Сиатуф

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СИАТУФ (CIATUFF)

Состав:

действующее вещество: тадалафил;

1 таблетка содержит 10 мг или 20 мг тадалафила;

вспомогательные вещества: коповидон; глицерил моноолеат (полиэтиленгликоль глицерилгидростеарат); лактозы моногидрат; диоксид кремния коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; магния стеарат;

покрытие таблетки 10 мг: Опадрай Желтый 03K82779 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, тальк, оксид железа желтый (Е 172)), вода очищенная;

покрытие таблетки 20 мг: Опадрай Желтый 03K82780 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, тальк, оксид железа желтый (Е 172)), вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 10 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, овальной формы, с риской «10» с одной стороны и «TL» с другой стороны;

таблетки 20 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, овальной формы, с риской «20» с одной стороны и «TL» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для лечения нарушений эрекции. Тадалафил. Код АТС G04BE08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тадалафил является селективным обратимым ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5). Когда сексуальная стимуляция вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ 5 тадалафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозных телах. Это вызывает расслабление гладкой мускулатуры и приток крови к тканям полового члена, обеспечивая тем самым эрекцию. Тадалафил при лечении эректильной дисфункции не оказывает эффекта в отсутствие сексуальной стимуляции.

Эффект ингибирования концентрации цГМФ в кавернозных телах также наблюдается в гладких мышцах предстательной железы, мочевого пузыря и сосудов, снабжающих эти органы. Сосудистая релаксация, возникающая при этом, приводит к увеличению перфузии крови и может способствовать уменьшению симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти сосудистые эффекты могут дополняться ингибированием активности афферентных нервов мочевого пузыря и расслаблением гладких мышц предстательной железы и мочевого пузыря.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ 5. ФДЭ 5 — это фермент, обнаруженный в гладкой мускулатуре кавернозных тел, сосудистой и висцеральной гладкой мускулатуре, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, лёгких и мозжечке. Влияние тадалафила на ФДЭ 5 значительно сильнее, чем на другие фосфодиэстеразы. Действие тадалафила на ФДЭ 5 превышает его влияние на ферменты ФДЭ 1, ФДЭ 2, ФДЭ 4 и ФДЭ 7 в 10 000 раз. Эти ферменты присутствуют в сердце, головном мозге, сосудах, печени, лейкоцитах, скелетной мускулатуре и других органах. Тадалафил в 10 000 раз более активен в отношении ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 3 — ферментом, присутствующим в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 3 важна, поскольку ФДЭ 3 играет определённую роль в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз более активен в отношении ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 6 — ферментом, присутствующим в сетчатке и ответственным за фототрансдукцию. Тадалафил также в 10 000 раз более активен в отношении ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 7, ФДЭ 8, ФДЭ 9 и ФДЭ 10.

Клиническая эффективность и безопасность

У здоровых добровольцев тадалафил не вызывал существенных различий по сравнению с плацебо в показателях систолического и диастолического артериального давления в положении лёжа (среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно), систолического и диастолического артериального давления в положении стоя (среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт. ст. соответственно) и частоты сердечных сокращений.

В ходе исследования влияния тадалафила на зрение с использованием теста оценки цветовосприятия Farnsworth-Munsell 100 Hue было установлено, что тадалафил не ухудшает распознавание цветов (синий/зелёный). Полученные данные клинического исследования подтверждают низкое сродство тадалафила к ФДЭ 6 по сравнению с ФДЭ 5. В ходе клинических исследований редко (<0,1 %) сообщалось об изменениях в распознавании цветов.

Было проведено три клинических исследования с участием мужчин для оценки потенциального влияния тадалафила на сперматогенез в дозе 10 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев) и в дозе 20 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев и одно — 9 месяцев) при частоте приёма 1 раз в сутки. В ходе двух из трёх исследований наблюдалось клинически незначительное снижение количества и концентрации спермы, ассоциированное с приёмом тадалафила. Эти эффекты не были связаны с изменениями других характеристик, таких как подвижность сперматозоидов, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона в крови.

Эректильная дисфункция

Три клинических исследования были проведены с участием 1054 пациентов с целью определения времени начала действия тадалафила, которые продемонстрировали статистически значимое улучшение эректильной функции, а также эффективность в течение 36 часов и эффект уже через 16 минут после приёма дозы по сравнению с плацебо (приём тадалафила по необходимости).

В ходе 12-недельного исследования с участием 186 пациентов (142 пациента получали тадалафил, 44 пациента — плацебо) с вторичной эректильной дисфункцией на фоне повреждения спинного мозга тадалафил продемонстрировал значительное улучшение эректильной функции, а коэффициент успешных попыток при приёме тадалафила в дозе 10 мг или 20 мг (подбор дозы, применение по необходимости) в среднем составил 48 % по сравнению с 17 % в группе плацебо.

Тадалафил в дозах от 2 мг до 100 мг оценивался в ходе 16 клинических исследований с участием 3250 пациентов, включавших пациентов с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (лёгкой, средней и тяжёлой), различной этиологии, разного возраста (от 21 до 86 лет) и различных этнических групп. У большинства пациентов эректильная дисфункция наблюдалась не менее одного года. В ходе основных исследований эффективности коэффициент улучшения состояния составил 81 % в группе применения препарата тадалафил по сравнению с 35 % в группе плацебо. Кроме того, у пациентов с эректильной дисфункцией различной степени тяжести сообщалось об улучшении состояния при приёме препарата тадалафил (коэффициент успешных попыток составил 86 %, 83 % и 72 % у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой формой эректильной дисфункции соответственно по сравнению с 45 %, 42 % и 19 % в группе плацебо). В ходе основных исследований эффективности коэффициент успешных попыток составил 75 % в группе применения препарата тадалафил по сравнению с 32 % в группе плацебо.

В ходе 12-недельного исследования с участием 186 пациентов (142 пациента получали тадалафил, 44 пациента — плацебо) с вторичной эректильной дисфункцией на фоне повреждения спинного мозга тадалафил продемонстрировал значительное улучшение эректильной функции, а средний коэффициент успешных попыток при приёме препарата тадалафил в дозе 10 мг или 20 мг (подбор дозы, применение по необходимости) составил 48 % по сравнению с 17 % в группе плацебо.

Дети

Было проведено одно исследование с участием детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), в котором не было продемонстрировано подтверждённых доказательств эффективности. Это исследование эффективности тадалафила было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, с тремя параллельными группами и участием 331 мальчика в возрасте от 7 до 14 лет с МДД, одновременно получавших терапию кортикостероидами. Исследование включало 48-недельный двойной слепой период, в течение которого пациенты были распределены в группы приёма тадалафила 0,3 мг/кг, тадалафила 0,6 мг/кг или плацебо ежедневно. Тадалафил не продемонстрировал эффективности в первичной конечной точке — замедлении снижения скорости ходьбы, измеренной по изменению дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой. Среднее изменение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой, рассчитанное по методу наименьших квадратов, на 48-й неделе составило 51,0 м в группе плацебо по сравнению с 64,7 м в группе тадалафила 0,3 мг/кг (р=0,307) и 59,1 м в группе тадалафила 0,6 мг/кг (р=0,538). Подтверждённой эффективности также не было выявлено и при повторных анализах результатов данного исследования. Общие результаты по безопасности, полученные в этом исследовании, в целом соответствовали известному профилю безопасности тадалафила и нежелательным явлениям, ожидаемым у педиатрической популяции с МДД при лечении кортикостероидами.

Фармакокинетика

Всасывание. Тадалафил хорошо всасывается после приёма внутрь. Средняя максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается в среднем через 2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность тадалафила после перорального приёма не установлена.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приёма пищи, поэтому Сиатуф можно принимать независимо от приёма пищи. Время приёма дозы (утром или вечером) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение. Средний объём распределения составляет приблизительно 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94 % тадалафила в плазме крови связано с белками. На связывание с белками не влияют нарушения функции почек.

Менее 0,0005 % введённой дозы было обнаружено в сперме здоровых добровольцев.

Метаболизм. Тадалафил метаболизируется преимущественно изоформой 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит обладает активностью в отношении ФДЭ 5 в 13 000 раз меньшей, чем активность тадалафила. Таким образом, ожидается, что метаболит не будет проявлять клинической активности в концентрациях, наблюдаемых в организме.

Выведение. Клиренс перорального тадалафила составляет 2,5 л/час, а средний период полувыведения — 17,5 часа у здоровых добровольцев. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (приблизительно 61 % дозы) и в меньшей степени — с мочой (почти 36 % дозы).

Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейно пропорциональна времени и дозе. В диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Постоянная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней при ежедневном приёме 1 раз в сутки.

Фармакокинетика препарата одинакова у пациентов с эректильной дисфункцией и без неё.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) имели более низкие значения клиренса тадалафила при приёме внутрь, что приводило к повышению AUC на 25 % по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте 19–45 лет. Этот возрастной эффект не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.

Почечная недостаточность. В ходе исследований по клинической фармакологии с применением однократной дозы тадалафила (5–20 мг) AUC тадалафила практически удвоилась у пациентов со слабой (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной болезни, находившихся на диализе. У пациентов, находившихся на гемодиализе, Сmax была на 41 % выше, чем у здоровых добровольцев. Влиянием гемодиализа на выведение тадалафила можно пренебречь.

Печеночная недостаточность. Экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлда–Пью) сопоставима с AUC у здоровых добровольцев при применении дозы 10 мг. Данные о безопасности применения тадалафила пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены. Отсутствуют данные о применении тадалафила в дозе выше 10 мг пациентам с печеночной недостаточностью. Врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски применения препарата Сиатуф.

Пациенты, больные сахарным диабетом. AUC тадалафила у пациентов с сахарным диабетом была приблизительно на 19 % ниже, чем AUC у здоровых добровольцев. Эта разница в экспозиции не требует коррекции дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин. Препарат эффективен при наличии сексуальной стимуляции.

Сиатуф не показан для применения женщинам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому другому компоненту препарата.

В ходе клинических исследований тадалафил проявил свойство усиливать гипотензивное действие нитратов. Считается, что это является следствием комбинированного влияния эффектов нитратов и тадалафила на путь оксида азота/цГМФ. Таким образом, применение тадалафила противопоказано пациентам, которые применяют органические нитраты в любой лекарственной форме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство Сиатуф не следует применять мужчинам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность нежелательна. Врачи должны учитывать потенциальный сердечный риск, ассоциированный с сексуальной активностью, у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний.

Нижеуказанные группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования, поэтому применение тадалафила для них противопоказано:

• пациенты с инфарктом миокарда в течение последних 90 дней;
• пациенты с нестабильной стенокардией или стенокардией, возникающей во время половых актов;
• пациенты с сердечной недостаточностью, соответствующей классу 2 и выше по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, в течение последних 6 месяцев;
• пациенты с неконтролируемыми аритмиями, артериальной гипотензией (< 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой гипертензией;
• пациенты после инсульта, произошедшего в течение последних 6 месяцев.

Лекарственное средство Сиатуф противопоказано пациентам с потерей зрения одного глаза в результате неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН) независимо от того, было ли это связано с предыдущим воздействием ингибиторов ФДЭ5 или нет (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая тадалафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку потенциально это может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования по взаимодействию были проведены для дозировок 10 мг и 20 мг, данные приведены ниже. В отношении исследований взаимодействия, в которых применялся только тадалафил в дозе 10 мг, клинически значимое взаимодействие при применении более высоких доз исключить нельзя.

Влияние других лекарственных средств на тадалафил

Ингибиторы цитохрома CYP450

Тадалафил метаболизируется преимущественно CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 — кетоконазол (200 мг ежедневно) — увеличивает AUC тадалафила (10 мг) в 2 раза и Сmax на 15 % по сравнению с показателями AUC и Сmax одного тадалафила. Кетоконазол (400 мг в сутки) увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 4 раза, а Сmax — на 22 %. Ритонавир, ингибитор протеазы (200 мг 2 раза в сутки), ингибирующий CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 2 раза, не изменяя Сmax. Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы протеазы, такие как саквинавир, и другие ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, следует назначать с осторожностью, поскольку ожидается, что при совместном применении они будут повышать концентрацию тадалафила в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»). В результате может увеличиваться частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Транспортеры

Влияние транспортеров, например p-гликопротеинов, на распределение тадалафила неизвестно. Таким образом, существует вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием транспортеров.

Индукторы цитохрома CYP450

Индуктор CYP3A4 рифампицин снижает AUC тадалафила на 88 % по сравнению с показателем AUC при приеме только тадалафила (10 мг). Можно предположить, что такое снижение концентрации приведет к снижению эффективности тадалафила; степень снижения эффективности неизвестна. Совместное применение других индукторов CYP3A4, таких как фенобарбитал, фениотин и карбамазепин, также может снижать концентрацию тадалафила в плазме крови.

Влияние тадалафила на другие лекарственные средства

Нитраты. В процессе клинических исследований тадалафил (5 мг, 10 мг, 20 мг) проявлял свойство усиливать гипотензивные эффекты нитратов. Таким образом, применение лекарственного средства Сиатуф пациентам, которые получают лечение органическими нитратами в любой форме, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). По результатам клинического исследования с участием 150 пациентов, которые применяли тадалафил в дозе 20 мг в сутки в течение 7 дней и нитроглицерин в дозе 0,4 мг сублингвально (с разным временем приема), это взаимодействие продолжалось более 24 часов и не проявлялось после 48 часов после применения последней дозы тадалафила. Поэтому если для пациента, которому назначен Сиатуф в любой дозе (2,5–20 мг), применение нитратов является медицинской необходимостью при угрожающем жизни состоянии, то перед применением препаратов нитратов должно пройти не менее чем 48 часов после последнего приема Сиатуфа. В таком случае применение нитратов должно происходить под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом гемодинамических показателей.

Антигипертензивные препараты (в том числе блокаторы кальциевых каналов)

При совместном применении тадалафила (в дозировке 5 мг 1 раз в сутки или в виде разовой дозы 20 мг) с блокатором α-адренорецепторов доксазозином (4–8 мг в сутки) наблюдалось значительное усиление гипотензивного эффекта последнего. Этот эффект продолжается до 12 часов и может проявляться отдельными симптомами, в том числе в виде головокружения. Такая комбинация лекарственных средств не рекомендуется к применению (см. раздел «Особенности применения»).

В процессе исследований взаимодействия с участием ограниченного количества здоровых добровольцев не сообщалось о вышеуказанных эффектах при совместном применении с алфузозином или тамсулозином. Следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, которые получают лечение любыми блокаторами α-адренорецепторов, особенно пожилым лицам. Лечение следует начинать с минимальной дозировки и постепенно увеличивать дозу.

В процессе исследований клинической фармакодинамики изучался потенциал тадалафила усиливать гипотензивные эффекты антигипертензивных лекарственных средств. Исследовались основные классы препаратов: блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (энаприл), блокаторы β-адренорецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (разные типы и дозы, отдельно и в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов и/или блокаторами α-адренорецепторов). Тадалафил (в дозе 10 мг, кроме исследований взаимодействия с блокаторами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, где изучался эффект дозы 20 мг) не проявлял значимого взаимодействия с вышеуказанными классами лекарственных средств. В процессе другого исследования клинической фармакологии исследовалось совместное применение тадалафила (в дозе 20 мг) с несколькими гипотензивными лекарственными средствами (до четырех). У пациентов, которые принимали несколько антигипертензивных средств, изменение артериального давления зависело от уровня контроля артериального давления. Таким образом, у пациентов с хорошо контролируемой гипертензией снижение артериального давления было незначительным и соответствовало таковому у здоровых добровольцев. У пациентов с неконтролируемой гипертензией снижение артериального давления было большим, хотя у большинства больных такое снижение артериального давления не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, которые получают сопутствующую терапию антигипертензивными лекарственными средствами, применение тадалафила в дозе 20 мг может приводить к снижению артериального давления, которое (кроме случая совместного применения с блокаторами α-адренорецепторов) в целом является незначительным и клинически несущественным. Анализ данных третьей фазы клинического исследования не выявил различий в побочных реакциях, возникающих у пациентов, которые получали лечение тадалафилом с сопутствующим применением антигипертензивных средств и лечение только тадалафилом. Несмотря на это, необходимо предоставлять соответствующие рекомендации относительно возможного снижения артериального давления пациентам, которые применяют гипотензивные лекарственные средства и Сиатуф.

Риоцигуат

В процессе доклинических исследований был выявлен аддитивный гипотензивный эффект при сопутственном приеме ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. В процессе клинических исследований было выявлено, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта этой комбинации в исследуемой популяции. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая тадалафил, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы 5-α-редуктазы

В процессе клинического исследования, в котором сравнивалось совместное применение тадалафила в дозе 5 мг и финастерида в дозе 5 мг с приемом плацебо и финастерида в дозе 5 мг для устранения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, не было выявлено никаких новых побочных реакций. Однако, поскольку исследование взаимодействия лекарственных средств с целью оценки эффектов тадалафила и ингибиторов 5-α-редуктазы не проводилось, следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, которые получают лечение ингибиторами 5-α-редуктазы.

CYP1А2 субстраты (например, теофиллин)

В процессе исследования клинической фармакологии при приеме тадалафила (в дозе 10 мг) с теофиллином (неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы) не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия. Единственным фармакодинамическим эффектом было незначительное повышение сердечного ритма (3,5 удара/мин). Необходимо учитывать возможность возникновения этого эффекта при совместном применении тадалафила и теофиллина, несмотря на то, что он является незначительным и не имеет клинической значимости.

Этинилэстрадиол и тербуталин

Тадалафил повышал биодоступность пероральных лекарственных форм с этинилэстрадиолом. Такое увеличение биодоступности можно ожидать при совместном применении с тербуталином (перорально), хотя клинические последствия этой комбинации неизвестны.

Алкоголь

Алкоголь (средняя максимальная концентрация 0,08 %) не влиял на совместное применение тадалафила (в дозе 10 или 20 мг). Также не наблюдалось изменений концентрации тадалафила в течение следующих трех часов после одновременного приема алкоголя с тадалафилом. Алкоголь применяли таким образом, чтобы достичь максимального уровня абсорбции алкоголя (прием натощак после ночного голодания и без употребления пищи в течение 2 часов после применения алкоголя). Прием тадалафила (в дозе 20 мг) не приводил к статистически значимому снижению средних значений артериального давления на фоне приема алкоголя (0,7 г/кг или приблизительно 180 мл 40 % алкоголя (водки) мужчиной с массой тела 80 кг), однако у некоторых пациентов наблюдалось постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. Прием тадалафила на фоне более низких доз алкоголя (0,6 г/кг) не вызывал гипотензию, а головокружение наблюдалось с той же частотой, что и при приеме только алкоголя. Влияние алкоголя на познавательные функции не усиливалось при сопутствующем применении тадалафила (в дозе 10 мг).

Лекарственные средства, которые метаболизируются с участием цитохрома Р450

Не ожидается, что тадалафил будет вызывать клинически значимое ингибирование или индукцию клиренса лекарственных средств, которые метаболизируются изоформами CYP450. В процессе клинических исследований было доказано, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450, в т. ч. CYP3А4, CYP1А2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19.

CYP2С9 субстраты (например, R-варфарин)

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не проявлял клинически значимого эффекта на AUC S-варфарина или R-варфарина (CYP2С9 субстраты), а также не оказывал влияния на протромбиновое время, индуцированное варфарином.

Ацетилсалициловая кислота

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой.

Противодиабетические лекарственные средства

Специфические исследования взаимодействия тадалафила с противодиабетическими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом Сиатуф

Перед применением препарата врач должен определить первопричины эректильной дисфункции и назначить соответствующий курс лечения.

Перед началом любого лечения эректильной дисфункции врачи должны учитывать состояние сердечно-сосудистой системы своих пациентов, поскольку существует определённая степень сердечного риска, связанного с сексуальной активностью. Тадалафил оказывает сосудорасширяющее действие, что может приводить к незначительному и транзиторному снижению артериального давления и потенцированию гипотензивного эффекта нитратов.

Неизвестно, является ли Сиатуф эффективным у пациентов, перенесших операцию на тазовых костях или радикальную простатэктомию без сохранения нервов.

Сердечно-сосудистая система

В постмаркетинговый период и/или в ходе клинических исследований сообщалось о серьёзных побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, нестабильную стенокардию, желудочковую аритмию, нарушения мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, боль в груди, учащённое сердцебиение и тахикардию. У большинства пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, в анамнезе имелись факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем в настоящее время невозможно точно установить, связаны ли вышеуказанные побочные реакции с факторами риска, применением тадалафила, сексуальной активностью пациентов или с комбинацией этих и других факторов.

Необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство Сиатуф пациентам, принимающим α1-блокаторы, поскольку у некоторых больных одновременный приём этих лекарственных средств может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется комбинированное применение тадалафила и доксазозина.

Органы зрения

Сообщалось о случаях ухудшения зрения, включая центральную серозную хориоретинопатию (ЦСХ) и неартериальную переднюю ишемическую оптическую нейропатию (НАПИОН) при применении тадалафила и других ингибиторов ФДЭ5. В большинстве случаев симптомы ЦСХ исчезали спонтанно после прекращения приёма тадалафила. Анализ данных обсервационных исследований показал повышение риска развития острой НАПИОН у мужчин с эректильной дисфункцией после применения тадалафила или других ингибиторов ФДЭ5. Поскольку повышение такого риска возможно у всех пациентов, принимающих тадалафил, врач должен предупредить пациента о необходимости прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения, нарушения остроты зрения и/или искажения зрения (см. раздел «Противопоказания»).

Ухудшение или внезапная потеря слуха

Зарегистрированы случаи внезапной потери слуха после применения тадалафила. Независимо от наличия других факторов риска (возраст, наличие диабета, гипертензии и случаев потери слуха в анамнезе), пациентов необходимо предупредить о необходимости прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапного ухудшения или потери слуха.

Печеночная недостаточность

Клинические данные о безопасности применения однократной дозы лекарственного средства Сиатуф у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены. При назначении Сиатуфа таким пациентам врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски терапии.

Препаратизм и анатомическая деформация полового члена

Пациентам, у которых возникает эрекция, продолжающаяся 4 часа или более, следует указать на необходимость немедленного обращения за медицинской помощью. Если не будет проведено немедленное лечение препартизма, это может привести к повреждению тканей полового члена и длительному снижению потенции.

Необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство Сиатуф пациентам с анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам, имеющим состояния, которые могут вызвать препартизм (серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Совместное применение с ингибиторами CYP3A4

Необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство Сиатуф пациентам, принимающим ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), поскольку при совместном применении с тадалафилом наблюдается увеличение AUC тадалафила.

Совместное применение с другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность применения Сиатуфа в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому не рекомендуется пациентам принимать Сиатуф в подобных комбинациях.

Лактоза

Лекарственное средство Сиатуф содержит лактозы моногидрат, поэтому не следует назначать его пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции и общим дефицитом лактазы.

Натрий

1 таблетка этого препарата содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Сиатуф не показан для применения женщинам.

Беременность. Данные о применении тадалафила у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. В качестве профилактической меры желательно избегать применения Сиатуфа во время беременности.

Грудное вскармливание. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные на животных свидетельствуют о выделении тадалафила в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребёнка на грудном вскармливании. Сиатуф не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность. Эффекты, указывающие на ухудшение фертильности, отмечались у собак. В ходе двух клинических исследований было установлено, что нарушение фертильности не ожидается у людей, хотя у отдельных мужчин наблюдалось снижение концентрации спермы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние лекарственного средства Сиатуф на способность управлять автотранспортом и другими механизмами незначительный. Хотя частота сообщений о головокружении в ходе клинических исследований с применением плацебо и с применением тадалафила была схожей, пациенты должны знать, как влияет на них данный лекарственный препарат, прежде чем управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Для перорального применения. Следует принимать таблетки Сиатуфу с рекомендованной дозировкой действующего вещества.

Взрослые мужчины

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перед предполагаемой сексуальной активностью, независимо от приёма пищи. Пациентам, у которых тадалафил в дозе 10 мг не оказывает достаточного эффекта, можно применять дозу 20 мг.

Препарат следует принимать не менее чем за 30 минут до ожидаемой сексуальной активности.

Эффективность тадалафила сохраняется до 36 часов после приёма дозы.

Максимальная рекомендуемая частота приёма — 1 раз в сутки.

Тадалафил в дозе 10 мг и 20 мг предназначен для применения перед предполагаемой сексуальной активностью и не рекомендуется для ежедневного применения.

Если предполагается частое применение лекарственного средства Сиатуф (не менее 2 раз в неделю), режим ежедневного приёма более низких доз Сиатуфу может быть более целесообразным, исходя из выбора пациента и решения врача. Для таких пациентов рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в сутки примерно в одно и то же время. Дозу можно снижать до 2,5 мг в сутки с учётом индивидуальной переносимости препарата. Целесообразность длительного ежедневного применения следует периодически пересматривать.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг при применении таблеток соответствующей дозировки.

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендуемая доза лекарственного средства Сиатуф составляет 10 мг перед предполагаемой сексуальной активностью, независимо от приёма пищи.

Клинические данные по безопасности применения лекарственного средства у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены; при назначении врач должен тщательно оценить индивидуальные соотношения пользы и риска. Отсутствуют данные по применению Сиатуфу в дозе выше 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью. Отсутствуют данные по применению лекарственного средства в дозе 2,5–5 мг один раз в сутки у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому при назначении врач должен тщательно оценить индивидуальные соотношения пользы и риска при назначении Сиатуфу в дозе 2,5–5 мг один раз в сутки.

Пациенты с сахарным диабетом

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Препарат не предназначен для применения детям.

Особые указания по утилизации

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями.

Дети

Препарат не предназначен для применения детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка

Симптомы. При однократном применении у здоровых добровольцев тадалафила в дозе до 500 мг и при многократном применении тадалафила пациентами в дозе до 100 мг в сутки побочные реакции были схожи с теми, что наблюдались при применении меньших доз препарата.

Лечение. В случае передозировки при необходимости следует применять стандартную симптоматическую терапию. Гемодиализ оказывает незначительное влияние на элиминацию тадалафила.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности лекарственного средства

Побочные реакции, которые наиболее часто наблюдались при лечении эректильной дисфункции: головная боль, диспепсия, боль в спине, миалгия, частота возникновения которых возрастала с увеличением дозы тадалафила. Побочные реакции были кратковременными, от лёгких до умеренных. Большинство случаев появления головной боли при ежедневном приёме тадалафила в дозах 2,5 мг, 5 мг отмечались в течение первых 10–30 суток после начала лечения.

Табличные данные побочных реакций

Ниже приведена таблица, содержащая данные о побочных реакциях из спонтанных сообщений и плацебо-контролируемых клинических исследований (в общей сложности 8022 пациента, получавших тадалафил, и 4422 пациента, получавших плацебо) при применении тадалафила по требованию и ежедневном применении для лечения эректильной дисфункции, а также при ежедневном применении для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена исходя из имеющихся данных).

1 Большинство пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы.

2 Побочные реакции, о которых сообщалось во время постмаркетинговых исследований и которые не наблюдались в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

3 Чаще сообщалось при применении тадалафила одновременно с антигипертензивными средствами.

Отдельные побочные реакции. Сообщалось о несколько более высокой частоте аномалий на ЭКГ, чаще всего — о синусовой брадикардии, у пациентов, получавших тадалафил 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Большинство этих изменений на ЭКГ не были связаны с проявлением побочных реакций.

Особые группы пациентов. Данные клинических исследований по применению тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. В ходе клинических исследований при применении тадалафила по требованию для лечения эректильной дисфункции диарея возникала чаще у пациентов в возрасте от 65 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Защищать от влаги.

Упаковка. По 2 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; по 4 таблетки в блистере, по 1 или по 2 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ауробиндо Фарма Лимитед – Юнит VII / Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Специальная экономическая зона, ТСИИК, Участок № S1, Sy. № 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р и 458/Р, Грин Индастриал Парк, Полепалли Виладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дистрикт, штат Телангана, 509302, Индия / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.