina en plasma fueron aproximadamente un 20 % más altos en pacientes con disfunción renal leve y grave, en comparación con sujetos con función renal normal. Según el análisis farmacocinético en sujetos, el aclaramiento oral aparente de empagliflozina disminuyó con la reducción del aclaramiento de creatinina, lo que provocó un aumento del efecto del fármaco.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática leve, moderada y grave según la clasificación de Child-Pugh, el AUC de empagliflozina aumentó aproximadamente un 23 %, 47 % y 75 %, y la Cmax aproximadamente un 4 %, 23 % y 48 %, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.

Índice de masa corporal

El índice de masa corporal (IMC) no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de empagliflozina. El AUC fue un 5,82 %, 10,4 % y 17,3 % menor en pacientes con IMC de 30, 35 y 45 kg/m², respectivamente, en comparación con pacientes con IMC de 25 kg/m².

Sexo

El sexo no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de empagliflozina.

Raza

El AUC fue un 13,5 % mayor en pacientes de raza mongoloide con IMC de 25 kg/m² en comparación con pacientes de otras razas con IMC de 25 kg/m².

Pacientes de edad avanzada

La edad no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de empagliflozina.

Niños

En un estudio pediátrico de fase 1 se evaluó la farmacocinética y farmacodinámica de empagliflozina (5 mg, 10 mg y 25 mg) en niños y adolescentes ≥ 10 – <18 años con diabetes tipo 2. Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos obtenidos fueron comparables a los observados en adultos.

En un estudio pediátrico de fase 3 se evaluaron la farmacocinética y farmacodinámica (cambio en HbA1c respecto al valor basal) de empagliflozina en dosis de 10 mg con posibilidad de aumento a 25 mg en niños y adolescentes de 10 a 17 años con diabetes tipo 2. La relación exposición-respuesta observada fue generalmente comparable entre adultos y niños y adolescentes. Tras la administración oral, la exposición a empagliflozina estuvo dentro del rango observado en pacientes adultos.

Las concentraciones mínimas medias geométricas observadas y las concentraciones medias geométricas a las 1,5 horas tras la administración en estado de equilibrio fueron de 26,6 nmol/l y 308 nmol/l para empagliflozina 10 mg una vez al día, y de 67,0 nmol/l y 525 nmol/l para empagliflozina 25 mg una vez al día.

Metformina

Absorción

Tras la administración oral de una dosis de metformina, la concentración máxima (Tmax) se alcanza a las 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta del clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de 500 mg o 850 mg en voluntarios sanos es aproximadamente del 50–60 %. Tras la administración oral, la fracción no absorbida excretada en heces fue del 20–30 %. Tras la administración oral, la absorción del clorhidrato de metformina es saturable e incompleta. Se considera que la absorción del clorhidrato de metformina es no lineal. Con las dosis y régimen recomendados, las concentraciones estables en plasma se alcanzan en 24–48 horas y generalmente son inferiores a 1 µg/ml. Según datos de estudios clínicos controlados, la concentración máxima de metformina en plasma (Cmax) no superó los 5 µg/ml, incluso con dosis máximas.

Los alimentos reducen el grado y retrasan ligeramente la absorción de metformina. Tras la administración de 850 mg de clorhidrato de metformina, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una reducción del 25 % en el AUC (área bajo la curva) y un retraso de 35 minutos en el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estas reducciones es desconocida.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración en sangre es menor que en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo tiempo. Los eritrocitos probablemente representan un compartimento de distribución secundario. El volumen medio de distribución (Vd) osciló entre 63 y 276 litros.

Biotransformación

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, el período de semivida terminal aparente es de aproximadamente 6,5 horas.

Con el deterioro de la función renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo tanto, el período de semivida terminal de eliminación se prolonga, lo que conduce a un aumento de los niveles de metformina en plasma.

Grupos especiales de pacientes

Niños

Estudio de dosis única: tras la administración de dosis únicas de clorhidrato de metformina 500 mg, el perfil farmacocinético en niños fue comparable al observado en adultos sanos.

Estudio de dosis múltiples: tras la administración de dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 7 días, la concentración máxima en plasma (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) en niños disminuyeron aproximadamente un 33 % y 40 %, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la relevancia clínica de estos datos se considera limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

SINJARDI está indicado en adultos y niños a partir de 10 años para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y del ejercicio físico:

• cuando la dosis máxima tolerada de metformina sola no es suficiente;
• cuando el tratamiento con metformina en combinación con otros medicamentos antidiabéticos no proporciona un control glucémico adecuado;
• cuando los pacientes ya están recibiendo tratamiento con la combinación de empagliflozina y metformina en forma de medicamentos individuales.

Para información sobre los resultados de los estudios con combinaciones, el impacto sobre el control glucémico y las enfermedades cardiovasculares, véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes;
• cualquier tipo de acidosis metabólica (acidosis láctica, cetoacidosis diabética) (véase la sección «Precauciones de uso»);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»);
• estados agudos que puedan alterar la función renal, como deshidratación, infección grave o shock (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Precauciones de uso»);
• estados agudos o crónicos que puedan causar hipoxia tisular: insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente o shock (véase la sección «Precauciones de uso»);
• insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda o alcoholismo (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante de dosis múltiples de empagliflozina y metformina no altera significativamente la farmacocinética de empagliflozina ni la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos.

No se han realizado estudios de interacción específicos con el medicamento SINJARDI. La información proporcionada refleja datos conocidos sobre cada principio activo por separado.

Empagliflozina

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos

La empagliflozina puede potenciar el efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y de asa, aumentando el riesgo de deshidratación e hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insulina y fármacos estimuladores de la secreción de insulina

La insulina y los fármacos estimuladores de la secreción de insulina, como las sulfonilureas, aumentan el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o de los estimuladores de la secreción de insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con empagliflozina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Interacciones farmacocinéticas

Influencia de otros medicamentos sobre la empagliflozina

Los datos in vitro indican que la principal vía de metabolismo de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las UDP-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. La empagliflozina es sustrato de los transportadores de absorción humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 ni de OCT2. La empagliflozina es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama.

La administración concomitante de empagliflozina con probenecid, un inhibidor de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) y de OAT3, provocó un aumento del 26 % en la concentración máxima plasmática (Cmax) de empagliflozina y un incremento del 53 % en el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC). Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes.

No se ha estudiado el efecto de la inducción de UGT (por rifampicina o fenitoína) sobre la empagliflozina. No se recomienda el uso concomitante con inductores conocidos de las enzimas UGT debido al riesgo potencial de reducción de la eficacia. Si es necesario el uso concomitante con inductores de las enzimas UGT, se recomienda el monitoreo del control glucémico para evaluar el impacto sobre el medicamento SINJARDI.

Un estudio de interacción con fenofibrato, un inhibidor in vitro de los transportadores OAT3 y OATP1B1/1B3, mostró que tras la administración concomitante, la Cmax de empagliflozina aumentó en un 15 % y la AUC disminuyó en un 59 %. Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes.

La inhibición de los transportadores OATP1B1/1B3 con la administración concomitante de rifampicina provocó un aumento del 75 % en la Cmax y un incremento del 35 % en la AUC de empagliflozina. Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes.

El efecto de la empagliflozina administrada concomitantemente con verapamilo, un inhibidor de P-gp, fue similar al de la empagliflozina administrada sola. Esto indica que la inhibición de P-gp no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la empagliflozina.

Los estudios de interacción indican que la farmacocinética de la empagliflozina no se ve afectada por la administración concomitante de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramiprilo, simvastatina, torasemida e hidroclorotiazida.

Influencia de la empagliflozina sobre otros medicamentos

La empagliflozina puede aumentar la excreción renal del litio y reducir los niveles séricos de litio. Tras iniciar el tratamiento con empagliflozina o tras un cambio de dosis, se debe aumentar la frecuencia de control de la concentración sérica de litio. Se debe derivar al paciente al médico que prescribe el litio para que controle la concentración sérica de litio.

Según datos in vitro, la empagliflozina no inhibe, no inactiva ni induce las isoformas CYP450. La empagliflozina no inhibe UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ni UGT2B7. Se considera poco probable que se produzcan interacciones medicamentosas con las principales isoformas CYP450 o UGT entre la empagliflozina y otros medicamentos que sean sustratos de estas enzimas.

La empagliflozina no inhibe la P-gp en dosis terapéuticas. Según datos in vitro, es poco probable que la empagliflozina provoque interacciones con fármacos que sean sustratos de P-gp. La administración concomitante de digoxina, un sustrato de P-gp, y empagliflozina provocó un aumento del 6 % en la AUC y del 14 % en la Cmax de digoxina. Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes.

La empagliflozina no inhibe los transportadores de absorción humanos, como OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, in vitro en concentraciones clínicamente relevantes; por lo tanto, se considera poco probable una interacción medicamentosa con sustratos de estos transportadores de absorción.

Los resultados de estudios de interacción realizados en voluntarios sanos indican que la empagliflozina no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, warfarina, ramiprilo, digoxina, diuréticos y anticonceptivos orales.

Metformina

Combinaciones no recomendadas

Alcohol

La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica (especialmente en caso de ayuno, nutrición inadecuada o insuficiencia hepática).

Transportadores catiónicos orgánicos (OCT)

La metformina es sustrato de dos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformina:

• con inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de la metformina;
• con inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina;
• con inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) puede reducir la eliminación renal de la metformina y, por tanto, provocar un aumento de su concentración plasmática;
• con inhibidores de OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) puede alterar la eficacia y la eliminación renal de la metformina.

La concentración plasmática de metformina puede aumentar al administrar conjuntamente los medicamentos mencionados anteriormente con metformina, por lo que se requiere precaución, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Si es necesario, la dosis de metformina puede ajustarse, ya que los inhibidores o inductores de OCT pueden modificar su eficacia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Sustancias de contraste yodadas

Debe suspenderse el tratamiento con metformina antes o durante los procedimientos de contraste. No se debe reiniciar el tratamiento antes de 48 horas tras el procedimiento, y solo si se ha confirmado la estabilidad de la función renal mediante pruebas, véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones especiales de seguridad».

Combinaciones que deben usarse con precaución

Algunos medicamentos pueden afectar negativamente la función renal (por ejemplo, AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa), lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Cuando se usen estos medicamentos en combinación con metformina, se debe controlar cuidadosamente la función renal.

Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica o local), los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen propiedades hiperglucemiantes propias. Se debe informar al paciente sobre este efecto y controlar con mayor frecuencia la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento con estos medicamentos. Si es necesario, la dosis del medicamento antidiabético debe ajustarse durante el tratamiento concomitante y tras la suspensión del mismo.

Insulina y fármacos estimuladores de la secreción de insulina

La insulina y los fármacos estimuladores de la secreción de insulina, como las sulfonilureas, aumentan el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o de los estimuladores de la secreción de insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan simultáneamente con metformina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

General

Empagliflozina no debe administrarse a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (ver «Cetoacidosis» en la sección «Características de uso»).

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación muy rara pero grave, relacionada con un trastorno del metabolismo, que generalmente ocurre en caso de empeoramiento agudo de la función renal, enfermedad cardio-respiratoria o sepsis. La acumulación de metformina se produce en caso de empeoramiento agudo de la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (debido a diarrea severa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se debe suspender temporalmente el tratamiento con metformina y consultar al médico.

Los medicamentos que pueden provocar un empeoramiento agudo de la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)) deben usarse con precaución en pacientes que reciben metformina. Otros factores de riesgo de acidosis láctica incluyen el abuso de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, cualquier estado asociado con hipoxia y el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe informar a los pacientes y/o a quienes los cuidan sobre el riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, espasmos musculares, astenia e hipotermia seguida de coma. En caso de aparición de los síntomas mencionados anteriormente, los pacientes deben suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir al médico de inmediato. Los signos de laboratorio diagnósticos de acidosis láctica incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento del nivel de lactato en plasma (> 5 mmol/l), así como un aumento del intervalo aniónico y la relación lactato/piruvato.

Cetoacidosis diabética

Durante el uso de inhibidores del SGLT2 (incluyendo empagliflozina) se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo casos con riesgo vital y fatales. En varios casos, la CAD se presentó de forma atípica, con un aumento solo moderado de la glucosa en sangre [menos de 14 mmol/l (250 mg/dl)]. No se sabe si el aumento de la dosis de empagliflozina influye en la probabilidad de aparición de CAD.

Se debe considerar el riesgo de CAD ante la aparición de síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos, falta de apetito, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad respiratoria, confusión mental, fatiga inusual o somnolencia. En caso de presentarse estos síntomas, los pacientes deben evaluarse inmediatamente para detectar cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa en sangre.

El uso de empagliflozina en pacientes con sospecha o diagnóstico de CAD debe suspenderse inmediatamente.

En caso de hospitalización del paciente para procedimientos quirúrgicos importantes o en caso de enfermedades agudas graves, el tratamiento debe interrumpirse. En estos pacientes se recomienda monitorear los niveles de cetonas. Se prefiere la medición de cetonas en sangre frente a la orina. El tratamiento con empagliflozina puede reiniciarse cuando los niveles de cetonas se normalicen y el estado del paciente se estabilice.

Antes de iniciar el tratamiento con empagliflozina, se debe evaluar en la historia clínica del paciente la presencia de factores que puedan indicar predisposición a cetoacidosis.

Durante el uso de empagliflozina se han observado cetoacidosis diabética prolongada y glucosuria prolongada.

Después de suspender empagliflozina, la cetoacidosis diabética puede persistir más tiempo del esperado, considerando el periodo de semivida de empagliflozina en plasma (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Factores independientes de empagliflozina, como la deficiencia de insulina, pueden contribuir a períodos prolongados de cetoacidosis diabética.

Los pacientes con alto riesgo de cetoacidosis incluyen aquellos con baja función de células beta (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2 con bajo nivel de péptido C, diabetes autoinmune latente en adultos o antecedentes de pancreatitis); pacientes con estados que limitan la ingesta de alimentos o deshidratación severa; pacientes con reducción de la dosis de insulina y pacientes con mayor necesidad de insulina debido a enfermedad aguda, intervención quirúrgica o abuso de alcohol. En estos pacientes, los inhibidores del SGLT2 deben usarse con precaución.

No se recomienda reiniciar la terapia con inhibidores del SGLT2 en pacientes que hayan presentado CAD durante un tratamiento previo con inhibidores del SGLT2, a menos que se haya identificado y eliminado claramente otro factor desencadenante de CAD.

SINJARDI no debe administrarse a pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Los datos de un estudio clínico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 mostraron un aumento en la frecuencia de CAD con el uso de 10 mg y 25 mg de empagliflozina como complemento a la insulina, en comparación con placebo.

Uso de agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste. Esto puede causar acumulación de metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. Por lo tanto, el tratamiento con metformina debe suspenderse antes o durante la realización de estudios. El tratamiento no debe reiniciarse antes de 48 horas después del estudio y solo si la evaluación de la función renal confirma su estabilidad (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función renal

Debido al mecanismo de acción, la disminución de la función renal conducirá a una reducción de la eficacia glucémica de empagliflozina. La combinación fija de empagliflozina/metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min/1,73 m².

El uso del medicamento debe suspenderse temporalmente en caso de presencia de factores que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Monitoreo de la función renal

Se recomienda evaluar la función renal de la siguiente manera:

• antes de iniciar empagliflozina/metformina y periódicamente durante el tratamiento, al menos una vez al año (ver sección «Características de uso»);
• antes de iniciar cualquier medicamento concomitante que pueda afectar negativamente la función renal.

Función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un riesgo más alto de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se puede administrar SINJARDI con monitoreo de la función cardíaca y renal. SINJARDI está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable debido al contenido de metformina (ver sección «Contraindicaciones»).

Intervenciones quirúrgicas

El tratamiento con metformina debe suspenderse durante cirugías que requieran anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento con el medicamento puede reiniciarse no antes de 48 horas después de la cirugía o de la recuperación de la alimentación oral, y solo tras una reevaluación de la función renal y confirmación de su estabilidad.

Riesgo de reducción del volumen del líquido extracelular

Como consecuencia del efecto de los inhibidores del SGLT2, el diurético osmótico asociado con la glucosuria medicamentosa puede provocar una ligera disminución de la presión arterial (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»). Debe usarse con precaución en pacientes en los que la disminución de la presión arterial inducida por empagliflozina pueda representar un peligro, por ejemplo, pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares, pacientes (con antecedentes de hipotensión) en tratamiento con antihipertensivos o pacientes mayores de 75 años.

En caso de desarrollo de estados que puedan provocar pérdida de líquidos (por ejemplo, enfermedades gastrointestinales), se recomienda un monitoreo cuidadoso del grado de reducción del volumen del líquido extracelular (por ejemplo, examen físico, medición de la presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo el hematocrito) y la administración de electrolitos en pacientes que reciben SINJARDI. Se debe considerar la necesidad de suspender temporalmente el tratamiento con SINJARDI hasta la reposición del volumen de líquidos.

Pacientes de edad avanzada

El efecto de empagliflozina sobre la excreción urinaria de glucosa está asociado con diuresis osmótica, lo que puede afectar el estado de hidratación. Los pacientes mayores de 75 años tienen un riesgo aumentado de reducción del volumen del líquido extracelular. Por lo tanto, debe prestarse especial atención al volumen del líquido extracelular cuando se usen simultáneamente medicamentos que puedan provocar su reducción (como diuréticos, inhibidores de la ECA).

Infecciones del tracto urinario

En estudios poscomercialización se han observado casos de complicaciones por infecciones del tracto urinario, incluyendo pielonefritis y urosepsis, en pacientes que recibieron tratamiento con empagliflozina (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar la necesidad de suspender temporalmente el tratamiento con empagliflozina en pacientes con infecciones urinarias complicadas.

Fascitis necrotizante del periné (gangrena de Fournier)

Se han notificado casos de fascitis necrotizante del periné (también conocida como gangrena de Fournier) en hombres y mujeres que tomaban inhibidores del SGLT2, incluyendo empagliflozina. La gangrena de Fournier es una infección rara, pero grave y potencialmente mortal, que requiere intervención quirúrgica de emergencia y tratamiento con antibióticos.

Se debe informar a los pacientes que deben acudir al médico de inmediato si presentan síntomas como dolor, sensibilidad, eritema o hinchazón en la zona genital o perineal, acompañados de fiebre o malestar general. Debe tenerse en cuenta que una infección urinogenital o un absceso perineal puede preceder a la fascitis necrotizante. En caso de sospecha de gangrena de Fournier, SINJARDI debe suspenderse y debe iniciarse tratamiento inmediato (incluyendo antibióticos y manejo quirúrgico de la zona afectada).

Amputaciones de extremidades inferiores

Se observó un aumento en los casos de amputaciones de extremidades inferiores (principalmente, dedos del pie) en estudios clínicos a largo plazo con otro inhibidor del SGLT2. No se sabe si esto es propio de toda la clase de medicamentos. Es importante que todos los pacientes con diabetes reciban consejos sobre el cuidado preventivo regular de las extremidades inferiores.

Alteraciones hepáticas

Durante estudios clínicos se notificaron alteraciones hepáticas con el uso de empagliflozina. No se ha establecido una relación causal entre el uso de empagliflozina y alteraciones hepáticas.

Aumento del hematocrito

Se ha observado aumento del hematocrito durante el tratamiento con empagliflozina (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con aumento marcado del hematocrito deben estar bajo vigilancia y deben investigarse para detectar enfermedades hematológicas subyacentes.

Enfermedad renal crónica

Existe experiencia con el uso de empagliflozina para el tratamiento de la diabetes en pacientes con insuficiencia renal crónica (TFG ≥ 30 ml/min/1,73 m²), tanto con como sin albuminuria. Los pacientes con albuminuria pueden obtener un mayor beneficio del tratamiento con empagliflozina.

Análisis de orina

Se espera que los pacientes que toman SINJARDI presenten un resultado positivo en la prueba de glucosa en orina.

Interferencia con el 1,5-anhidroglicerol (1,5-AG)

No se recomienda el monitoreo del control glucémico mediante la medición del 1,5-AG, ya que los resultados de esta prueba no son fiables en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Se recomienda usar métodos alternativos para el control glucémico.

Vitamina B12

La metformina puede reducir los niveles de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, mayor duración del tratamiento y/o en presencia de factores de riesgo conocidos por provocar deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel de vitamina B12 en suero. Puede ser necesario un monitoreo periódico del nivel de vitamina B12 en pacientes con factores de riesgo de deficiencia. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado y no existan contraindicaciones, y debe realizarse el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

Pacientes pediátricos

En el estudio DINAMO (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»), el perfil general de seguridad en niños y adolescentes fue similar al perfil conocido en adultos, y no se observaron diferencias significativas entre los grupos de placebo y empagliflozina respecto al crecimiento o maduración sexual tras 26 semanas de tratamiento. Durante un estudio clínico controlado de un año de duración no se detectó impacto de la metformina sobre el crecimiento o maduración sexual, aunque no existen datos a largo plazo sobre estos parámetros. Por lo tanto, se recomienda una observación cuidadosa del impacto de la metformina sobre estos parámetros en niños que la toman, especialmente en niños en edad prepuberal.

Niños de 10 a 12 años

Solo 15 pacientes de 10 a 12 años fueron incluidos en estudios clínicos controlados con metformina en niños y adolescentes.

El estudio DINAMO incluyó 157 pacientes, el 91 % de los cuales recibieron metformina como terapia básica, 25 de estos pacientes tenían entre 10 y 12 años.

Aunque la eficacia y seguridad del uso de metformina en estos niños no difirieron de la observada en niños mayores y adolescentes, se recomienda precaución al prescribir metformina a niños de 10 a 12 años.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso del medicamento o de empagliflozina en mujeres embarazadas. Algunos datos indican que el uso de metformina durante el embarazo no se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas.

Si una paciente planea quedar embarazada o ya está embarazada, se recomienda no usar este medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus. Estos pacientes deben pasar a insulina para mantener niveles de glucosa en sangre tan cercanos a la normalidad como sea posible, con el fin de reducir el riesgo de malformaciones fetales asociadas con niveles anormales de glucosa en sangre.

Lactancia

La metformina se excreta en la leche materna. No se ha detectado ningún efecto adverso en recién nacidos/lactantes cuyas madres tomaron el medicamento. No existen datos sobre si empagliflozina se excreta en la leche materna humana. El riesgo para recién nacidos/lactantes no puede descartarse.

Este medicamento no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento o de empagliflozina sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

SINJARDI tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe aconsejar a los pacientes tomar precauciones para evitar el desarrollo de hipoglucemia al conducir vehículos o manejar maquinaria, especialmente cuando se usa SINJARDI en combinación con sulfonilureas y/o insulina.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min/1,73 m²)

La dosis recomendada es de 1 comprimido dos veces al día. La dosis del medicamento debe ajustarse individualmente según el régimen actual del paciente, la eficacia y la tolerancia a la dosis diaria recomendada de 10 mg o 25 mg de empagliflozina, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de metformina.

Para pacientes con control glucémico insuficiente con metformina sola o con metformina en combinación con otros medicamentos antidiabéticos

Para pacientes con control glucémico insuficiente con metformina sola o con metformina en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes, la dosis inicial recomendada del medicamento SINDJARDI es de 5 mg de empagliflozina dos veces al día (dosis diaria de 10 mg) junto con la dosis actual de metformina. Para pacientes que toleran bien una dosis diaria total de empagliflozina de 10 mg y que requieren un control glucémico más estricto, la dosis puede aumentarse hasta 25 mg de empagliflozina al día (dosis máxima diaria de empagliflozina de 25 mg).

Cuando SINDJARDI se utilice en combinación con sulfonilureas y/o insulina, debe considerarse la posibilidad de utilizar sulfonilureas y/o insulina en dosis bajas con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas»).

Para pacientes que cambian de la terapia combinada con empagliflozina y metformina como medicamentos separados

Para pacientes que cambian del tratamiento con empagliflozina (dosis diaria total de 10 mg o 25 mg) y metformina como medicamentos individuales al medicamento SINDJARDI, se recomienda comenzar con la dosis diaria actual de empagliflozina y metformina que estén tomando, o iniciar con la dosis terapéutica más baja correspondiente de metformina (ver sección «Composición» para conocer las presentaciones disponibles del medicamento).

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible. No se debe tomar una dosis doble en el mismo día.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

La eficacia glucémica de la empagliflozina depende del estado de la función renal del paciente. Para reducir el riesgo cardiovascular como complemento del tratamiento estándar en pacientes con TFG inferior a 60 ml/min/1,73 m², debe administrarse empagliflozina a una dosis de 10 mg al día (ver tabla 2). Dado que la eficacia de la empagliflozina para reducir la glucemia disminuye en pacientes con insuficiencia renal moderada y probablemente es inexistente en pacientes con insuficiencia renal grave, si se requiere un mayor control glucémico, debe considerarse la adición de otros medicamentos antihiper glucémicos en estos pacientes.

Las recomendaciones para el ajuste de la dosis según la TFG o la Clearence de creatinina (CrCL) se indican en la tabla 2.

Debe evaluarse la TFG antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina. Posteriormente, la evaluación debe realizarse al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3-6 meses.

Si no existe una presentación adecuada del medicamento SINDJARDI, deben utilizarse los componentes individuales en lugar de la combinación fija.

Las recomendaciones sobre la dosificación en la práctica pediátrica se indican en la sección «Niños» a continuación.

Tabla 2

Dosis para adultos con función renal alterada

a – véase las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas», «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética y Farmacodinamia».

b – Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.

Insuficiencia hepática

No se debe administrar este medicamento a pacientes con insuficiencia hepática (véase las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Pacientes de edad avanzada

Debido al mecanismo de acción, la eficacia reducida de la empagliflozina es consecuencia del deterioro de la función renal. Dado que la metformina se elimina por los riñones y que los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar alteraciones de la función renal, se debe tener precaución al administrar el medicamento SINVARDI a esta categoría de pacientes. Para prevenir la aparición de acidosis láctica inducida por metformina, es necesario controlar la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada (véase las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»). En pacientes con edad igual o superior a 75 años, se debe considerar el mayor riesgo de reducción del volumen del líquido extracelular (véase las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»).

Vía de administración

El medicamento SINVARDI se administra dos veces al día durante las comidas, con el fin de reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas con el uso de metformina. Las tabletas deben tragarse enteras con agua. Todos los pacientes deben continuar con una dieta adecuada que incluya una distribución equilibrada de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica.

Niños.

La dosis debe ajustarse individualmente según el régimen terapéutico actual del paciente, la eficacia y la tolerancia al tratamiento.

Cuando se añade empagliflozina al tratamiento de pacientes que ya reciben metformina, la dosis de metformina debe mantenerse igual a la que el paciente ya está tomando. La dosis inicial recomendada de empagliflozina es de 5 mg dos veces al día (dosis diaria total de 10 mg). En pacientes que toleran bien la empagliflozina a una dosis de 5 mg dos veces al día y que requieren un mayor control glucémico, la dosis puede aumentarse hasta 12,5 mg dos veces al día (dosis diaria total de 25 mg).

Cuando se cambia de tabletas separadas de empagliflozina y metformina al medicamento SINVARDI, se debe mantener la misma dosis diaria de empagliflozina y metformina que el paciente ya está tomando, o la dosis terapéuticamente más cercana aceptable de metformina.

La dosis diaria máxima recomendada de SINVARDI es de 25 mg de empagliflozina y 2000 mg de metformina (véase la información general en la sección «Vía de administración y dosis»).

No existen datos sobre el uso del medicamento en niños con filtrado glomerular inferior a 60 ml/min/1,73 m² ni en niños menores de 10 años.

Sobredosis.

Síntomas

Empagliflozina

En estudios clínicos controlados, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina (equivalente a 32 veces la dosis diaria recomendada más alta) en voluntarios sanos, y varias dosis diarias de hasta 100 mg de empagliflozina (equivalente a 4 veces la dosis diaria recomendada más alta) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, no provocaron toxicidad alguna. La empagliflozina aumentó la excreción urinaria de glucosa, lo que provocó un aumento del volumen urinario. El aumento observado en el volumen urinario fue independiente de la dosis y no fue clínicamente significativo. No existe experiencia en la administración de dosis superiores a 800 mg en humanos.

Metformina

No se ha observado hipoglucemia tras la ingestión de dosis de metformina de hasta 85 g, aunque en tales circunstancias se han descrito casos de acidosis láctica. Una sobredosis significativa de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es una condición que requiere atención médica urgente y tratamiento hospitalario (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Tratamiento

En caso de sobredosis, el tratamiento debe iniciarse de acuerdo con el estado clínico del paciente. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. No se ha estudiado la eliminación de la empagliflozina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos fueron hipoglucemia (cuando se utilizó junto con insulina y/o sulfonilureas) y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito). Durante los estudios clínicos no se identificaron reacciones adversas adicionales cuando se administró empagliflozina como complemento al metformino, en comparación con las reacciones adversas observadas con cada componente por separado.

Las reacciones adversas se presentan por órganos y sistemas, así como por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Tabla 3

Reacciones adversas observadas durante estudios controlados con placebo y tras la comercialización

1 Véase más abajo.

2 Reacciones adversas detectadas durante la monoterapia con empagliflozina.

3 Reacciones adversas detectadas durante la monoterapia con metformina.

4 Los síntomas gastrointestinales, es decir: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito, son los más frecuentes al inicio del tratamiento y, por lo general, desaparecen espontáneamente.

a Véase la sección «Instrucciones de uso».

b El porcentaje medio aumentó respecto al valor basal para empagliflozina 10 mg y 25 mg en comparación con placebo; respectivamente para el colesterol total – 5,0 % y 5,2 % frente a 3,7 %; colesterol HDL – 4,6 % y 2,7 % frente a 0,5 %; colesterol LDL – 9,1 % y 8,7 % frente a 7,8 %; triglicéridos – 5,4 % y 10,8 % frente a 12,1 %.

c Cambios medios en el hematocrito respecto al valor basal para empagliflozina 10 mg y 25 mg en comparación con placebo fueron respectivamente 3,6 % y 4,0 % frente a 0 %. Durante los estudios clínicos, los valores de hematocrito regresaron al nivel basal tras un período de observación de 30 días tras la interrupción del tratamiento.

d Datos combinados de estudios con empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca (donde la mitad de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2) mostraron una frecuencia más alta de disminución del volumen de líquido intersticial («muy frecuente»: 11,4 % para empagliflozina frente a 9,7 % para placebo).

Descripción de reacciones adversas individuales

Hipoglucemia

Durante los estudios pertinentes, la frecuencia de hipoglucemia dependió del tratamiento basal y fue similar con empagliflozina y placebo como complemento a metformina, como complemento a linagliptina y metformina, así como con la combinación de empagliflozina y metformina en pacientes que recibían tratamiento por primera vez, en comparación con pacientes que previamente habían recibido empagliflozina y metformina como componentes individuales y como complemento a la terapia estándar. Se observó un aumento de la frecuencia al administrar empagliflozina como complemento a metformina y sulfonilurea (empagliflozina 10 mg: 16,1 %, empagliflozina 25 mg: 11,5 %, placebo: 8,4 %) o como complemento a metformina e insulina (empagliflozina 10 mg: 31,3 %, empagliflozina 25 mg: 36,2 % y placebo: 34,7 %).

Hipoglucemia grave (hipoglucemia que requirió tratamiento)

La frecuencia general de hipoglucemia grave en pacientes fue baja (< 1 %) y similar con empagliflozina y placebo como complemento a metformina, así como con la combinación de empagliflozina y metformina en pacientes que recibían tratamiento por primera vez, en comparación con pacientes que previamente habían recibido empagliflozina y metformina como componentes individuales y como complemento a la terapia estándar. La hipoglucemia grave se observó en 0,5 %, 0 % y 0,5 % de los pacientes que recibieron empagliflozina 10 mg, empagliflozina 25 mg y placebo, respectivamente, como complemento a metformina e insulina. No se observó hipoglucemia grave con la combinación de metformina y sulfonilurea, ni como complemento a linagliptina y metformina.

Infecciones del tracto urinario

La frecuencia general de infecciones del tracto urinario fue más alta en el grupo de pacientes que recibieron metformina junto con empagliflozina 10 mg (8,8 %), en comparación con el grupo que recibió empagliflozina 25 mg (6,6 %) o placebo (7,8 %). Como en el grupo de placebo, las infecciones del tracto urinario se observaron con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes durante el tratamiento con empagliflozina. La intensidad (leve, moderada, grave) de las infecciones del tracto urinario fue similar en pacientes que recibieron placebo. Las infecciones del tracto urinario se observaron con mayor frecuencia en mujeres durante el tratamiento con empagliflozina 10 mg en comparación con placebo, pero no con empagliflozina 25 mg. La frecuencia de infecciones del tracto urinario fue más baja en hombres.

Candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales

La candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se observaron con mayor frecuencia en el grupo de pacientes que recibieron metformina junto con empagliflozina 10 mg (4,0 %) y 25 mg (3,9 %), en comparación con el grupo que recibió placebo (1,3 %), y se presentaron con mayor frecuencia en mujeres durante el tratamiento con empagliflozina en comparación con placebo. La diferencia en frecuencia fue menos pronunciada en hombres. Las infecciones genitales fueron leves o moderadas. No se observaron infecciones graves.

Se han notificado casos de fimosis/adquisición de fimosis asociados con infecciones genitales, y en algunos casos se requirió circuncisión.

Aumento de la micción

Debido al mecanismo de acción, el aumento de la micción (incluyendo polaquiuria, poliuria y nicturia) se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron metformina junto con empagliflozina 10 mg (3,0 %) y 25 mg (2,9 %), en comparación con el grupo que recibió placebo (1,4 %) como complemento a metformina. La micción frecuente fue principalmente leve o moderada. La frecuencia de episodios de nicturia notificados fue comparable entre los grupos de placebo y empagliflozina (< 1 %).

Disminución del volumen de líquido intersticial

La frecuencia general de disminución del volumen de líquido intersticial (incluyendo términos predefinidos: descenso de la presión arterial (ambulatoria), descenso de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión arterial, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) en pacientes que recibieron metformina junto con empagliflozina fue baja: 0,6 % en el grupo de empagliflozina 10 mg, 0,3 % en el grupo de empagliflozina 25 mg y 0,1 % en el grupo de placebo. El efecto de empagliflozina sobre la excreción urinaria de glucosa está relacionado con un diuresis osmótica, lo que puede afectar el estado de hidratación en pacientes de 75 años o más. Entre los pacientes de 75 años o más, se observó deshidratación en un paciente que recibió empagliflozina 25 mg como complemento a metformina.

Aumento de la creatinina en sangre/disminución de la tasa de filtración glomerular

La frecuencia general de aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar con empagliflozina y placebo como complemento a metformina (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg: 0,5 %, empagliflozina 25 mg: 0,1 %, placebo: 0,4 %; disminución de la tasa de filtración glomerular: empagliflozina 10 mg: 0,1 %, empagliflozina 25 mg: 0 %, placebo: 0,2 %).

Generalmente, en pacientes que recibieron empagliflozina como complemento a metformina, los aumentos iniciales de creatinina y la disminución de la tasa de filtración glomerular fueron temporales o reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Durante el estudio EMPA-REG OUTCOME, en pacientes que recibieron empagliflozina se observó una disminución inicial de la TFG (valor medio: 3 ml/min/1,73 m²). De esta manera, la TFG se mantuvo durante el tratamiento continuo. La TFG media regresó a los valores iniciales tras la interrupción del tratamiento, lo que sugiere que alteraciones hemodinámicas graves podrían desempeñar un papel en estos cambios de la función renal.

Población pediátrica

En el estudio DINAMO participaron 157 niños de 10 años o más con diabetes mellitus tipo 2, de los cuales 52 recibieron empagliflozina, 52 recibieron linagliptina y 53 recibieron placebo (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»). Durante la fase controlada con placebo, la reacción adversa más frecuente fue la hipoglucemia (empagliflozina 10 mg y 25 mg combinados: 23,1 %, placebo: 9,4 %). Ninguno de estos eventos fue grave ni requirió atención médica.

El perfil general de seguridad en niños fue similar al perfil de seguridad en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos recubiertos con película por blíster, 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Alemania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Grecia /
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Greece.

PATHEON FRANCE, Francia /
PATHEON FRANCE, France.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

5 km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Grecia /
5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.

40, boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, Francia /
40 boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, France.