Sinjardi®

INSTRUKCJA stosowania leku SINDZJARDI® (SYNJARDY®)

Skład:

substancje czynne: empagliflozyna, chlorowodorek metforminy;

1 tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy lub

12,5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy;

substancje pomocnicze:

tabletki 5 mg/1000 mg: skrobia kukurydziana, kopowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka filmowa Opadry® Yellow 02B220012;

skład powłoki filmowej Opadry® Yellow 02B220012: hydroksypropyloceluloza 2910, makrogoł 400, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), talk;

tabletki 12,5 mg/1000 mg: skrobia kukurydziana, kopowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka filmowa Opadry® Purple 02B200006;

skład powłoki filmowej Opadry® Purple 02B200006: hydroksypropyloceluloza 2910, makrogoł 400, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czarny (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), talk.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg/1000 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlecane powłoką filmową, barwy brązowozłotej, z wygrawerowanym znakiem firmy „Boehringer Ingelheim” i „S5” po jednej stronie oraz wygrawerowanym „1000” po drugiej stronie;

tabletki 12,5 mg/1000 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlecane powłoką filmową, barwy fioletowobrązowej, z wygrawerowanym znakiem firmy „Boehringer Ingelheim” i „S12” po jednej stronie oraz wygrawerowanym „1000” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w cukrzycy. Kombinacja doustnych leków hipoglikemicznych.

Kod ATC A10BD20.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

W leku Sinjardi® połączono dwa leki hipoglikemiczne stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, których mechanizmy działania uzupełniają się wzajemnie: empagliflozynę, inhibitor transportera sodowego-glukozy typu 2 (iSGLT2), oraz chlorowodorek metformyny, przedstawiciela klasy biguanidów.

Empagliflozyna

Empagliflozyna jest odwracalnym, silnie działającym (IC50 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem transportera sodowego-glukozy typu 2 (iSGLT2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy, które odgrywają istotną rolę w dostarczaniu glukozy do tkanek obwodowych, a jej czułość względem SGLT2 jest 5000 razy większa niż względem SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym. SGLT2 jest silnie ekspresyjny w nerkach, podczas gdy ekspresja w innych tkankach jest nieobecna lub bardzo niska. Jako główny transporter odpowiada za ponowną resorpcję glukozy z filtratu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią filtruje się i wchłania większa ilość glukozy.

Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprzez zmniejszenie ponownej resorpcji glukozy przez nerki. Ilość glukozy wydalonej z moczem poprzez ten mechanizm glukuretyczny zależy od stężenia glukozy we krwi i szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR). Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią prowadzi do zwiększonej wydzielności glukozy z moczem.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydzielanie glukozy zwiększało się natychmiast po pierwszej dawce empagliflozyny i utrzymywało się w ciągu 24-godzinnego okresu dawkowania. Zwiększone wydzielanie glukozy z moczem utrzymywało się na końcu 4-tygodniowego okresu leczenia i średnio wynosiło około 78 g/dobę. Zwiększone wydzielanie glukozy z moczem prowadziło do natychmiastowego obniżenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto empagliflozyna zwiększa wydzielanie sodu, co prowadzi do moczowania osmotycznego i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.

Empagliflozyna poprawia stężenia glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny nie zależy od funkcji komórek β ani od szlaku działania insuliny, co sprzyja zmniejszeniu ryzyka hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę wskaźników funkcji komórek β, w tym modelu homeostazy oceniającego funkcję komórek β (HOMA-β). Ponadto wydalenie glukozy z moczem prowadzi do utraty kalorii, związanej ze zmniejszeniem tkanki tłuszczowej i masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas stosowania empagliflozyny towarzyszy umiarkowane moczowanie, które może przyczynić się do długotrwałego i umiarkowanego obniżenia ciśnienia tętniczego. Glukozuria, natriureza i moczowanie osmotyczne obserwowane podczas stosowania empagliflozyny mogą sprzyjać poprawie rokowań kardiologicznych.

Metformina

Metformina należy do grupy biguanidów, które wykazują działanie hipoglikemiczne i sprzyjają obniżeniu stężenia glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie stymuluje ona produkcji insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii.

Działanie metforminy wynika z trzech mechanizmów:

• zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• zwiększenie wrażliwości mięśni na insulinę, poprawa wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe i jej wykorzystania;
• spowolnienie wchłaniania glukozy w przewodzie pokarmowym.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową synteza glikogenu poprzez wpływ na glikogensyntazę. Metformina poprawia funkcjonalną aktywność wszystkich znanych obecnie transporterów glukozy.

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów u ludzi. Wykazano to w trakcie kontrolowanych, średnio- i długoterminowych badań klinicznych stosowania metforminy w dawkach terapeutycznych: metformina obniża poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Poprawa kontroli glikemii i zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności są nieodłącznymi elementami leczenia cukrzycy typu 2.

Leczenie empagliflozyną w połączeniu z metforminą i innymi lekami przeciwcukrzycowymi (pioglitazonem, pochodnymi sulfonowych, inhibitorami DPP-4 i insuliną) lub bez nich sprzyjało klinicznie istotnej poprawie poziomów HbA1c, glukozy we krwi na czczo, masy ciała, ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Stosowanie empagliflozyny w dawce 25 mg zwiększyło odsetek pacjentów osiągających celowy poziom HbA1c poniżej 7% i zmniejszyło liczbę pacjentów wymagających terapii hipoglikemicznej w porównaniu z dawką 10 mg empagliflozyny i placebo. Im wyższy był poziom HbA1c na początku leczenia, tym większe było jego obniżenie pod wpływem leku.

Ponadto empagliflozyna jako dodatek do standardowej terapii zmniejsza ryzyko zgonów sercowo-naczyniowych i zachorowań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Prognozy sercowo-naczyniowe

Podwójne, zaślepione, kontrolowane placebo badanie EMPA-REG OUTCOME porównywało skuteczność empagliflozyny w dawkach 10 mg i 25 mg oraz placebo jako dodatek do standardowej terapii u pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi chorobami sercowo-naczyniowymi.

Empagliflozyna była lepsza od placebo w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezgonnego zawału mięśnia serca lub niezgonnego udaru. Efekt wynikał z istotnego zmniejszenia śmiertelności sercowo-naczyniowej bez istotnych zmian dotyczących niezgonnego zawału mięśnia serca lub niezgonnego udaru. Obniżenie śmiertelności sercowo-naczyniowej było porównywalne dla empagliflozyny 10 mg i 25 mg (patrz poniższy wykres) i potwierdzono poprawę ogólnej przeżywalności (tab. 1).

Wpływ empagliflozyny na pierwotny punkt końcowy łączący śmierć sercowo-naczyniową, niezgonny zawał mięśnia serca lub niezgonny udar był w dużym stopniu niezależny od kontroli glikemii lub funkcji nerek (eGFR) i ogólnie zgodny między kategoriami eGFR do eGFR 30 ml/min/1,73 m² w badaniu EMPA-REG OUTCOME.

Skuteczność w zapobieganiu śmiertelności sercowo-naczyniowej nie została ostatecznie potwierdzona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 oraz u pacjentów nierdzewnej rasy, ponieważ reprezentacja tych grup w badaniu EMPA-REG OUTCOME była ograniczona.

Tabela 1

Wpływ leczenia na główne kryteria oceny, ich składowe i śmiertelnośća

a Dane uzyskane u pacjentów poddawanych leczeniu (tj. pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku).

b Połączone wyniki dawek empagliflozyny 10 mg i 25 mg.

* Ponieważ wyniki badania zostały uwzględnione w analizie pośredniej, zastosowano dwustronny przedział ufności 95,02 %, odpowiadający wartościom p < 0,0498 dla istotności.

Rys. 1. Czas do wystąpienia zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji

W trakcie badania EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko rozwoju niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (grupa empagliflozyny – 2,7 %; grupa placebo – 4,1 %; HR 0,65, 95 % CI 0,50; 0,85).

Nefropatia

W trakcie badania EMPA-REG OUTCOME czas do pierwszego epizodu nefropatii wynosił HR 0,61 (95 % CI 0,53; 0,70) w grupie empagliflozyny (12,7 %) w porównaniu z grupą placebo (18,8 %).

Dodatkowo empagliflozyna zwiększała ryzyko (HR 1,82; 95 % CI 1,40; 2,37) trwałej normo- lub mikroalbuminurii (49,7 %) u pacjentów z makroalbuminurią na początku badania w porównaniu z placebo (28,8 %).

Dzieci

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny (10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg) oraz linagliptyny (5 mg) raz dziennie zostały ocenione u dzieci i nastolatków w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu (DINAMO) trwającym 26 tygodni z przedłużonym okresem monitorowania bezpieczeństwa do 52 tygodni. Leczenie podstawowe jako dodatek do diety i aktywności fizycznej obejmowało metforminę (51 %), kombinację metforminy i insuliny (40,1 %), insulinę (3,2 %) lub nie obejmowało żadnego z tych leków (5,7 %).

Skorygowane średnie zmiany HbA1c po 26 tygodniach między empagliflozyną (N = 52) a placebo (N = 53) wyniosły 0,84 % i były klinicznie oraz statystycznie istotne (95 % CI -1,50, -0,19; p = 0,0116). Ponadto leczenie empagliflozyną w porównaniu z placebo doprowadziło do klinicznie istotnej skorygowanej średniej zmiany stężenia glukozy we krwi na czczo (GPN) – 35,2 mg/dl (95 % CI -58,6, -11,7) (-1,95 mmol/l (-3,25, -0,65)). Te wartości wynosiły -0,76 % (95 % CI -1,45 %, -0,08 %) dla HbA1c oraz -38,28 mg/dl (95 % CI od -60,47 do -16,10) dla GPN w podgrupie metforminy (N = 48 empagliflozyna, N = 47 placebo).

Farmakokinetyka.

Lek Sinjardi®

Wyniki badań bioekwiwalentności z udziałem zdrowych ochotników wskazują, że kombinowany lek Sinjardi® (empagliflozyna/chlorek metforminy) w postaci tabletek o dawkach 5 mg/1000 mg oraz 12,5 mg/1000 mg jest bioekwiwalentny odpowiednim dawkom empagliflozyny i metforminy w postaci oddzielnych tabletek przyjmowanych jednocześnie.

Stosowanie empagliflozyny/metforminy w dawce 12,5 mg/1000 mg po posiłku prowadziło do zmniejszenia AUC o 9 % i zmniejszenia Cmax o 28 % w grupie przyjmującej empagliflozynę w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. W grupie przyjmującej metforminę AUC zmniejszała się o 12 %, Cmax zmniejszała się o 26 % w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Obserwowany wpływ posiłku na empagliflozynę i metforminę nie jest uważany za klinicznie istotny. Jednakże, ponieważ metforminę zaleca się stosować razem z posiłkiem, lek Sinjardi® również zaleca się przyjmować razem z posiłkiem.

Empagliflozyna

Wchłanianie

Farmakokinetyka empagliflozyny została szczegółowo opisana u zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenia w osoczu obserwowano przy średnim czasie tmax wynoszącym 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenia w osoczu obniżały się dwufazowo, z szybką fazą rozprzędu i stosunkowo wolną fazą końcową. Średnie stężenia stacjonarne AUC i Cmax w osoczu wynosiły odpowiednio 1870 nmol/godz i 259 nmol/l po podaniu empagliflozyny w dawce 10 mg oraz 4740 nmol/godz i 687 nmol/l po podaniu empagliflozyny w dawce 25 mg raz dziennie. Działań systemowych empagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny w stanie stacjonarnym po podaniu dawki jednorazowej były podobne, co wskazuje na kinetykę liniową w czasie. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce empagliflozyny między zdrowymi ochotnikami a pacjentami z cukrzycą typu 2.

Farmakokinetyka empagliflozyny po podaniu dawki 5 mg dwa razy dziennie i 10 mg raz dziennie była porównywana u zdrowych ochotników. Całkowite narażenie (AUCSS) na empagliflozynę w ciągu 24 godzin po podaniu dawki 5 mg dwa razy dziennie było podobne do narażenia po podaniu dawki 10 mg raz dziennie. Jak oczekiwano, przyjmowanie empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy dziennie w porównaniu z przyjmowaniem 10 mg raz dziennie prowadziło do niższego Cmax oraz wyższych minimalnych stężeń empagliflozyny w osoczu (Cmin).

Podanie 25 mg empagliflozyny po wysokokalorycznym posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu prowadziło do pewnego zmniejszenia jej działania; AUC zmniejszyła się o około 16 %, a Cmax – o około 37 % w porównaniu z podaniem na czczo. Ten wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie jest uważany za klinicznie istotny. Empagliflozynę można przyjmować niezależnie od posiłku. Analogiczne wyniki uzyskano po przyjmowaniu tabletek kombinowanych leku Sinjardi® (empagliflozyna/metformina) z wysokokalorycznym posiłkiem i posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l na podstawie analizy farmakokinetyki u podmiotów. Po podaniu doustnego roztworu [14C]-empagliflozyny zdrowym ochotnikom nasycenie erytrocytów wynosiło około 37 %, a wiązanie z białkami osocza – 86 %.

Biota transformacja

Istotnych metabolitów empagliflozyny w osoczu człowieka nie wykryto. Najczęstsze metabolity to trzy koniugaty glukuronidu (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Działanie systemowe każdego metabolitu stanowiło mniej niż 10 % całkowitego materiału związanego z lekiem. Badania in vitro wskazują, że główną drogą metabolizmu empagliflozyny u człowieka jest glukuronidacja przez uridyno-5'-difosfo-glukuronozylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 oraz UGT1A9.

Wydalanie

Na podstawie analizy farmakokinetyki u podmiotów, pozorna końcowa faza półwylęgania empagliflozyny wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens doustny – 10,6 l/godz. Współczynniki zmienności między podmiotami oraz ostateczne zmiany klirensu doustnego empagliflozyny wynosiły odpowiednio 39,1 % i 35,8 %. Po jednorazowym dobowym podaniu stężenia empagliflozyny w osoczu osiągały stan stacjonarny do 5 dawki. Zgodnie z okresem półwylęgania, obserwowano do 22 % akumulacji (w odniesieniu do AUC w osoczu) w stanie stacjonarnym. Po podaniu doustnego roztworu [14C]-empagliflozyny zdrowym ochotnikom około 96 % radioaktywności związanej z lekiem wydalało się z kałem (41 %) lub moczem (54 %). Lek w niezmienionej formie stanowił większą część radioaktywności związanej z lekiem wydalanej z kałem. Lek w niezmienionej formie stanowił około połowę radioaktywności związanej z lekiem wydalanej z moczem.

Osobliwe grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30–< 90 ml/min) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek / końcową fazą niewydolności nerek (KFN) AUC empagliflozyny zwiększyła się odpowiednio o około 18 %, 20 %, 66 % i 48 % w porównaniu z podmiotami z prawidłową funkcją nerek. Maksymalne stężenia empagliflozyny w osoczu były podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek i niewydolnością nerek / KFN w porównaniu z podmiotami z prawidłową funkcją nerek. Maksymalne stężenia empagliflozyny w osoczu były o około 20 % wyższe u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w porównaniu z podmiotami z prawidłową funkcją nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki u podmiotów, pozorny klirens doustny empagliflozyny zmniejszał się wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny, co prowadziło do nasilenia działania leku.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia według klasyfikacji Childa-Pugh AUC empagliflozyny zwiększyła się odpowiednio o około 23 %, 47 % i 75 %, a Cmax – o około 4 %, 23 % i 48 % w porównaniu z podmiotami z prawidłową funkcją wątroby.

Wskaźnik masy ciała

Wskaźnik masy ciała (BMI) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. AUC była o 5,82 %, 10,4 % i 17,3 % niższa u pacjentów z BMI 30, 35 i 45 kg/m² odpowiednio w porównaniu z pacjentami z wskaźnikiem masy ciała 25 kg/m².

Płeć

Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

Rasa

AUC była o 13,5 % wyższa u pacjentów rasy mongolskiej z wskaźnikiem masy ciała 25 kg/m² w porównaniu z pacjentami innych ras z wskaźnikiem masy ciała 25 kg/m².

Pacjenci starsi

Wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

Dzieci

W trakcie pediatrycznego badania fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i nastolatków ≥ 10 – <18 lat z cukrzycą typu 2. Uzyskane dane farmakokinetyczne i farmakodynamiczne odpowiadały tym u dorosłych.

W trakcie pediatrycznego badania fazy 3 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana HbA1c w porównaniu z poziomem wyjściowym) empagliflozyny w dawce 10 mg z możliwością zwiększenia do 25 mg u dzieci i nastolatków w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Obserwowane zależności ekspozycja/reakcja były ogólnie porównywalne u dorosłych i dzieci oraz nastolatków. Po podaniu doustnym ekspozycja na empagliflozynę była w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów.

Obserwowane średnie geometryczne stężenia minimalne oraz średnie geometryczne stężenia po 1,5 godziny po podaniu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 26,6 nmol/l i 308 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz dziennie oraz 67,0 nmol/l i 525 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz dziennie.

Metformina

Wchłanianie

Po doustnym podaniu dawki metforminy maksymalne stężenie (Tmax) osiągane jest po 2,5 godziny. Bezpośrednia biodostępność chlorku metforminy w postaci tabletek 500 mg lub 850 mg u zdrowych ochotników wynosi około 50–60 %. Po doustnym podaniu część nieabsorbowana wydalana z kałem wynosi 20–30 %. Po doustnym podaniu absorpcja chlorku metforminy jest nasycana i niepełna. Absorpcję chlorku metforminy uważa się za nieliniową. Przy przestrzeganiu zalecanych dawek i trybu przyjmowania metforminy stężenia stacjonarne w osoczu osiągane są w ciągu 24–48 godzin i ogólnie wynoszą mniej niż 1 μg/ml. Z danych kontrolowanych badań klinicznych wynika, że maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet przy podawaniu maksymalnych dawek.

Posiłek zmniejsza stopień i nieco opóźnia absorpcję metforminy. Po podaniu 850 mg chlorku metforminy zaobserwowano zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu o 40 %, zmniejszenie AUC (pola pod krzywą) o 25 % oraz opóźnienie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut. Kliniczna istotność tych zmniejszeń jest nieznana.

Rozkład

Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przechodzi do erytrocytów. Szczyt we krwi jest niższy niż w osoczu i osiągany jest w przybliżeniu w tym samym czasie. Erytrocyty prawdopodobnie stanowią wtórny kompartment rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) wahał się od 63 do 276 litrów.

Biota transformacja

Metformina wydala się z moczem w niezmienionej formie. Metabolity u ludzi nie zostały wykryte.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina wydala się przez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym podaniu dawki pozorny końcowy okres eliminacji półwylęgania wynosi około 6,5 godziny.

Przy pogorszeniu funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z czym okres eliminacji półwylęgania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu.

Osobliwe grupy pacjentów

Dzieci

Badanie dawki pojedynczej: po podaniu dawki pojedynczej chlorku metforminy 500 mg profil farmakokinetyczny u dzieci był porównywalny z obserwowanym u zdrowych dorosłych pacjentów.

Badanie dawek wielokrotnych: po podaniu dawek powtarzanych po 500 mg dwa razy dziennie przez 7 dni maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i działanie systemowe (AUC0-t) u dzieci zmniejszyły się odpowiednio o około 33 % i 40 % w porównaniu z wartościami u dorosłych chorych na cukrzycę, którzy otrzymywali dawki powtarzane 500 mg dwa razy dziennie przez 14 dni. Ponieważ dawkę dobiera się indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, kliniczna istotność tych danych jest uważana za ograniczoną.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Sinjardi® jest wskazany u dorosłych i dzieci w wieku od 10 lat w leczeniu cukrzycy typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej:

• gdy maksymalna dobrze tolerowana dawka samego metforminy jest niewystarczająca;
• gdy stosowanie metforminy w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi nie zapewnia wystarczającego kontroli glikemii;
• gdy pacjenci są już leczeni terapią kombinowaną empagliflozyny i metforminy w postaci oddzielnych leków.

W odniesieniu do wyników badań dotyczących stosowania kombinacji, wpływu na kontrolę glikemii i choroby układu sercowo-naczyniowego, patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych;
• każdy rodzaj kwasicy metabolicznej (kwasica mleczanowa, ketoza cukrzycowa) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• przedkomę cukrzycową;
• ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
• stany ostre mogące wpływać na funkcję nerek, takie jak odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz sekcje „Reakcje niepożądane” i „Szczególne środki ostrożności”);
• ostre lub przewlekłe choroby mogące powodować hipoksję tkanek: niewydolność serca lub oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia serca, wstrząs (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• niewydolność wątroby, ostra alkoholowa intoksykacja, alkoholizm (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wielokrotne dawki empagliflozyny i metforminy stosowane jednocześnie nie powodują istotnych zmian farmakokinetyki empagliflozyny ani metforminy u zdrowych ochotników.

Badania interakcji leku Sinjardi® z innymi lekami nie były prowadzone. Przedstawione dane odzwierciedlają znaną informację o każdej substancji czynnej oddzielnie.

Empagliflozyna

Interakcje farmakodynamiczne

Diuretyki

Empagliflozyna może nasilać działanie moczopędne diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Insulina i stymulatory sekrecji insuliny

Insulina oraz stymulatory sekrecji insuliny, takie jak pochodne sulfonemocznika, zwiększają ryzyko hipoglikemii. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub stymulatorów sekrecji insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania w połączeniu z empagliflozyną (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Reakcje niepożądane”).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych leków na empagliflozynę

Dane in vitro wskazują, że główną drogą metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest glukuronidacja przez urydyno-5'-difosfo-glukuronozylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substytutem transporterów wchłaniania u ludzi OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 i OCT2. Empagliflozyna jest substytutem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP).

Stosowanie empagliflozyny w połączeniu z probenecydem, inhibitorem enzymów urydyno-difosfo-glukuronozylotransferaz (UGT) i OAT3, spowodowało wzrost stężenia szczytowego empagliflozyny w osoczu (Cmax) o 26 % i zwiększenie pola pod krzywą stężenie–czas (AUC) o 53 %. Zmiany te nie były uważane za klinicznie istotne.

Wpływ indukcji UGT (indukcja ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę nie był badany. Stosowanie w połączeniu z znanymi induktorami enzymów UGT nie jest zalecane ze względu na potencjalne ryzyko zmniejszenia skuteczności. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów UGT, zaleca się monitorowanie kontroli glikemii w celu oceny wpływu na lek Sinjardi®.

Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 in vitro, wykazało, że po jednoczesnym stosowaniu Cmax empagliflozyny wzrosło o 15 %, a AUC zmniejszyło się o 59 %. Zmiany te nie były uważane za klinicznie istotne.

Inhibicja transporterów OATP1B1/1B3 przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną spowodowała wzrost Cmax o 75 % i zwiększenie AUC empagliflozyny o 35 %. Zmiany te nie były uważane za klinicznie istotne.

Wpływ empagliflozyny przy jednoczesnym stosowaniu z werapamylem, inhibitorem P-gp, był podobny do wpływu przy stosowaniu samodzielnie. Wskazuje to, że inhibicja P-gp nie ma klinicznie istotnego wpływu na empagliflozynę.

Badania interakcji wskazują, że farmakokinetyka empagliflozyny nie jest wpływowana przez jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sytagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamylu, ramiprilu, simwastatyny, torasemidu i hydrochlorotiazydu.

Wpływ empagliflozyny na inne leki

Empagliflozyna może zwiększyć wydalanie litu przez nerki i obniżyć stężenie litu we krwi. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i zmianie dawki należy częściej kontrolować stężenie litu w osoczu. Pacjenta należy skierować do lekarza przepisującego lity, aby kontrolować stężenie litu w osoczu.

Zgodnie z danymi badań in vitro, empagliflozyna nie hamuje, nie inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. Interakcje lekowe z udziałem głównych izoform CYP450 lub UGT z empagliflozyną i współpodawanymi substratami tych enzymów są mało prawdopodobne.

Empagliflozyna nie hamuje P-gp w dawkach terapeutycznych. Zgodnie z danymi badań in vitro, mało prawdopodobne jest, że empagliflozyna spowoduje interakcję z substancjami czynnymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne stosowanie derywatu, substratu P-gp, i empagliflozyny spowodowało wzrost AUC o 6 % i wzrost Cmax derywatu o 14 %. Zmiany te nie były uważane za klinicznie istotne.

Empagliflozyna nie hamuje transporterów wchłaniania u ludzi, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, in vitro w stężeniach klinicznie istotnych, co oznacza, że interakcje lekowe z substratami tych transporterów wchłaniania są mało prawdopodobne.

Wyniki badań interakcji przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach wskazują, że empagliflozyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sytagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprilu, derywatu, diuretyków i doustnych środków antykoncepcyjnych.

Metformina

Kombinacje, których nie należy stosować

Alkohol

Intoksykacja alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej (szczególnie w przypadku głodówki, niedożywienia lub niewydolności wątroby).

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substratem dwóch transporterów – OCT1 i OCT2.

Jednoczesne stosowanie metforminy:

• z inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• z induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie z przewodu pokarmowego i skuteczność metforminy;
• z inhibitorami OCT2 (takimi jak cyklotydyna, dolutegraviwr, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i w konsekwencji prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu;
• z inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może zmieniać skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Stężenie metforminy w osoczu może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu powyższych leków z metforminą, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Jeśli konieczne, dawkę metforminy można dostosować, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą zmieniać skuteczność metforminy (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy należy przerwać przed rozpoczęciem lub na czas badań. Leczenia nie należy wznowić wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, jeśli kontrola funkcji nerek potwierdziła ich stabilność, patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Specjalne środki bezpieczeństwa”.

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek (np. leki przeciwwątrobowe, w tym inhibitory cyklooksygenazy II, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, w szczególności diuretyki pętlowe), co może zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej. Przy stosowaniu takich leków w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo), agonisty β-2 i diuretyki mają własne właściwości hiperglikemiczne. Pacjenta należy o tym poinformować i częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia tymi lekami. W razie potrzeby dawkę leku przeciwhiperglikemicznego należy dostosować podczas terapii innym lekiem oraz po jego odstawieniu.

Insulina i stymulatory sekrecji insuliny

Insulina i stymulatory sekrecji insuliny, takie jak pochodne sulfonemocznika, zwiększają ryzyko hipoglikemii. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub stymulatorów sekrecji insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu z metforminą (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Reakcje niepożądane”).

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Ogólne

Empagliflozyna nie powinna być stosowana u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Kwasica ketonowa” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa to bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie metaboliczne, które najczęściej występuje w przypadku nagłego pogorszenia funkcji nerek, choroby kardiopneumatycznej lub sepsy. Nagromadzenie metforminy występuje przy nagłym pogorszeniu funkcji nerek i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (spowodowanego ciężką biegunką lub wymiotami, gorączką lub zmniejszeniem spożycia płynów) należy tymczasowo przerwać stosowanie metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Leki mogące powodować nagłe pogorszenie funkcji nerek (np. leki przeciwnadciśnieniowe, diuretyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)) należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących metforminę. Do innych czynników ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej należą nadużywanie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketozę, długotrwałe głodzenie, wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentów i/lub opiekunów należy poinformować o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dyspnęją kwasową, bólem brzucha, skurczami mięśni, osłabieniem i hipotermią, a następnie śpiączką. W przypadku wystąpienia powyższych objawów pacjenci powinni natychmiast przerwać stosowanie metforminy i skontaktować się z lekarzem. Diagnostyczne objawy laboratoryjne kwasicy mleczanowej obejmują obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia laktażu w osoczu (> 5 mmol/l), podwyższone różnicę anionową oraz stosunek laktażu do piruwianu.

Kwasica ketonowa cukrzycowa

Podczas stosowania inhibitorów SGLT2 (w tym empagliflozyny) zgłaszano rzadkie przypadki kwasicy ketonowej cukrzycowej (DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i śmiertelne. W kilku przypadkach DKA przebiegała atypowo, z tylko umiarkowanym wzrostem stężenia glukozy we krwi [poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl)]. Nie wiadomo, czy zwiększenie dawki empagliflozyny wpływa na prawdopodobieństwo wystąpienia DKA.

Należy wziąć pod uwagę ryzyko DKA w przypadku wystąpienia takich niemieszczalnych objawów, jak nudności, wymioty, brak apetytu, ból brzucha, nadmierne pragnienie, trudności w oddychaniu, dezorientacja, nietypowe zmęczenie lub senność. W przypadku wystąpienia tych objawów pacjentów należy natychmiast przebadać pod kątem rozwoju kwasicy ketonowej niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

Stosowanie empagliflozyny u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaną DKA należy natychmiast przerwać.

W przypadku hospitalizacji pacjenta z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub poważnych chorób ostrych leczenie należy przerwać. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężenia ciał ketonowych. Preferowane jest pomiar stężenia ciał ketonowych we krwi, a nie w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych wróci do normy i stan pacjenta ustabilizuje się.

Przed rozpoczęciem stosowania empagliflozyny należy rozważyć w wywiadzie pacjenta obecność czynników, które mogą wskazywać na skłonność do kwasicy ketonowej.

Podczas stosowania empagliflozyny obserwowano długotrwałą kwasicę ketonową cukrzycową i długotrwałą glukozurię.

Po przerwaniu stosowania empagliflozyny kwasica ketonowa cukrzycowa może trwać dłużej niż oczekiwano, biorąc pod uwagę okres półtrwania empagliflozyny w osoczu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Niezależne od empagliflozyny czynniki, takie jak niedobór insuliny, mogą sprzyjać długotrwałym okresom kwasicy ketonowej cukrzycowej.

Wysokie ryzyko kwasicy ketonowej mają pacjenci z niską funkcją komórek beta (np. w przypadku cukrzycy typu 2 z niskim stężeniem peptydu C, utajonej autoimmunologicznej cukrzycy u dorosłych lub zapalenia trzustki w wywiadzie); pacjenci ze stanami prowadzącymi do ograniczenia spożycia pokarmu lub silnego odwodnienia; pacjenci, u których dawkę insuliny zmniejszono, oraz pacjenci z zwiększone zapotrzebowanie na insulinę z powodu choroby ostrej, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów inhibitory SGLT2 należy stosować z ostrożnością.

Wznowienie terapii inhibitorami SGLT2 u pacjentów z DKA podczas poprzedniego leczenia inhibitorami SGL0 nie jest zalecane, jeśli nie ustalono i nie wyeliminowano innego czynnika wywołującego DKA.

Sinjardi® nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z badania klinicznego u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększenie częstości występowania DKA przy stosowaniu 10 mg i 25 mg empagliflozyny jako uzupełnienia do insuliny w porównaniu z placebo.

Stosowanie kontrastowych środków jodowych

Wprowadzenie do naczyń kontrastowych środków jodowych może spowodować nefropatię kontrastową. Może to prowadzić do kumulacji metforminy i zwiększyć ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. W związku z tym leczenie metforminą należy przerwać przed rozpoczęciem lub na czas przeprowadzania badań. Leczenia nie należy wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu i tylko wtedy, gdy kontrola funkcji nerek potwierdziła jej stabilność (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Upośledzenie funkcji nerek

Z uwagi na mechanizm działania, obniżenie funkcji nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności hipoglikemicznej empagliflozyny. Stała kombinacja empagliflozyny/metforminy jest przeciwwskazana u pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m².

Stosowanie leku należy tymczasowo przerwać w przypadku wystąpienia czynników wpływających na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Monitorowanie funkcji nerek

Ocena funkcji nerek powinna być przeprowadzana w następujący sposób:

• przed rozpoczęciem stosowania empagliflozyny/metforminy oraz okresowo podczas leczenia, co najmniej raz w roku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”);
• przed rozpoczęciem stosowania każdego współistniejącego leku, który może negatywnie wpływać na funkcję nerek.

Funkcja serca

Pacjenci z niewydolnością serca mają większe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca można stosować lek Sinjardi® przy jednoczesnym monitorowaniu funkcji serca i nerek. Lek Sinjardi® jest przeciwwskazany u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca z powodu zawartości metforminy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zabiegi chirurgiczne

Leczenie metforminą należy przerwać na czas zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem znieczulenia ogólnego, zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Leczenie lekiem można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu lub po przywróceniu żywienia per os i tylko po ponownej ocenie funkcji nerek i potwierdzeniu jej stabilności.

Ryzyko zmniejszenia objętości płynów pozakomórkowych

W wyniku działania inhibitorów SGLT2 osmotyczny moczopęd, który towarzyszy lekowej glukozurii, może prowadzić do nieznacznego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”). Należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane empagliflozyną może stanowić zagrożenie, np. u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, u pacjentów (z hipotensją w wywiadzie) leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi lub u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

W przypadku rozwoju stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów (np. choroby przewodu pokarmowego), pacjentom przyjmującym lek Sinjardi® zaleca się dokładne monitorowanie stopnia zmniejszenia objętości płynów pozakomórkowych (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym hematokryt) i stosowanie elektrolitów. Należy rozważyć konieczność tymczasowego przerwania leczenia lekiem Sinjardi® do uzupełnienia objętości płynów w organizmie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem wiąże się z osmotycznym moczopędem, który może wpływać na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku powyżej 75 lat mają zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów pozakomórkowych. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę na objętość płynów pozakomórkowych w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które mogą prowadzić do jej zmniejszenia (np. diuretyki, inhibitory ACE).

Zakażenia dróg moczowych

W badaniach pozarejestrowych obserwowano przypadki powikłań w postaci zakażeń dróg moczowych, w tym nefrytu i urosepsę, u pacjentów leczonych empagliflozyną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy rozważyć konieczność tymczasowego przerwania leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych.

Uogólnione zapalenie powięzi (gangrena Fourniera)

Zarejestrowano przypadki uogólnionego zapalenia powięzi (znane również jako gangrena Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym empagliflozynę. Gangrena Fourniera to rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zakażenie, które wymaga natychmiastowego leczenia chirurgicznego i podania antybiotyków.

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpią u nich takie objawy jak ból, uczulenie, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub okolicy krocza, towarzyszone gorączką lub niedyspozycją. Należy zauważyć, że zakażenie dróg moczowo-płciowych lub ropień krocza może poprzedzać zapalenie powięzi. W przypadku podejrzenia gangreny Fourniera lek Sinjardi® należy odstawić i szybko rozpocząć leczenie (w tym podanie antybiotyków i leczenie chirurgiczne obszaru zmienionego chorobowo).

Amputacje kończyn dolnych

Zwiększenie liczby przypadków amputacji kończyn dolnych (przede wszystkim palców stóp) obserwowano w długoterminowych badaniach klinicznych z innym inhibitorem SGLT2. Nie wiadomo, czy dotyczy to całej klasy leków. Dla wszystkich pacjentów z cukrzycą ważne jest przeprowadzanie konsultacji dotyczących regularnej zapobiegawczej opieki nad kończynami dolnymi.

Uszkodzenie wątroby

Podczas badań klinicznych zgłaszano uszkodzenia wątroby podczas stosowania empagliflozyny. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby nie został ustalony.

Zwiększony hematokryt

Zwiększony hematokryt obserwowano podczas leczenia empagliflozyną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci z wyraźnie zwiększonym hematokrytem powinni być pod nadzorem i poddawani badaniom w celu wykrycia podstawowego schorzenia hematologicznego.

Przewlekła choroba nerek

Istnieje doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) zarówno z albuminurią, jak i bez niej. Pacjenci z albuminurią mogą uzyskać większy korzyść z leczenia empagliflozyną.

Badania laboratoryjne moczu

Oczekuje się, że u pacjentów przyjmujących lek Sinjardi® test glukozy w moczu będzie pozytywny.

Interferencja z zawartością 1,5-anhydroglukitolu (1,5-AG)

Monitorowanie kontroli glikemicznej za pomocą pomiaru zawartości 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki pomiaru 1,5-AG są niezawodne u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod kontroli glikemicznej.

Witamina B12

Metformina może obniżać poziom witaminy B12. Ryzyko niskiego poziomu witaminy B12 wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki metforminy, przedłużaniem czasu leczenia i/lub w przypadku obecności u pacjenta czynników ryzyka, które znane są z powodowania niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Może być konieczne okresowe monitorowanie poziomu witaminy B12 u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest tolerowane i nie ma przeciwwskazań, a także należy przeprowadzać odpowiednie leczenie korygujące niedoboru witaminy B12 zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi.

Dzieci

W badaniu DINAMO (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”) ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa u dorosłych i nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami stosującymi placebo i empagliflozynę pod względem wzrostu lub dojrzewania płciowego pacjentów po 26 tygodniach leczenia. W trakcie kontrolowanego badania klinicznego trwającego jeden rok nie stwierdzono wpływu metforminy na wzrost i dojrzewanie płciowe, jednak nie ma długoterminowych danych dotyczących wzrostu i dojrzewania płciowego. Dlatego zaleca się dokładne obserwowanie wpływu metforminy na te parametry u dzieci przyjmujących metforminę, szczególnie u dzieci w wieku przedpłciowym.

Dzieci w wieku 10–12 lat

Tylko 15 pacjentów w wieku od 10 do 12 lat zostało włączonych do kontrolowanych badań klinicznych metforminy z udziałem dzieci i młodzieży.

Badanie DINAMO obejmowało 157 pacjentów, z których 91 % otrzymywało metforminę jako terapię podstawową, 25 z tych pacjentów miało od 10 do 12 lat.

Chociaż skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u tych dzieci nie różniły się od skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci starszych i młodzieży, zaleca się ostrożne przepisywanie metforminy dzieciom w wieku od 10 do 12 lat.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku lub empagliflozyny u kobiet w ciąży. Niektóre dane wskazują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych.

Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub zajęła w ciążę, zaleca się nie stosować tego leku w leczeniu cukrzycy. Takich pacjentów należy przełożyć na insulinę w celu utrzymania możliwie bliskich normie poziomów glukozy we krwi, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych płodu związanego z odchyleniami poziomów glukozy we krwi.

Okres karmienia piersią

Metformina wydostaje się do mleka matki. Nie stwierdzono żadnego niekorzystnego wpływu na noworodki/dzieci, których matki przyjmowały lek. Brak danych dotyczących wydzielania empagliflozyny do ludzkiego mleka matki. Ryzyko dla noworodków/dzieci nie może być wykluczone.

Ten lek nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Plodność

Nie przeprowadzono badań wpływu tego leku lub empagliflozyny na płodność u ludzi.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Lek Sinjardi® ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Pacjentom należy zalecić podjęcie środków ostrożności w celu uniknięcia rozwoju hipoglikemii przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami, w szczególności przy stosowaniu leku Sinjardi® w połączeniu z lekami sulfonilomocznymi i/lub insuliną.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Dorośli z normalną funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²)

Zalecana dawka to 1 tabletka dwa razy dziennie. Dawka leku jest dobierana indywidualnie, w oparciu o aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję zalecanej dawki dobowej 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej metforminy.

Dla pacjentów, u których nie osiąga się wystarczającego kontroli przy stosowaniu samej metforminy lub metforminy w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Dla pacjentów, u których nie osiąga się wystarczającego kontroli przy stosowaniu samej metforminy lub metforminy w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, zalecana dawka początkowa leku Sinjardi® to 5 mg empagliflozyny dwa razy dziennie (dawka dzienna 10 mg) wraz z aktualną dawką metforminy. U pacjentów dobrze tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny 10 mg i wymagających bardziej rygorystycznego kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg empagliflozyny dziennie (maksymalna dawka dobową empagliflozyny 25 mg).

Jeśli lek Sinjardi® jest stosowany w połączeniu z pochodnymi sulfoniliomocznika i/lub insuliną, należy rozważyć stosowanie pochodnych sulfoniliomocznika i/lub insuliny w niższych dawkach w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”).

Dla pacjentów przechodzących z leczenia skojarzonego empagliflozyną i metforminą jako oddzielnymi lekami

Dla pacjentów przechodzących z oddzielnych leków empagliflozyny (całkowita dawka dzienna 10 mg lub 25 mg) i metforminy na lek Sinjardi®, zaleca się rozpoczęcie stosowania z aktualną dawką dobową empagliflozyny i metforminy, którą aktualnie przyjmują, lub rozpoczęcie od najniższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy (patrz punkt „Skład” w odniesieniu do dostępnych dawek leku).

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki, należy ją przyjąć jak najszybciej. Nie należy przyjmować podwójnej dawki leku w tym samym dniu.

Osobliwe grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Efektywność glikemiczna empagliflozyny zależy od stanu funkcji nerek u pacjenta. W celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego jako uzupełnienie standardowego leczenia, empagliflozynę należy stosować w dawce 10 mg dziennie u pacjentów z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² (patrz tabela 2). Ponieważ efektywność obniżania poziomu glukozy we krwi przez empagliflozynę zmniejsza się u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i prawdopodobnie brakuje u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, jeśli wymagany jest dalszy kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych środków przeciwhiperglikemicznych u tych pacjentów.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w zależności od eGFR lub CrCl patrz w tabeli 2.

Należy ocenić eGFR przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforynę. Następnie ocena powinna być przeprowadzana co najmniej raz w roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem postępującej niewydolności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku funkcję nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

Jeśli odpowiednia dawka leku Sinjardi® nie jest dostępna, należy stosować oddzielne składniki pojedynczo zamiast stałej kombinacji.

Zalecenia dotyczące dawkowania w pediatrii patrz w podpunkcie „Dzieci” poniżej.

Tabela 2

Dawkowanie dla dorosłych chorych z zaburzoną funkcją nerek

a – patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”, „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka i farmakodynamika”.

b – Pacjenci z cukrzycą typu 2 i chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie należy stosować tego leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Z uwagi na mechanizm działania, zmniejszoną skuteczność empagliflozyny powoduje zaburzenie funkcji nerek. Ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w wieku podeszłym są bardziej narażeni na zaburzenia funkcji nerek, lek Sinjardi® należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów. W celu zapobiegania kwasicy mlecznej wywołanej przez metforminę, konieczna jest kontrola funkcji nerek, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). U pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy uwzględnić zwiększony ryzyko zmniejszenia objętości płynu międzykomórkowego (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania

Lek Sinjardi® stosuje się dwa razy dziennie podczas posiłków, aby zmniejszyć działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego związane z przyjmowaniem metforminy. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni nadal przestrzegać diety z odpowiednim rozłożeniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni nadal przestrzegać diety o obniżonej wartości energetycznej.

Dzieci.

Dawkowanie należy dobrać indywidualnie, w oparciu o aktualny tryb leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję terapii.

Jeśli empagliflozyna jest dodawana do leczenia pacjentom, którzy już przyjmują metforminę, dawka metforminy powinna pozostać taka sama, jaką pacjent już przyjmuje. Zalecana dawka początkowa empagliflozyny wynosi 5 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dobową 10 mg). U pacjentów, którzy dobrze tolerują empagliflozynę w dawce 5 mg dwa razy dziennie i którzy wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 12,5 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dobową 25 mg).

Jeśli pacjent jest przekierowywany z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy na lek Sinjardi®, należy zachować taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jaką już przyjmuje, lub najbliższą terapeutycznie dopuszczalną dawkę metforminy.

Maksymalna zalecana dawka dobową Sinjardi® wynosi 25 mg empagliflozyny i 2000 mg metforminy (patrz informacje ogólne w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma danych dotyczących stosowania leku u dzieci z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² oraz u dzieci poniżej 10. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy

Empagliflozyna

W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych pojedyncze dawki empagliflozyny do 800 mg (równoważne 32-krotnej maksymalnej zalecanej dawce dobowej) u zdrowych ochotników oraz kilka dawek dziennych do 100 mg empagliflozyny (równoważne 4-krotnej maksymalnej zalecanej dawce dobowej) u pacjentów z cukrzycą typu 2 nie powodowały żadnej toksyczności. Empagliflozyna zwiększała wydalenie glukozy z moczem, co prowadziło do zwiększenia objętości diurezy. Obserwowane zwiększenie objętości diurezy nie zależało od dawki i nie było klinicznie istotne. Nie ma doświadczeń z zastosowaniem dawek wyższych niż 800 mg u ludzi.

Metformina

Przy przyjmowaniu dawek metforminy do 85 g nie obserwowano hipoglikemii, jednak w takich okolicznościach obserwowano przypadki kwasicy mlecznej. Znaczne przedawkowanie metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować kwasicę mleczną. Kwasica mleczna to stan wymagający natychmiastowej pomocy medycznej i leczenia szpitalnego (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leczenie

W przypadku przedawkowania leczenie należy rozpocząć zgodnie z klinicznym stanem pacjenta. Najskuteczniejszą metodą usuwania lakatu i metforminy jest hemodializa. Nie badano usuwania empagliflozyny za pomocą hemodializy.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane działania w badaniach klinicznych to hipoglikemia (w przypadku stosowania z insuliną i/lub pochodnymi sulfoniliomocznika) oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono żadnych dodatkowych niepożądanych działań przy stosowaniu empagliflozyny jako dodatku do metforminy w porównaniu z niepożądanymi działaniami przy stosowaniu każdego składnika oddzielnie.

Niepożądane działania podano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 – < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Niepożądane działania występujące podczas badań z udzianiem placebo oraz stosowania po wprowadzeniu na rynek

1 Zobacz niżej.

2 Niepożądane reakcje zaobserwowane podczas monoterapii empagliflozyną.

3 Niepożądane reakcje zaobserwowane podczas monoterapii metforminą.

4 Objawy ze strony przewodu pokarmowego, a mianowicie: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu – najczęściej występują na początku leczenia i zazwyczaj ustępują spontanicznie.

a Zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”.

b Średnie stężenie wzrasta w porównaniu z poziomem wyjściowym dla empagliflozyny 10 mg i 25 mg w porównaniu z placebo; odpowiednio dla cholesterolu ogólnego – 5,0 % i 5,2 % w porównaniu z 3,7 %; cholesterolu HDL – 4,6 % i 2,7 % w porównaniu z 0,5 %; cholesterolu LDL – 9,1 % i 8,7 % w porównaniu z 7,8 %; trójglicerydów – 5,4 % i 10,8 % w porównaniu z 12,1 %.

c Średnie zmiany hematokrytu w porównaniu z poziomem wyjściowym dla empagliflozyny 10 mg i 25 mg w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 3,6 % i 4,0 % w porównaniu z 0 %. W trakcie badań klinicznych wartości hematokrytu wracały do poziomu wyjściowego po okresie obserwacji trwającym 30 dni po zakończeniu leczenia.

d Dane połączone z badań empagliflozyny obejmujące pacjentów z niewydolnością serca (gdzie połowa pacjentów miała cukrzycę typu 2) wykazały wyższą częstość zmniejszenia objętości płynu międzykomórkowego („bardzo często”: 11,4 % dla empagliflozyny w porównaniu z 9,7 % dla placebo).

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Hipoglikemia

W trakcie odpowiednich badań częstość występowania hipoglikemii zależała od podstawowej terapii i była podobna przy stosowaniu empagliflozyny i placebo jako dodatku do metforminy, jako dodatku do linagliptyny i metforminy, a także przy stosowaniu kombinacji empagliflozyny z metforminą u pacjentów leczonych po raz pierwszy, w porównaniu z pacjentami, którzy wcześniej stosowali empagliflozynę i metforminę jako oddzielne składniki oraz jako dodatek do standardowej terapii. Zwiększenie częstości obserwowano przy podawaniu empagliflozyny jako dodatku do metforminy i sulfonamidu (empagliflozyna w dawce 10 mg: 16,1 %, empagliflozyna w dawce 25 mg: 11,5 %, placebo: 8,4 %) lub jako dodatku do metforminy i insuliny (empagliflozyna w dawce 10 mg: 31,3 %, empagliflozyna w dawce 25 mg: 36,2 % i placebo: 34,7 %).

Ciężka hipoglikemia (hipoglikemia wymagająca leczenia)

Ogólna częstość występowania ciężkiej hipoglikemii u pacjentów była niska (< 1 %) i podobna przy stosowaniu empagliflozyny i placebo jako dodatku do metforminy, a także przy stosowaniu kombinacji empagliflozyny z metforminą u pacjentów leczonych po raz pierwszy, w porównaniu z pacjentami, którzy wcześniej stosowali empagliflozynę i metforminę jako oddzielne składniki oraz jako dodatek do standardowej terapii. Ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,5 %, 0 % i 0,5 % pacjentów przyjmujących empagliflozynę w dawce 10 mg, empagliflozynę w dawce 25 mg i placebo odpowiednio jako dodatek do metforminy i insuliny. Przy stosowaniu kombinacji z metforminą i sulfonamidem, a także jako dodatek do linagliptyny i metforminy, ciężka hipoglikemia nie była obserwowana.

Zakażenia dróg moczowych

Ogólna częstość zakażeń dróg moczowych była wyższa w grupie pacjentów przyjmujących metforminę na tle stosowania empagliflozyny w dawce 10 mg (8,8 %), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących empagliflozynę w dawce 25 mg (6,6 %) lub placebo (7,8 %). Podobnie jak w grupie placebo, zakażenia dróg moczowych występowały częściej u pacjentów przyjmujących empagliflozynę z wywiadem przewlekłych lub nawracających zakażeń dróg moczowych. Intensywność (łagodna, umiarkowana, ciężka) zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów przyjmujących placebo. Zakażenia dróg moczowych występowały częściej u kobiet przyjmujących empagliflozynę w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, ale nie występowały u pacjentów przyjmujących empagliflozynę w dawce 25 mg. Częstość zakażeń dróg moczowych była niższa u mężczyzn.

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, balanit i inne infekcje narządów płciowych

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, balanit i inne infekcje narządów płciowych występowały częściej w grupie pacjentów przyjmujących metforminę na tle stosowania empagliflozyny w dawce 10 mg (4,0 %) i w dawce 25 mg (3,9 %), w porównaniu z pacjentami w grupie przyjmujących placebo (1,3 %) i występowały częściej u kobiet przyjmujących empagliflozynę w porównaniu z placebo. Różnica w częstości występowania była mniej wyrażona u mężczyzn. Infekcje narządów płciowych były słabo lub umiarkowanie nasilone. Nie odnotowano żadnych ciężkich infekcji.

Zgłaszano przypadki fimozy/uzyskanej fimozy, które towarzyszyły infekcjom narządów płciowych, a w niektórych przypadkach wymagały okaleczenia.

Zwiększona wydzielina moczu

Z uwagi na mechanizm działania, zwiększona wydzielina moczu (w tym polakiuria, poliuria i nikturia) występowała częściej u pacjentów przyjmujących metforminę na tle stosowania empagliflozyny w dawce 10 mg (3,0 %) i w dawce 25 mg (2,9 %), w porównaniu z pacjentami w grupie przyjmujących placebo (1,4 %) jako dodatek do metforminy. Częste oddawanie moczu było głównie łagodne lub umiarkowane. Częstość zarejestrowanych przypadków nikturii była porównywalna w grupie przyjmujących placebo i empagliflozynę (< 1 %).

Zmniejszenie objętości płynu międzykomórkowego

Ogólna częstość zmniejszenia objętości płynu międzykomórkowego (w tym wcześniej określone terminy: obniżenie ciśnienia tętniczego (ambulatoryjnie), obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego, odwodnienie, hipotensja tętnicza, hipowolemia, hipotensja ortostatyczna i omdlenia) u pacjentów przyjmujących metforminę na tle stosowania empagliflozyny była niska: 0,6 % w grupie przyjmujących empagliflozynę w dawce 10 mg, 0,3 % w grupie przyjmujących empagliflozynę w dawce 25 mg i 0,1 % w grupie przyjmujących placebo. Wpływ empagliflozyny na wydalenie glukozy z moczem związany jest z działaniem osmotycznym moczopędnym, co może wpływać na stan nawodnienia u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat odwodnienie odnotowano u jednego pacjenta przyjmującego empagliflozynę w dawce 25 mg jako dodatek do metforminy.

Zwiększony poziom kreatyniny we krwi / zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej

Ogólna częstość zwiększenia poziomu kreatyniny we krwi i zmniejszenia szybkości filtracji kłębuszkowej była podobna przy stosowaniu empagliflozyny i placebo jako dodatku do metforminy (zwiększenie poziomu kreatyniny we krwi: empagliflozyna w dawce 10 mg: 0,5 %, empagliflozyna w dawce 25 mg: 0,1 %, placebo: 0,4 %; zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej: empagliflozyna w dawce 10 mg: 0,1 %, empagliflozyna w dawce 25 mg: 0 %, placebo: 0,2 %).

Zazwyczaj u pacjentów przyjmujących empagliflozynę jako dodatek do metforminy, początkowe zwiększenie poziomu kreatyniny i zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej były tymczasowe lub odwracalne po zakończeniu terapii.

W trakcie badania EMPA-REG OUTCOME u pacjentów przyjmujących empagliflozynę zaobserwowano początkowe zmniejszenie eGFR (średnia wartość: 3 ml/min/1,73 m²). W ten sposób eGFR utrzymywało się w trakcie ciągłego leczenia. Średnie eGFR wracało do wartości początkowych po zakończeniu leczenia, co wskazuje, że ciężkie zaburzenia hemodynamiki mogą odgrywać pewną rolę w tych zmianach funkcji nerek.

Dzieci

W badaniu DINAMO wzięło udział 157 dzieci w wieku od 10 lat z cukrzycą typu 2, z których 52 pacjentów otrzymywało empagliflozynę, 52 – linagliptynę i 53 – placebo (zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”). W trakcie fazy kontrolowanej placebo najczęściej występującą niepożądaną reakcją była hipoglikemia (empagliflozyna 10 mg i 25 mg łącznie: 23,1 %, placebo: 9,4 %). Żadna z tych zdarzeń nie była poważna ani nie wymagała pomocy.

Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych z cukrzycą typu 2.

Zgłaszanie podejrzeń niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów powlekanych powłoką filmową w blisterze, po 6 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Niemcy /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Grecja /
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Greece.

PATHEON FRANCE, Francja /
PATHEON FRANCE, France.

Adres producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Niemcy /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

5 km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Grecja /
5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.

40, boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, Francja /
40 boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, France.