Singulair®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SINGULAIR® (SYNJARDY®)

Composizione:

Principio attivo: empagliflozin, cloridrato di metformina;

1 compressa contiene 5 mg di empagliflozin e 1000 mg di cloridrato di metformina oppure

12,5 mg di empagliflozin e 1000 mg di cloridrato di metformina;

Eccipienti:

compresse 5 mg/1000 mg: amido di mais, copovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento pellicolare Opadry® Yellow 02B220012;

Composizione del rivestimento pellicolare Opadry® Yellow 02B220012: ipromellosa 2910, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), talco;

compresse 12,5 mg/1000 mg: amido di mais, copovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento pellicolare Opadry® Purple 02B200006;

Composizione del rivestimento pellicolare Opadry® Purple 02B200006: ipromellosa 2910, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse 5 mg/1000 mg: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore giallo-brunastro, con incisione del simbolo della società «Boehringer Ingelheim» e «S5» su un lato e incisione «1000» sull'altro lato;

compresse 12,5 mg/1000 mg: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore viola-brunastro, con incisione del simbolo della società «Boehringer Ingelheim» e «S12» su un lato e incisione «1000» sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci utilizzati nel diabete mellito. Combinazione di ipoglicemizzanti orali.

Codice ATC A10B D20.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il medicinale SINGULAIR® combina due agenti ipoglicemizzanti con meccanismi d'azione complementari per il miglioramento del controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2: empagliflozin, un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), e cloridrato di metformina, appartenente alla classe delle biguanidi.

Empagliflozin

L'empagliflozin è un inibitore selettivo, competitivo e reversibile del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), con elevata potenza (IC50 1,3 nmol). L'empagliflozin non inibisce altri trasportatori di glucosio coinvolti nell'assorbimento periferico del glucosio ed è 5000 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il principale trasportatore responsabile dell'assorbimento intestinale del glucosio. SGLT2 è espresso in modo significativo nei reni, mentre l'espressione in altri tessuti è assente o molto bassa. Questo trasportatore è responsabile del riassorbimento della glucosio dal filtrato glomerulare al circolo sistemico. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e iperglicemia, viene filtrata e riassorbita una quantità maggiore di glucosio.

L'empagliflozin migliora il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 riducendo il riassorbimento renale del glucosio. La quantità di glucosio escreto dai reni attraverso questo meccanismo glucuretico dipende dalla concentrazione plasmatica di glucosio e dalla velocità di filtrazione glomerulare (VFG). L'inibizione di SGLT2 nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e iperglicemia determina un'escrezione urinaria eccessiva di glucosio.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'escrezione urinaria di glucosio aumenta immediatamente dopo la prima dose di empagliflozin e si mantiene costante nell'intervallo di 24 ore. L'aumento dell'escrezione urinaria di glucosio si mantiene alla fine del periodo di trattamento di 4 settimane, con un valore medio di circa 78 g/giorno. L'aumento dell'escrezione urinaria di glucosio determina una riduzione immediata dei livelli plasmatici di glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Inoltre, l'empagliflozin aumenta l'escrezione urinaria di sodio, causando un diuresi osmotica e una riduzione del volume intravascolare.

L'empagliflozin migliora i livelli plasmatici di glucosio sia a digiuno che dopo i pasti. Il meccanismo d'azione dell'empagliflozin non dipende dalla funzione delle cellule beta né dal percorso d'azione dell'insulina, riducendo così il rischio di ipoglicemia. Sono stati osservati miglioramenti nei marcatori della funzione delle cellule beta, inclusi quelli valutati tramite il modello omeostatico di valutazione della funzione β-cellulare (HOMA-β). Inoltre, l'escrezione urinaria di glucosio determina una perdita calorica associata alla riduzione del tessuto adiposo e alla diminuzione del peso corporeo. La glucosuria indotta da empagliflozin è accompagnata da un lieve effetto diuretico che può contribuire a un abbassamento moderato e sostenuto della pressione arteriosa. La glucosuria, la natriuresi e la diuresi osmotica osservate con l'empagliflozin possono contribuire al miglioramento degli esiti cardiovascolari.

Metformina

La metformina appartiene al gruppo delle biguanidi, agenti ipoglicemizzanti che riducono i livelli di glucosio nel sangue sia a digiuno che dopo i pasti. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non provoca ipoglicemia.

L'effetto della metformina è mediato da tre meccanismi:

• riduzione della produzione epatica di glucosio, inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• aumento della sensibilità muscolare all'insulina, migliorando l'uptake e l'utilizzo periferico del glucosio;
• rallentamento dell'assorbimento intestinale del glucosio.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogensintetasi. Migliora inoltre l'attività funzionale di tutti i trasportatori di glucosio oggi noti.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina esercita un effetto favorevole sul metabolismo lipidico nell'uomo. Questo è stato dimostrato in studi clinici controllati a medio e lungo termine con dosi terapeutiche di metformina: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Efficacia clinica e sicurezza

Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione del rischio cardiovascolare e della mortalità sono obiettivi fondamentali nel trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Il trattamento con empagliflozin in combinazione con metformina e altri agenti antidiabetici (pioglitazone, sulfoniluree, inibitori della DPP-4 e insulina) o senza di essi determina un miglioramento clinicamente significativo dei livelli di HbA1c, della glicemia plasmatica a digiuno, del peso corporeo, della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Con una dose di empagliflozin di 25 mg si è osservato un aumento della percentuale di pazienti che raggiungono l'obiettivo di HbA1c < 7% e una riduzione del numero di pazienti che necessitano di terapia ipoglicemizzante, rispetto a empagliflozin 10 mg e placebo. Maggiore era il valore basale di HbA1c, maggiore era la riduzione indotta dal farmaco.

Inoltre, l'empagliflozin, aggiunto alla terapia standard, riduce la mortalità cardiovascolare e l'incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Prospettive cardiovascolari

Lo studio EMPA-REG OUTCOME, in doppio cieco e controllato con placebo, ha confrontato l'efficacia di empagliflozin alle dosi di 10 mg e 25 mg con placebo aggiunti alla terapia standard in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata.

L'empagliflozin si è dimostrato superiore al placebo nel prevenire la morte per cause cardiovascolari, l'infarto miocardico non fatale o l'ictus non fatale. Questo effetto è stato determinato principalmente da una riduzione significativa della mortalità cardiovascolare, senza variazioni sostanziali riguardo all'infarto miocardico non fatale o all'ictus non fatale. La riduzione della mortalità cardiovascolare è risultata simile con empagliflozin 10 mg e 25 mg (vedi grafico sottostante) e confermata dal miglioramento della sopravvivenza globale (tab. 1).

L'effetto di empagliflozin sul punto finale primario combinato (mortalità CV, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) è stato in larga misura indipendente dal controllo glicemico o dalla funzione renale (eGFR) ed è risultato coerente tra le categorie di eGFR fino a 30 ml/min/1,73 m² nello studio EMPA-REG OUTCOME.

L'efficacia nel prevenire la mortalità cardiovascolare non è stata definitivamente stabilita nei pazienti che assumevano empagliflozin contemporaneamente a inibitori della DPP-4 o nei pazienti di razza non caucasica, a causa della limitata rappresentazione di questi gruppi nello studio EMPA-REG OUTCOME.

Tabella 1

Effetto del trattamento sui principali criteri di valutazione, sui loro componenti e sulla mortalità^a

a Dati ottenuti nei pazienti in trattamento (cioè pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio).

b Risultati combinati delle dosi di empagliflozina 10 mg e 25 mg studiate.

* Poiché i risultati dello studio sono stati inclusi in un'analisi intermedia, si applica un intervallo di confidenza bilaterale del 95,02%, corrispondente a un valore di p < 0,0498 per la significatività.

Fig. 1. Tempo fino alla morte per cause cardiovascolari nello studio EMPA-REG OUTCOME

Insufficienza cardiaca richiedente ospedalizzazione

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozina ha ridotto il rischio di insufficienza cardiaca che richiedeva ospedalizzazione, rispetto al placebo (gruppo empagliflozina – 2,7%; gruppo placebo – 4,1%; RR 0,65, IC 95% 0,50; 0,85).

Nefropatia

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, riguardo al tempo fino al primo episodio di nefropatia, il RR era 0,61 (IC 95% 0,53; 0,70) nel gruppo empagliflozina (12,7%) rispetto al gruppo placebo (18,8%).

Inoltre, l'empagliflozina ha aumentato il rischio (RR 1,82; IC 95% 1,40; 2,37) di sviluppo di normo- o microalbuminuria persistente (49,7%) nei pazienti con macroalbuminuria all'inizio dello studio, rispetto al placebo (28,8%).

Bambini

L'efficacia clinica e la sicurezza dell'empagliflozina (10 mg con possibile aumento fino a 25 mg) e della linagliptina (5 mg) una volta al giorno sono state studiate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete di tipo 2, in uno studio controllato con placebo (DINAMO) della durata di 26 settimane, con un periodo di monitoraggio della sicurezza esteso fino a 52 settimane. Il trattamento di base, come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, includeva metformina (51%), combinazione di metformina e insulina (40,1%), insulina (3,2%) o nessuno di questi farmaci (5,7%).

Le variazioni medie corrette dell'HbA1c alla settimana 26 tra empagliflozina (N = 52) e placebo (N = 53) sono state di 0,84% e clinicamente e statisticamente significative (IC 95% -1,50, -0,19; p = 0,0116). Inoltre, il trattamento con empagliflozina rispetto al placebo ha determinato una variazione media corretta clinicamente significativa del livello di glucosio plasmatico a digiuno (GPF) di -35,2 mg/dl (IC 95% -58,6, -11,7) (-1,95 mmol/l (-3,25, -0,65)). Questi valori erano -0,76% (IC 95% -1,45%, -0,08%) per l'HbA1c e -38,28 mg/dl (IC 95% da -60,47 a -16,10) per il GPF nel sottogruppo metformina (N = 48 empagliflozina, N = 47 placebo).

Farmacocinetica.

Medicinale Singulair®

I risultati degli studi di bioequivalenza condotti con volontari sani indicano che il medicinale combinato Singulair® (empagliflozina/cloridrato di metformina) in forma farmaceutica di compresse da 5 mg/1000 mg e 12,5 mg/1000 mg è bioequivalente alle corrispondenti dosi di empagliflozina e metformina somministrate come compresse singole assunte contemporaneamente.

L'assunzione di empagliflozina/metformina alla dose di 12,5 mg/1000 mg dopo un pasto ha determinato una riduzione dell'AUC del 9% e una riduzione della Cmax del 28% nel gruppo empagliflozina rispetto all'assunzione a digiuno. Nel gruppo metformina, l'AUC è diminuita del 12%, la Cmax del 26% rispetto all'assunzione a digiuno. L'effetto osservato del cibo su empagliflozina e metformina non è considerato clinicamente significativo. Tuttavia, poiché si raccomanda di assumere la metformina con il cibo, anche il medicinale Singulair® deve essere assunto con il cibo.

Empagliflozina

Assorbimento

La farmacocinetica dell'empagliflozina è stata descritta dettagliatamente in volontari sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo somministrazione orale, l'empagliflozina viene rapidamente assorbita, con concentrazioni plasmatiche di picco osservate a un tmax medio di 1,5 ore dopo la dose. Successivamente, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in modo bifasico, con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. Le AUC e Cmax plasmatiche medie allo stato stazionario sono state di 1870 nmol·h/l e 259 nmol/l con empagliflozina 10 mg e di 4740 nmol·h/l e 687 nmol/l con empagliflozina 25 mg una volta al giorno. L'esposizione sistemica all'empagliflozina aumenta in modo proporzionale alla dose. I parametri farmacocinetici dell'empagliflozina allo stato stazionario dopo somministrazione di dose singola erano simili, indicando una farmacocinetica lineare nel tempo. Non è stata osservata una differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica dell'empagliflozina tra volontari sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2.

La farmacocinetica dell'empagliflozina alla dose di 5 mg due volte al giorno e 10 mg una volta al giorno è stata confrontata in volontari sani. L'esposizione totale (AUCSS) all'empagliflozina nel corso di 24 ore con la dose di 5 mg due volte al giorno era simile a quella con la dose di 10 mg una volta al giorno. Come previsto, l'assunzione di empagliflozina 5 mg due volte al giorno rispetto a 10 mg una volta al giorno ha determinato una Cmax più bassa e concentrazioni plasmatiche minime più elevate (Cmin).

L'assunzione di 25 mg di empagliflozina dopo un pasto ad alto contenuto calorico e grassi ha determinato una riduzione moderata dell'effetto; l'AUC è diminuita di circa il 16% e la Cmax di circa il 37% rispetto all'assunzione a digiuno. Questo effetto del cibo sulla farmacocinetica dell'empagliflozina non è considerato clinicamente significativo. L'empagliflozina può essere assunta indipendentemente dai pasti. Risultati simili sono stati ottenuti con le compresse combinate del medicinale Singulair® (empagliflozina/metformina) assunte con un pasto ad alto contenuto calorico e grassi.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di 73,8 l, basato sull'analisi farmacocinetica nei soggetti. Dopo somministrazione orale di una soluzione di [14C]-empagliflozina a volontari sani, la ripartizione nei globuli rossi era di circa il 37% e il legame alle proteine plasmatiche era dell'86%.

Biotrasformazione

Non sono stati identificati metaboliti significativi di empagliflozina nel plasma umano. I metaboliti più comuni erano tre coniugati glucuronidi (2-, 3- e 6-O-glucuronidi). L'esposizione sistemica a ciascun metabolita era inferiore al 10% del materiale totale legato al farmaco. Studi in vitro indicano che il principale percorso di metabolismo dell'empagliflozina nell'uomo è la glucuronidazione mediata dagli enzimi uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Eliminazione

Sulla base dell'analisi farmacocinetica nei soggetti, il periodo terminale apparente di emivita dell'empagliflozina è di 12,4 ore e la clearance orale apparente è di 10,6 l/ora. Le variazioni tra soggetti e le variazioni residue della clearance orale dell'empagliflozina erano rispettivamente del 39,1% e 35,8%. Con l'assunzione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di empagliflozina allo stato stazionario vengono raggiunte entro la quinta dose. In base al periodo di emivita, si osserva un accumulo fino al 22% (rispetto all'AUC plasmatica) allo stato stazionario. Dopo somministrazione orale di una soluzione di [14C]-empagliflozina a volontari sani, circa il 96% della radioattività legata al farmaco viene escreta nelle feci (41%) o nell'urina (54%). Il farmaco invariato costituisce la maggior parte della radioattività legata al farmaco escreta nelle feci. Il farmaco invariato costituisce circa la metà della radioattività legata al farmaco escreta nell'urina.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina < 30–< 90 ml/min) e nei pazienti con insufficienza renale/insufficienza renale terminale (IRT), l'AUC dell'empagliflozina è aumentata rispettivamente di circa il 18%, 20%, 66% e 48% rispetto ai soggetti con funzione renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozina erano simili nei pazienti con compromissione renale moderata e insufficienza renale/IRT rispetto ai soggetti con funzione renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozina erano circa il 20% più elevati nei pazienti con compromissione renale lieve e grave rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Sulla base dell'analisi farmacocinetica nei soggetti, la clearance orale apparente di empagliflozina diminuisce con la riduzione della clearance della creatinina, determinando un aumento dell'esposizione al farmaco.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve, moderato e grave secondo la classificazione di Child-Pugh, l'AUC di empagliflozina è aumentata rispettivamente di circa il 23%, 47% e 75% e la Cmax di circa il 4%, 23% e 48% rispetto ai soggetti con funzione epatica normale.

Indice di massa corporea (IMC)

L'IMC non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'empagliflozina. L'AUC era rispettivamente del 5,82%, 10,4% e 17,3% inferiore nei pazienti con IMC di 30, 35 e 45 kg/m² rispetto ai pazienti con IMC di 25 kg/m².

Sesso

Il sesso non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'empagliflozina.

Etnia

L'AUC era del 13,5% maggiore nei pazienti di etnia mongoloide con IMC di 25 kg/m² rispetto ai pazienti di altre etnie con IMC di 25 kg/m².

Pazienti anziani

L'età non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'empagliflozina.

Bambini

In uno studio pediatrico di Fase 1 è stata studiata la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'empagliflozina (5 mg, 10 mg e 25 mg) in bambini e adolescenti ≥ 10 – <18 anni con diabete di tipo 2. I dati farmacocinetici e farmacodinamici ottenuti erano sovrapponibili a quelli negli adulti.

In uno studio pediatrico di Fase 3 è stata studiata la farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione dell'HbA1c rispetto al basale) dell'empagliflozina alla dose di 10 mg con possibile aumento fino a 25 mg in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete di tipo 2. La relazione esposizione-risposta osservata era in generale sovrapponibile tra adulti e bambini/adolescenti. Dopo somministrazione orale, l'esposizione all'empagliflozina era nell'intervallo osservato nei pazienti adulti.

Le concentrazioni minime geometriche medie osservate e le concentrazioni geometriche medie a 1,5 ore dopo la dose allo stato stazionario erano rispettivamente 26,6 nmol/l e 308 nmol/l per empagliflozina 10 mg una volta al giorno e 67,0 nmol/l e 525 nmol/l per empagliflozina 25 mg una volta al giorno.

Metformina

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di metformina, la concentrazione massima (Tmax) viene raggiunta in 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta del cloridrato di metformina in compresse da 500 mg o 850 mg in volontari sani è di circa il 50–60%. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita, escreta nelle feci, è del 20–30%. Dopo somministrazione orale, l'assorbimento del cloridrato di metformina è saturabile e incompleto. L'assorbimento del cloridrato di metformina è considerato non lineare. Con le dosi e lo schema di somministrazione raccomandati, le concentrazioni stazionarie nel plasma vengono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, la concentrazione massima plasmatica di metformina (Cmax) non ha superato i 5 µg/ml, anche con dosi massime.

Il cibo riduce il grado e ritarda leggermente l'assorbimento della metformina. Dopo assunzione di 850 mg di cloridrato di metformina, si osserva una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica di picco, una riduzione del 25% dell'AUC (area sotto la curva) e un ritardo di 35 minuti nel tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco. L'importanza clinica di queste riduzioni è sconosciuta.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e viene raggiunto in un tempo simile. Gli eritrociti probabilmente rappresentano un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione (Vd) variava da 63 a 276 litri.

Biotrasformazione

La metformina viene escreta nelle urine in forma invariata. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale di una dose, il periodo terminale apparente di emivita di eliminazione è di circa 6,5 ore.

Con il peggioramento della funzione renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina e, di conseguenza, il periodo terminale di emivita di eliminazione si allunga, determinando un aumento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni speciali

Bambini

Studio con dose singola: dopo somministrazione di dose singola di cloridrato di metformina 500 mg, il profilo farmacocinetico nei bambini era sovrapponibile a quello osservato in adulti sani.

Studio con dosi multiple: dopo somministrazione di dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni, la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) e l'esposizione sistemica (AUC0-t) nei bambini erano ridotte rispettivamente di circa il 33% e 40% rispetto ai valori osservati in adulti con diabete che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è determinata individualmente in base al controllo glicemico, l'importanza clinica di questi dati è considerata limitata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Singulair® è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 10 anni di età per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 come complemento alla dieta e all’attività fisica:

• quando la massima dose tollerata di sola metformina non è sufficiente;
• quando la metformina in associazione ad altri farmaci antidiabetici non garantisce un adeguato controllo glicemico;
• quando i pazienti sono già in terapia con la combinazione di empagliflozin e metformina sotto forma di farmaci separati.

Per i risultati degli studi sulla combinazione, l’effetto sul controllo glicemico e sulle malattie cardiovascolari, si rimanda alle sezioni «Particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica (acidosi lattica, chetoacidosi diabetica) (vedi sezione «Particolari di impiego»);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• condizioni acute che possono alterare la funzionalità renale, come disidratazione, infezione grave, shock (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Particolari di impiego»);
• patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale: insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto miocardico recente, shock (vedi sezione «Particolari di impiego»);
• insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di empagliflozin e metformina non altera in modo significativo la farmacocinetica dell’empagliflozin né quella della metformina in volontari sani.

Non sono stati condotti studi di interazione specifici con il medicinale Singulair®. I dati riportati riflettono informazioni note per ciascuna sostanza attiva presa singolarmente.

Empagliflozin

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

L’empagliflozin può potenziare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e di quelli dell’ansa, aumentando il rischio di disidratazione e ipotensione arteriosa (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Insulina e stimolanti della secrezione di insulina

L’insulina e gli stimolanti della secrezione di insulina, come le sulfoniluree, aumentano il rischio di ipoglicemia. Pertanto, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di insulina o degli stimolanti della secrezione di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando somministrati in associazione con empagliflozin (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati»).

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali sull’empagliflozin

Dati in vitro indicano che il principale percorso metabolico dell’empagliflozin nell’uomo è la glucuronidazione mediata dagli enzimi uridina-5’-difosfo-glucuroniltransferasi UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. L’empagliflozin è substrato dei trasportatori di assorbimento umani OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non di OAT1 e OCT2. L’empagliflozin è substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella.

La somministrazione concomitante di empagliflozin con probenecid, inibitore degli enzimi uridina-difosfo-glucuroniltransferasi (UGT) e di OAT3, ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica massima (Cmax) dell’empagliflozin del 26% e un incremento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 53%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente significative.

L’effetto dell’induzione di UGT (induzione da rifampicina o fenitoina) sull’empagliflozin non è stato studiato. Non è raccomandata la somministrazione concomitante con noti induttori degli enzimi UGT a causa del potenziale rischio di riduzione dell’efficacia. Se necessaria una somministrazione concomitante con induttori degli enzimi UGT, è opportuno monitorare il controllo glicemico per valutare l’impatto sul medicinale Singulair®.

Uno studio di interazione con gemfibrozil, inibitore dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3 in vitro, ha mostrato che dopo somministrazione concomitante la Cmax dell’empagliflozin aumentava del 15% e l’AUC diminuiva del 59%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente significative.

L’inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 con somministrazione concomitante di rifampicina ha determinato un aumento della Cmax del 75% e un incremento dell’AUC dell’empagliflozin del 35%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente significative.

L’effetto dell’empagliflozin con somministrazione concomitante con verapamil, inibitore della P-gp, e con somministrazione singola è stato simile. Ciò indica che l’inibizione della P-gp non ha un effetto clinicamente significativo sull’empagliflozin.

Gli studi di interazione indicano che la farmacocinetica dell’empagliflozin non è influenzata dalla somministrazione concomitante di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide.

Effetto dell’empagliflozin su altri medicinali

L’empagliflozin può aumentare l’escrezione renale del litio e ridurre i livelli ematici di litio. Dopo l’inizio del trattamento con empagliflozin e in caso di modifica della dose, si raccomanda un monitoraggio più frequente della concentrazione plasmatica di litio. Il paziente deve essere indirizzato al medico che prescrive il litio per controllare la concentrazione plasmatica di litio.

Dati in vitro indicano che l’empagliflozin non inibisce, non inattiva né induce le isoforme del CYP450. L’empagliflozin non inibisce UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 né UGT2B7. Le interazioni farmacologiche coinvolgenti le principali isoforme CYP450 o UGT con empagliflozin e farmaci concomitanti substrati di questi enzimi sono considerate improbabili.

L’empagliflozin non inibisce la P-gp alle dosi terapeutiche. Dati in vitro indicano che è improbabile che l’empagliflozin causi interazioni con principi attivi substrati della P-gp. La somministrazione concomitante di digossina, substrato della P-gp, e empagliflozin ha determinato un aumento fino al 6% dell’AUC e del 14% della Cmax della digossina. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente significative.

L’empagliflozin non inibisce in vitro i trasportatori di assorbimento umani OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti; pertanto, interazioni farmacologiche con substrati di questi trasportatori di assorbimento sono considerate improbabili.

I risultati degli studi di interazione condotti su volontari sani indicano che l’empagliflozin non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatina, warfarin, ramipril, digossina, diuretici e contraccettivi orali.

Metformina

Combinazioni sconsigliate

Alcol

L’intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica (soprattutto in caso di digiuno, alimentazione insufficiente o insufficienza epatica).

Trasportatori cationici organici (OCT)

La metformina è substrato di due trasportatori – OCT1 e OCT2.

La somministrazione concomitante di metformina:

• con inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina;
• con induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina;
• con inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’eliminazione renale della metformina e quindi portare a un aumento della concentrazione plasmatica di metformina;
• con inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l’efficacia e l’eliminazione renale della metformina.

La concentrazione plasmatica di metformina può aumentare con la somministrazione concomitante dei farmaci sopra elencati; pertanto, è necessaria cautela nell’uso, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Se necessario, la dose di metformina può essere aggiustata poiché gli inibitori/induttori di OCT possono alterare l’efficacia della metformina (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sostanze di contrasto iodate

La somministrazione di metformina deve essere sospesa prima o durante gli esami. Il trattamento non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l’esame, a condizione che il controllo della funzionalità renale mostri stabilità; vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Misure di sicurezza particolari».

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale (ad esempio FANS, compresi inibitori della cicloossigenasi-II, inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e diuretici, in particolare diuretici dell’ansa), aumentando così il rischio di acidosi lattica. Quando questi farmaci sono somministrati in combinazione con metformina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale.

Cortisonici (somministrati per via sistemica e locale), agonisti beta-2 e diuretici hanno proprietà iperglicemizzanti. Il paziente deve essere informato di questo e deve effettuare controlli più frequenti della glicemia, specialmente all’inizio del trattamento con questi farmaci. Se necessario, la dose del farmaco antiperglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con un altro farmaco e dopo la sua sospensione.

Insulina e stimolanti della secrezione di insulina

L’insulina e gli stimolanti della secrezione di insulina, come le sulfoniluree, aumentano il rischio di ipoglicemia. Pertanto, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di insulina o degli stimolanti della secrezione di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando somministrati contemporaneamente alla metformina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati»).

Bambini

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Generale

Singulair® non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedere «Chetoacidosi» nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicanza molto rara ma grave, associata a disturbi metabolici, che si verifica più frequentemente in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale, malattie cardiorespiratorie o sepsi. L’accumulo di metformina si verifica in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (causata da grave diarrea o vomito, febbre o ridotta assunzione di liquidi), si deve interrompere temporaneamente la metformina e consultare un medico.

I farmaci che possono causare un peggioramento acuto della funzionalità renale (ad esempio antipertensivi, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)) devono essere utilizzati con cautela nei pazienti in trattamento con metformina. Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato, qualsiasi condizione associata a ipossia e l’uso concomitante di farmaci che possono causare acidosi lattica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o coloro che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. L’acidosi lattica si caratterizza per dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia con successiva perdita di coscienza. In caso di comparsa dei sintomi sopra elencati, i pazienti devono interrompere immediatamente la metformina e consultare un medico. I segni di laboratorio diagnostici dell’acidosi lattica includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento del livello di lattato nel plasma (> 5 mmol/l), aumento del gap anionico e rapporto lattato/piruvato.

Chetoacidosi diabetica

Durante l’uso di inibitori del SGLT2 (incluso empagliflozin) sono stati riportati casi rari di chetoacidosi diabetica (DKA), anche a rischio di vita e con esito fatale. In alcuni casi, la DKA si è presentata in modo atipico, con solo un lieve aumento della glicemia ematica [inferiore a 14 mmol/l (250 mg/dl)]. Non è noto se l’aumento della dose di empagliflozin influisca sulla probabilità di sviluppare DKA.

È necessario considerare il rischio di DKA in caso di comparsa di sintomi aspecifici come nausea, vomito, perdita di appetito, dolore addominale, eccessiva sete, difficoltà respiratorie, confusione mentale, stanchezza insolita o sonnolenza. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono essere immediatamente valutati per la possibile insorgenza di chetoacidosi, indipendentemente dal livello di glicemia ematica.

L’uso di empagliflozin deve essere immediatamente interrotto nei pazienti con sospetta o diagnosticata DKA.

In caso di ricovero per interventi chirurgici significativi o in presenza di gravi malattie acute, il trattamento deve essere interrotto. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio dei livelli di chetoni. Si preferisce la misurazione dei chetoni nel sangue piuttosto che nelle urine. Il trattamento con empagliflozin può essere ripreso quando i livelli di chetoni si normalizzano e lo stato del paziente si stabilizza.

Prima di iniziare il trattamento con empagliflozin, si deve valutare l’anamnesi del paziente per identificare fattori che possano indicare una predisposizione alla chetoacidosi.

Durante l’uso di empagliflozin sono state osservate chetoacidosi diabetica prolungata e glicosuria prolungata.

Dopo l’interruzione di empagliflozin, la chetoacidosi diabetica può persistere più a lungo di quanto previsto in base al tempo di dimezzamento plasmatico di empagliflozin (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Fattori indipendenti da empagliflozin, come il deficit di insulina, possono contribuire a periodi prolungati di chetoacidosi diabetica.

I pazienti con alto rischio di chetoacidosi includono quelli con ridotta funzionalità delle cellule beta (ad esempio, diabete di tipo 2 con basso livello di C-peptide, diabete autoimmune latente nell’adulto o anamnesi di pancreatite); pazienti con condizioni che limitano l’assunzione di cibo o causano grave disidratazione; pazienti a cui è stata ridotta la dose di insulina e pazienti con aumentato fabbisogno di insulina a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Negli stessi pazienti, gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela.

La ripresa del trattamento con inibitori del SGLT2 nei pazienti con DKA durante un precedente trattamento con inibitori del SGLT2 non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato e eliminato un altro fattore scatenante della DKA.

Singulair® non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1. I dati di uno studio clinico su pazienti con diabete di tipo 1 hanno mostrato un aumento della frequenza di DKA con l’uso di 10 mg e 25 mg di empagliflozin come terapia aggiuntiva all’insulina rispetto al placebo.

Uso di agenti di contrasto contenenti iodio

L’infusione endovascolare di agenti di contrasto contenenti iodio può causare nefropatia da mezzo di contrasto. Ciò può determinare l’accumulo di metformina e aumentare il rischio di acidosi lattica. Pertanto, il trattamento con metformina deve essere interrotto prima o durante l’esecuzione degli esami. Il trattamento non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l’esame e solo dopo aver verificato la stabilità della funzionalità renale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazione della funzionalità renale

A causa del meccanismo d’azione, il ridotto funzionamento renale comporterà una riduzione dell’efficacia glicemica di empagliflozin. La combinazione fissa di empagliflozin/metformina è controindicata nei pazienti con FGR < 30 ml/min/1,73 m².

L’uso del medicinale deve essere temporaneamente interrotto in caso di presenza di fattori che alterano la funzionalità renale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Monitoraggio della funzionalità renale

La valutazione della funzionalità renale è raccomandata come segue:

• prima dell’inizio del trattamento con empagliflozin/metformina e periodicamente durante il trattamento, almeno una volta all’anno (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»);
• prima dell’inizio di qualsiasi terapia concomitante che possa avere effetti negativi sulla funzionalità renale.

Funzionalità cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Il medicinale Singulair® può essere utilizzato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, sotto monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. Singulair® è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile a causa della presenza di metformina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Chirurgia

Il trattamento con metformina deve essere interrotto durante interventi chirurgici che richiedono anestesia generale, spinale o epidurale. Il trattamento con il medicinale può essere ripreso non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, e solo dopo una nuova valutazione della funzionalità renale e la conferma della sua stabilità.

Rischio di riduzione del volume del liquido extracellulare

Come conseguenza dell’azione degli inibitori del SGLT2, il diuresi osmotica associata alla glicosuria indotta dal farmaco può portare a un lieve abbassamento della pressione arteriosa (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Si raccomanda cautela nei pazienti per i quali una riduzione della pressione arteriosa indotta da empagliflozin può rappresentare un pericolo, ad esempio pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari, pazienti (con anamnesi di ipotensione) in terapia con farmaci antipertensivi o pazienti di età superiore a 75 anni.

In caso di sviluppo di condizioni che possono portare a perdita di liquidi (ad esempio malattie gastrointestinali), si raccomanda un attento monitoraggio del grado di riduzione del volume del liquido extracellulare (ad esempio esame fisico, misurazione della pressione arteriosa, test di laboratorio, inclusi livelli di ematocrito) e l’uso di elettroliti nei pazienti in trattamento con Singulair®. Si deve considerare la necessità di interrompere temporaneamente il trattamento con Singulair® fino al ripristino del volume di liquidi.

Pazienti anziani

L’effetto di empagliflozin sull’escrezione urinaria di glucosio è associato a diuresi osmotica, che può influenzare lo stato di idratazione. I pazienti di età superiore a 75 anni hanno un rischio aumentato di riduzione del volume del liquido extracellulare. Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione al volume del liquido extracellulare in caso di uso concomitante di farmaci che possono causarne la riduzione (come diuretici, inibitori dell’ACE).

Infezioni delle vie urinarie

Negli studi post-marketing sono stati osservati casi di complicanze infettive delle vie urinarie, inclusi pielonefrite e urosepsi, in pazienti in trattamento con empagliflozin (vedere sezione «Reazioni avverse»). Si deve considerare la necessità di interrompere temporaneamente il trattamento con empagliflozin nei pazienti con infezioni delle vie urinarie complicate.

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in uomini e donne che assumevano inibitori del SGLT2, inclusa empagliflozin. La gangrena di Fournier è un’infezione rara ma grave e potenzialmente letale che richiede un intervento chirurgico urgente e l’uso di antibiotici.

I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi come dolore, sensibilità, eritema o gonfiore nell’area degli organi genitali o del perineo, associati a febbre o malessere generale. Si deve notare che un’infezione urogenitale o un ascesso del perineo può precedere la fascite necrotizzante. In caso di sospetta gangrena di Fournier, Singulair® deve essere sospeso e deve essere avviato immediatamente il trattamento (inclusi antibiotici e trattamento chirurgico dell’area interessata).

Amputazioni degli arti inferiori

Un aumento degli eventi di amputazione degli arti inferiori (principalmente dita del piede) è stato osservato in studi clinici a lungo termine con un altro inibitore del SGLT2. Non è noto se questo sia un effetto tipico di tutta la classe di farmaci. È importante fornire consulenze a tutti i pazienti con diabete mellito riguardo alla cura preventiva regolare degli arti inferiori.

Danno epatico

Durante gli studi clinici sono stati riportati casi di danno epatico con l’uso di empagliflozin. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l’uso di empagliflozin e il danno epatico.

Aumento dell’ematocrito

È stato osservato un aumento dell’ematocrito durante il trattamento con empagliflozin (vedere sezione «Reazioni avverse»). I pazienti con marcato aumento dell’ematocrito devono essere monitorati e sottoposti a indagini per escludere una patologia ematologica di base.

Malattia renale cronica

Esiste esperienza nell’uso di empagliflozin per il trattamento del diabete mellito in pazienti con insufficienza renale cronica (FGR ≥ 30 ml/min/1,73 m²), sia con che senza albuminuria. I pazienti con albuminuria possono trarre maggiore beneficio dal trattamento con empagliflozin.

Analisi urinarie

È previsto che nei pazienti che assumono Singulair® il test della glicemia urinaria risulti positivo.

Interferenza con il 1,5-anhidroglicitolo (1,5-AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico tramite il dosaggio del 1,5-AG non è raccomandato, poiché i risultati della misurazione del 1,5-AG non sono attendibili nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si raccomanda l’uso di metodi alternativi per il controllo glicemico.

Vitamina B12

La metformina può ridurre i livelli di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l’aumento della dose di metformina, la durata prolungata del trattamento e/o la presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si deve controllare il livello di vitamina B12 nel siero. Potrebbe essere necessario un monitoraggio periodico del livello di vitamina B12 nei pazienti con fattori di rischio di carenza. Il trattamento con metformina deve essere continuato fintanto che tollerato e non ci siano controindicazioni, e deve essere effettuato un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 in base alle attuali raccomandazioni cliniche.

Bambini

Nello studio DINAMO (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»), il profilo generale di sicurezza nei bambini e adolescenti è stato simile al noto profilo di sicurezza negli adulti e non sono state osservate differenze significative tra i gruppi placebo ed empagliflozin riguardo alla crescita o alla maturazione sessuale dopo 26 settimane di trattamento. Durante uno studio clinico controllato di un anno non è stato osservato alcun effetto della metformina sulla crescita o sulla maturazione sessuale, ma non esistono dati a lungo termine su questi parametri. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell’effetto della metformina su questi parametri nei bambini che assumono metformina, specialmente nei bambini prepubertali.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni

Solo 15 pazienti di età compresa tra 10 e 12 anni sono stati inclusi negli studi clinici controllati sulla metformina con partecipazione di bambini e adolescenti.

Lo studio DINAMO ha incluso 157 pazienti, di cui il 91% assumeva metformina come terapia di base, 25 dei quali avevano un’età compresa tra 10 e 12 anni.

Sebbene l’efficacia e la sicurezza dell’uso di metformina in questi bambini non siano diverse da quelle nei bambini più grandi e negli adolescenti, si raccomanda di prescrivere metformina con cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sull’uso del medicinale o di empagliflozin in donne in gravidanza. Alcuni dati indicano che l’uso di metformina in donne in gravidanza non è associato a un aumento del rischio di anomalie congenite.

Se una paziente programma una gravidanza o rimane incinta, si raccomanda di non utilizzare questo medicinale per il trattamento del diabete mellito. Tali pazienti devono essere passati all’insulina per mantenere livelli di glicemia ematica il più possibile vicini alla normalità, al fine di ridurre il rischio di malformazioni fetali associate a livelli anomali di glicemia ematica.

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno. Non sono stati osservati effetti avversi nei neonati/lattanti di madri che assumevano il medicinale. Non esistono dati sull’escrezione di empagliflozin nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Questo medicinale non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di questo medicinale o di empagliflozin sulla fertilità nell’uomo.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Singulair® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Ai pazienti si deve raccomandare di adottare precauzioni per evitare l’insorgenza di ipoglicemia durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, in particolare quando Singulair® è utilizzato in combinazione con sulfoniluree e/o insulina.

Modalità e posologia

Posologia

Adulti con normale funzione renale (FGR ≥ 90 ml/min/1,73 m²)

La dose raccomandata è di 1 compressa due volte al giorno. La dose deve essere adattata individualmente in base al regime terapeutico attuale del paziente, all'efficacia e alla tollerabilità della dose giornaliera raccomandata di 10 mg o 25 mg di empagliflozin, senza superare la dose massima giornaliera raccomandata di metformina.

Per i pazienti nei quali non si ottiene un controllo adeguato con metformina sola o con metformina in associazione ad altri farmaci antidiabetici

Per i pazienti nei quali non si ottiene un controllo adeguato con metformina sola o con metformina in associazione ad altri farmaci antidiabetici, la dose iniziale raccomandata di Singulair® è di 5 mg di empagliflozin due volte al giorno (dose giornaliera di 10 mg) assunti insieme alla dose attuale di metformina. Nei pazienti che tollerano bene una dose giornaliera totale di empagliflozin di 10 mg e che necessitano di un controllo glicemico più rigoroso, la dose può essere aumentata fino a 25 mg di empagliflozin al giorno (dose massima giornaliera di empagliflozin: 25 mg).

Quando Singulair® viene utilizzato in associazione con sulfoniluree e/o insulina, si deve considerare l'opportunità di utilizzare sulfoniluree e/o insulina a dosi più basse al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»).

Per i pazienti che passano dalla terapia combinata con empagliflozin e metformina come farmaci separati

Per i pazienti che passano dai singoli farmaci empagliflozin (dose giornaliera totale di 10 mg o 25 mg) e metformina al farmaco Singulair®, si raccomanda di iniziare con la dose giornaliera attuale di empagliflozin e metformina che stanno assumendo oppure di iniziare con la dose terapeutica più bassa disponibile di metformina (vedere sezione «Composizione» per le concentrazioni disponibili del medicinale).

Dose mancata

Se si dimentica di assumere una dose, questa deve essere assunta non appena possibile. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale

L'efficacia glicemica di empagliflozin dipende dallo stato della funzione renale del paziente. Per ridurre il rischio cardiovascolare come terapia aggiuntiva al trattamento standard, nei pazienti con FGR inferiore a 60 ml/min/1,73 m² si deve utilizzare empagliflozin alla dose di 10 mg al giorno (vedere tabella 2). Poiché l'efficacia nel ridurre la glicemia con empagliflozin diminuisce nei pazienti con insufficienza renale moderata e probabilmente è assente nei pazienti con insufficienza renale grave, se è necessario un ulteriore controllo glicemico, si deve considerare l'aggiunta di altri agenti antiperglicemici in questi pazienti.

Per le raccomandazioni sulle modifiche posologiche in base alla FGR o alla clearance della creatinina (CrCL), vedere tabella 2.

È necessario valutare la FGR prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina. Successivamente, la valutazione deve essere effettuata almeno una volta all'anno. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore peggioramento dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, la funzione renale deve essere valutata più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Se non è disponibile una dose adeguata del farmaco Singulair®, si devono utilizzare i singoli componenti monoterapici al posto della combinazione fissa.

Per le raccomandazioni posologiche nell'uso pediatrico, vedere il paragrafo «Bambini» riportato di seguito.

Tabella 2

Posologia per adulti con compromissione della funzione renale

a – vedere sezioni «Particolari di impiego», «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica e Farmacodinamica».

b – Pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari.

Insufficienza epatica

Questo medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza epatica (vedere sezioni «Controindicazioni», «Particolari di impiego», «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

A causa del meccanismo d'azione, la ridotta efficacia dell'empagliflozin è conseguente a un'alterazione della funzionalità renale. Poiché la metformina viene eliminata dai reni e i pazienti anziani sono più suscettibili a sviluppare disfunzione renale, il medicinale SINGULAIR® deve essere usato con cautela in questa categoria di pazienti. Per prevenire il rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina, è necessario monitorare la funzionalità renale, in particolare nei pazienti anziani (vedere sezioni «Controindicazioni», «Particolari di impiego»). Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, va considerato il rischio aumentato di riduzione del volume del liquido extracellulare (vedere sezioni «Particolari di impiego», «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale SINGULAIR® deve essere assunto due volte al giorno durante i pasti, al fine di ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali associati all’uso della metformina. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua. Tutti i pazienti devono continuare a seguire una dieta con adeguata distribuzione degli zuccheri durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica.

Pediatria.

La posologia deve essere stabilita individualmente in base al regime terapeutico attuale del paziente, all’efficacia e alla tollerabilità del trattamento.

Quando l’empagliflozin viene aggiunto al trattamento di pazienti già in terapia con metformina, la dose di metformina deve rimanere invariata rispetto a quella già in uso. La dose iniziale raccomandata di empagliflozin è di 5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 10 mg). Nei pazienti che tollerano bene l’empagliflozin alla dose di 5 mg due volte al giorno e che necessitano di un ulteriore controllo glicemico, la dose può essere aumentata a 12,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 25 mg).

Quando si passa dalle compresse singole di empagliflozin e metformina al medicinale SINGULAIR®, si deve mantenere la stessa dose giornaliera di empagliflozin e metformina già in uso oppure la dose terapeuticamente più vicina e appropriata di metformina.

La dose massima giornaliera raccomandata di SINGULAIR® è di 25 mg di empagliflozin e 2000 mg di metformina (vedere informazioni generali nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale in bambini con una clearance della creatinina renale inferiore a 60 ml/min/1,73 m² e in bambini di età inferiore a 10 anni.

Sovradosaggio.

Manifestazioni

Empagliflozin

Negli studi clinici controllati, singole dosi fino a 800 mg di empagliflozin (equivalenti a 32 volte la dose giornaliera raccomandata più alta) in volontari sani e diverse dosi giornaliere fino a 100 mg di empagliflozin (equivalenti a 4 volte la dose giornaliera raccomandata più alta) in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non hanno causato tossicità. L’empagliflozin ha aumentato l’escrezione urinaria di glucosio, determinando un aumento del volume urinario. L’aumento del volume urinario osservato non era dose-dipendente e non era clinicamente rilevante. Non esiste esperienza clinica con dosi superiori a 800 mg nell’uomo.

Metformina

Con dosi di metformina fino a 85 g non è stata osservata ipoglicemia, ma in tali circostanze sono stati riportati casi di acidosi lattica. Un sovradosaggio significativo di metformina o fattori di rischio concomitanti possono causare acidosi lattica. L’acidosi lattica è una condizione che richiede un trattamento medico urgente e il ricovero in ospedale (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari di impiego»).

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere avviato in base alle condizioni cliniche del paziente. Il metodo più efficace per rimuovere il lattato e la metformina è l’emodialisi. Non è stato studiato l’eliminazione dell’empagliflozin mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni negli studi clinici sono stati ipoglicemia (in caso di associazione con insulina e/o sulfoniluree) e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito). Negli studi clinici non sono state osservate ulteriori reazioni avverse aggiuntive quando empagliflozin è stato utilizzato in associazione al metformina, rispetto all'uso di ciascun componente da solo.

Gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10 000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Effetti indesiderati osservati negli studi controllati con placebo e nell'uso post-marketing

1 Vedi sotto.

2 Reazioni avverse osservate con monoterapia con empagliflozin.

3 Reazioni avverse osservate con monoterapia con metformina.

4 I sintomi gastrointestinali, ovvero: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito, si verificano più comunemente all’inizio del trattamento e di solito regrediscono spontaneamente.

a Vedi sezione «Proprietà farmacologiche».

b La percentuale media aumenta rispetto al valore basale per empagliflozin 10 mg e 25 mg rispetto al placebo; rispettivamente per colesterolo totale – 5,0 % e 5,2 % rispetto a 3,7 %; colesterolo HDL – 4,6 % e 2,7 % rispetto a 0,5 %; colesterolo LDL – 9,1 % e 8,7 % rispetto a 7,8 %; trigliceridi – 5,4 % e 10,8 % rispetto a 12,1 %.

c Le variazioni medie dell’ematocrito rispetto al valore basale per empagliflozin 10 mg e 25 mg rispetto al placebo sono state rispettivamente del 3,6 % e del 4,0 % rispetto allo 0 %. Negli studi clinici, i valori dell’ematocrito sono tornati ai livelli basali dopo un periodo di osservazione di 30 giorni dal termine del trattamento.

d Dati aggregati degli studi sull’empagliflozin condotti su pazienti con insufficienza cardiaca (metà dei quali aveva diabete mellito di tipo 2) hanno mostrato una frequenza più elevata di riduzione del volume del liquido interstiziale («molto comune»: 11,4 % per empagliflozin rispetto al 9,7 % del placebo).

Descrizione di singole reazioni avverse

Ipo glicemia

Durante gli studi pertinenti, la frequenza di ipoglicemia dipendeva dalla terapia di base ed era simile con empagliflozin e placebo aggiunti alla metformina, aggiunti alla linagliptin e metformina, nonché con la combinazione empagliflozin e metformina in pazienti precedentemente non trattati, rispetto ai pazienti che avevano precedentemente assunto empagliflozin e metformina come componenti separati e come aggiunta alla terapia standard. Un aumento della frequenza è stato osservato con l’aggiunta di empagliflozin alla metformina e sulfonilurea (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg: 11,5 %, placebo: 8,4 %) o come aggiunta alla metformina e insulina (empagliflozin 10 mg: 31,3 %, empagliflozin 25 mg: 36,2 % e placebo: 34,7 %).

Tossicità grave (ipoglicemia che richiede trattamento)

La frequenza generale di ipoglicemia grave nei pazienti è stata bassa (< 1 %) e simile con empagliflozin e placebo aggiunti alla metformina, nonché con la combinazione empagliflozin e metformina in pazienti precedentemente non trattati, rispetto ai pazienti che avevano precedentemente assunto empagliflozin e metformina come componenti separati e come aggiunta alla terapia standard. L’ipoglicemia grave si è verificata nello 0,5 %, 0 % e 0,5 % dei pazienti che assumevano empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg e placebo rispettivamente come aggiunta alla metformina e insulina. L’ipoglicemia grave non è stata osservata con la combinazione di metformina e sulfonilurea, né come aggiunta a linagliptin e metformina.

Infezioni del tratto urinario

La frequenza generale di infezioni del tratto urinario è stata più alta nel gruppo di pazienti che assumevano metformina con empagliflozin 10 mg (8,8 %), rispetto al gruppo che assumeva empagliflozin 25 mg (6,6 %) o placebo (7,8 %). Come nel gruppo placebo, le infezioni del tratto urinario si sono verificate più frequentemente con empagliflozin in pazienti con anamnesi di infezioni urinarie croniche o ricorrenti. L’intensità (lieve, moderata, grave) delle infezioni del tratto urinario è stata simile nei pazienti che assumevano placebo. Le infezioni del tratto urinario si sono verificate più frequentemente nelle donne con empagliflozin 10 mg rispetto al placebo, ma non con empagliflozin 25 mg. La frequenza di infezioni del tratto urinario è stata più bassa negli uomini.

Candidosi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali

Candidosi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali si sono verificate più frequentemente nel gruppo di pazienti che assumevano metformina con empagliflozin 10 mg (4,0 %) e 25 mg (3,9 %), rispetto al gruppo placebo (1,3 %) e si sono verificate più frequentemente nelle donne con empagliflozin rispetto al placebo. La differenza di frequenza è stata meno pronunciata negli uomini. Le infezioni genitali sono state lievi o moderate. Nessuna infezione grave è stata riportata.

Sono stati segnalati casi di fimosi/fimosi acquisita, associati a infezioni genitali, che in alcuni casi hanno richiesto la circoncisione.

Aumento dell’escrezione urinaria

A causa del meccanismo d’azione, un aumento dell’escrezione urinaria (inclusi polakiuria, poliuria e nicturia) si è verificato più frequentemente nei pazienti che assumevano metformina con empagliflozin 10 mg (3,0 %) e 25 mg (2,9 %), rispetto al gruppo placebo (1,4 %) come aggiunta alla metformina. La minzione frequente è stata prevalentemente lieve o moderata. La frequenza di nicturia registrata è stata simile tra il gruppo placebo e quello con empagliflozin (< 1 %).

Riduzione del volume del liquido interstiziale

La frequenza generale di riduzione del volume del liquido interstiziale (inclusi i termini precedentemente definiti: riduzione della pressione arteriosa (ambulatoriale), riduzione della pressione arteriosa sistolica, disidratazione, ipotensione arteriosa, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope) nei pazienti che assumevano metformina con empagliflozin è stata bassa: 0,6 % nel gruppo empagliflozin 10 mg, 0,3 % nel gruppo empagliflozin 25 mg e 0,1 % nel gruppo placebo. L’effetto di empagliflozin sull’escrezione urinaria di glucosio è associato a diuresi osmotica, che può influenzare lo stato di idratazione nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Tra i pazienti di età pari o superiore a 75 anni, la disidratazione è stata osservata in un paziente che assumeva empagliflozin 25 mg come aggiunta alla metformina.

Aumento della creatinina nel sangue/riduzione della velocità di filtrazione glomerulare

La frequenza generale di aumento della creatinina nel sangue e riduzione della velocità di filtrazione glomerulare è stata simile con empagliflozin e placebo come aggiunta alla metformina (aumento della creatinina nel sangue: empagliflozin 10 mg: 0,5 %, empagliflozin 25 mg: 0,1 %, placebo: 0,4 %; riduzione della velocità di filtrazione glomerulare: empagliflozin 10 mg: 0,1 %, empagliflozin 25 mg: 0 %, placebo: 0,2 %).

Generalmente, nei pazienti che assumevano empagliflozin come aggiunta alla metformina, gli aumenti iniziali della creatinina e la riduzione della velocità di filtrazione glomerulare durante un trattamento prolungato sono stati temporanei o reversibili dopo l’interruzione della terapia.

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, nei pazienti che assumevano empagliflozin è stata osservata una riduzione iniziale della eGFR (valore medio: 3 ml/min/1,73 m²). Successivamente, la eGFR si è mantenuta stabile durante il trattamento continuativo. La media della eGFR è tornata ai valori iniziali dopo l’interruzione del trattamento, indicando che alterazioni emodinamiche significative potrebbero avere un ruolo in questi cambiamenti della funzione renale.

Popolazione pediatrica

Lo studio DINAMO ha coinvolto 157 bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2, di cui 52 hanno ricevuto empagliflozin, 52 linagliptin e 53 placebo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Durante la fase controllata con placebo, la reazione avversa più comune è stata l’ipoglicemia (empagliflozin 10 mg e 25 mg combinati: 23,1 %, placebo: 9,4 %). Nessuno di questi eventi è stato grave né ha richiesto assistenza medica.

Il profilo di sicurezza complessivo nei bambini è stato simile a quello osservato negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Segnalazione delle sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse rivestite con film in blister, 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germania /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Grecia /
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Greece.

PATHEON FRANCE, Francia /
PATHEON FRANCE, France.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

5° km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Grecia /
5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.

40, boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, Francia /
40 boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, France.