Ciatuf: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Ciatuf (CIATUFF)

Composizione:

Principio attivo: tadalafil;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg di tadalafil;

Eccipienti: copovidone; gliceri glicoleato di polietilene; lattosio monoidrato; biossido di silicio colloidale anidro; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; stearato di magnesio;

Film di rivestimento della compressa da 10 mg: Opadry Giallo 03K82779 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, talco, ossido di ferro giallo (E 172)), acqua depurata;

Film di rivestimento della compressa da 20 mg: Opadry Giallo 03K82780 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, talco, ossido di ferro giallo (E 172)), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro, di forma ovale, con impresso «10» su un lato e «TL» sull'altro lato;

compresse da 20 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo, di forma ovale, con impresso «20» su un lato e «TL» sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento dei disturbi dell'erezione. Tadalafil. Codice ATC G04B E08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il tadalafil è un inibitore selettivo, reversibile e dipendente dall'AMP ciclico guanosinico (cGMP) della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5). Quando la stimolazione sessuale induce il rilascio locale di ossido di azoto, l'inibizione della PDE5 da parte del tadalafil determina un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò porta al rilassamento dei muscoli lisci e al flusso di sangue nei tessuti del pene, determinando così l'erezione. Il tadalafil, nel trattamento della disfunzione erettile, non esercita il proprio effetto in assenza di stimolazione sessuale.

L'effetto di inibizione dell'accumulo di cGMP si osserva anche nei muscoli lisci della prostata, della vescica urinaria e dei vasi sanguigni che irrorano questi organi. Il rilassamento vascolare che ne consegue determina un aumento della perfusione ematica e può contribuire alla riduzione dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna. Questi effetti vascolari possono essere potenziati dall'inibizione dell'attività dei nervi afferenti della vescica urinaria e dal rilassamento dei muscoli lisci della prostata e della vescica urinaria.

Effetti farmacodinamici

Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nei muscoli lisci del corpo cavernoso, nei muscoli lisci vascolari e viscerali, nei muscoli scheletrici, nelle piastrine, reni, polmoni e cervelletto. L'effetto del tadalafil sulla PDE5 è molto maggiore rispetto agli altri enzimi fosfodiesterasi. L'attività del tadalafil sulla PDE5 è 10.000 volte superiore rispetto al suo effetto sugli enzimi PDE1, PDE2, PDE4 e PDE7, presenti nel cuore, cervello, vasi sanguigni, fegato, leucociti, muscolatura scheletrica e altri organi. Il tadalafil è circa 10.000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3, enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3 è importante poiché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrazione del muscolo cardiaco. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE6, enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil è inoltre circa 10.000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10.

Efficacia e sicurezza clinica

In volontari sani, il tadalafil non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo riguardo alla pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina (riduzione media massima di 1,6/0,8 mmHg rispettivamente), alla pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione eretta (riduzione media massima di 0,2/4,6 mmHg rispettivamente) e alla frequenza cardiaca.

Uno studio sull'effetto del tadalafil sulla vista, condotto mediante il test di valutazione della percezione dei colori Farnsworth-Munsell 100 Hue, ha dimostrato che il tadalafil non altera la discriminazione dei colori (blu/verde). I dati degli studi clinici confermano l'ampia selettività del tadalafil per la PDE5 rispetto alla PDE6. Negli studi clinici, alterazioni della percezione dei colori sono state riportate raramente (<0,1%).

Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare l'eventuale impatto del tadalafil sulla spermatogenesi, con dosi di 10 mg (uno studio della durata di 6 mesi) e 20 mg (uno studio della durata di 6 mesi e uno della durata di 9 mesi), somministrati una volta al giorno. In due dei tre studi è stata osservata una riduzione clinicamente non significativa del numero e della concentrazione degli spermatozoi associata all'assunzione di tadalafil. Questi effetti non sono stati correlati a modifiche di altre caratteristiche, come la motilità degli spermatozoi, la morfologia o i livelli ematici dell'ormone follicolo-stimolante.

Disfunzione erettile

Tre studi clinici su 1054 pazienti sono stati condotti per determinare il tempo di insorgenza dell'effetto del tadalafil, che ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile, un'efficacia prolungata fino a 36 ore e un effetto già entro 16 minuti dall'assunzione della dose rispetto al placebo (assunzione di tadalafil secondo necessità).

In uno studio della durata di 12 settimane su 186 pazienti (142 pazienti trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria a lesione del midollo spinale, il tadalafil ha mostrato un significativo miglioramento della funzione erettile, con una percentuale media di tentativi di successo del 48% nel gruppo trattato con tadalafil 10 mg o 20 mg (dose titolata, assunzione secondo necessità) rispetto al 17% nel gruppo placebo.

Il tadalafil, in dosi da 2 mg a 100 mg, è stato valutato in 16 studi clinici su 3250 pazienti, comprendenti pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), di diverse etiologie, di diverse età (da 21 a 86 anni) e appartenenti a diversi gruppi etnici. Nella maggior parte dei pazienti, la disfunzione erettile era presente da almeno un anno. Negli studi primari di efficacia, il tasso di miglioramento è stato dell'81% nel gruppo trattato con tadalafil rispetto al 35% nel gruppo placebo. Inoltre, nei pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità, è stato riportato un miglioramento durante il trattamento con tadalafil (tasso di tentativi di successo del 86%, 83% e 72% rispettivamente nei pazienti con disfunzione erettile lieve, moderata e grave, rispetto al 45%, 42% e 19% nel gruppo placebo). Negli studi primari di efficacia, il tasso di tentativi di successo è stato del 75% nel gruppo trattato con tadalafil rispetto al 32% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Uno studio su bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) non ha dimostrato evidenze di efficacia. Questo studio sull'efficacia del tadalafil era randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con tre gruppi paralleli, che ha coinvolto 331 bambini di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD, contemporaneamente in terapia con corticosteroidi. Lo studio comprendeva un periodo in doppio cieco di 48 settimane, durante il quale i pazienti sono stati assegnati ai gruppi di trattamento con tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo, somministrati quotidianamente. Il tadalafil non ha dimostrato efficacia nel punto finale primario relativo al rallentamento della riduzione della velocità di camminata, misurata come variazione della distanza nel test della camminata di 6 minuti. La variazione media della distanza nel test della camminata di 6 minuti, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, a 48 settimane, è stata di 51,0 m nel gruppo placebo rispetto a 64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p=0,307) e 59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p=0,538). L'efficacia non è stata confermata neanche in ulteriori analisi dei risultati di questo studio. I risultati complessivi sulla sicurezza ottenuti in questo studio erano in linea con il noto profilo di sicurezza del tadalafil e con gli effetti indesiderati attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tadalafil viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta mediamente entro 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil dopo somministrazione orale non è stata determinata.

Velocità e grado di assorbimento del tadalafil non dipendono dall'assunzione di cibo; pertanto, Ciatuf può essere assunto indipendentemente dai pasti. L'orario di assunzione (mattina o sera) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla velocità e sul grado di assorbimento.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione è di circa 63 l, indicando che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil nel plasma è legato alle proteine. Il legame alle proteine non è influenzato da alterazioni della funzionalità renale.

Meno dello 0,0005% della dose somministrata è stato rilevato nello sperma di volontari sani.

Metabolismo. Il tadalafil è metabolizzato principalmente dall'isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita ha un'attività sulla PDE5 circa 13.000 volte inferiore rispetto a quella del tadalafil. Pertanto, si ritiene che questo metabolita non eserciti attività clinica alle concentrazioni osservate.

Eliminazione. La clearance orale del tadalafil è di 2,5 l/ora e la semivita media è di 17,5 ore nei volontari sani. Il tadalafil viene eliminato principalmente come metaboliti inattivi, principalmente con le feci (circa il 61% della dose) e in misura minore con le urine (circa il 36% della dose).

Farmacocinetica lineare/non lineare. La farmacocinetica del tadalafil nei volontari sani è proporzionale linearmente al tempo e alla dose. Nell'intervallo di dosi da 2,5 mg a 20 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose. La concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 5 giorni con somministrazione giornaliera.

La farmacocinetica del medicinale è la stessa nei pazienti con e senza disfunzione erettile.

Popolazioni specifiche

Pazienti anziani. I volontari sani anziani (di età ≥65 anni) hanno mostrato valori più bassi di clearance orale del tadalafil, determinando un aumento del 25% dell'AUC rispetto ai volontari sani di età compresa tra 19 e 45 anni. Questo effetto legato all'età non è clinicamente rilevante e non richiede aggiustamenti posologici.

Insufficienza renale. Negli studi di farmacologia clinica con dose singola di tadalafil (5–20 mg), l'AUC del tadalafil è quasi raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min), nonché nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in trattamento dialitico. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la Cmax è risultata del 41% più alta rispetto ai volontari sani. L'effetto dell'emodialisi sull'eliminazione del tadalafil è trascurabile.

Insufficienza epatica. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala Child-Pugh) è paragonabile all'AUC nei volontari sani alla dose di 10 mg. I dati sulla sicurezza dell'uso del tadalafil nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) sono limitati. Non sono disponibili dati sull'uso di tadalafil a dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica. Il medico deve valutare attentamente il rapporto individuale rischio/beneficio prima di prescrivere il medicinale Ciatuf.

Pazienti con diabete mellito. L'AUC del tadalafil nei pazienti con diabete mellito è risultata circa il 19% inferiore rispetto a quella nei volontari sani. Tale differenza nell'esposizione non richiede aggiustamenti posologici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. Il medicinale è efficace in presenza di stimolazione sessuale.

Ciatuf non è indicato per l'uso nelle donne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tadalafil o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Negli studi clinici il tadalafil ha mostrato proprietà di potenziamento dell'effetto ipotensivo dei nitrati. Si ritiene che ciò sia conseguenza dell'effetto combinato dei nitrati e del tadalafil sulla via dell'ossido di azoto/cGMP. Pertanto, l'uso del tadalafil è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma farmaceutica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Il medicinale Ciatuf non deve essere utilizzato negli uomini con patologie cardiache per i quali l'attività sessuale è sconsigliata. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari.

I seguenti gruppi di pazienti con patologie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici; pertanto, l'uso del tadalafil è controindicato per questi pazienti:

pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni;
pazienti con angina instabile o angina che si manifesta durante i rapporti sessuali;
pazienti con insufficienza cardiaca di classe 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association negli ultimi 6 mesi;
pazienti con aritmie non controllate, ipotensione arteriosa (< 90/50 mmHg) o ipertensione non controllata;
pazienti dopo ictus verificatosi negli ultimi 6 mesi.

Il medicinale Ciatuf è controindicato nei pazienti con perdita visiva monolaterale dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che sia stata precedentemente associata all'uso di inibitori della PDE5 o meno (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

L'uso concomitante di inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, con stimolanti della guanilato ciclasi come il riociguat è controindicato poiché potrebbe potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti con dosi di 10 mg e 20 mg; i dati sono riportati di seguito. Per quanto riguarda gli studi sull'interazione in cui è stato utilizzato solo il tadalafil alla dose di 10 mg, non si può escludere un'interazione clinicamente significativa con dosi più elevate.

Effetto di altri medicinali sul tadalafil

Inibitori del citocromo CYP450

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. L'inibitore selettivo del CYP3A4, il chetoconazolo (200 mg al giorno), aumenta l'AUC del tadalafil (10 mg) di 2 volte e la Cmax del 15% rispetto ai valori di AUC e Cmax del solo tadalafil. Il chetoconazolo (400 mg al giorno) aumenta l'AUC del tadalafil (20 mg) di 4 volte e la Cmax del 22%. Il ritonavir, un inibitore della proteasi (200 mg due volte al giorno) che inibisce il CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumenta l'AUC del tadalafil (20 mg) di 2 volte senza modificare la Cmax. Sebbene interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori della proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, itraconazolo e succo di pompelmo, devono essere somministrati con cautela poiché si prevede che aumentino la concentrazione plasmatica del tadalafil in caso di somministrazione concomitante (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»). Di conseguenza, può aumentare la frequenza di reazioni avverse (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Trasportatori

L'effetto dei trasportatori, ad esempio delle glicoproteine-P, sulla distribuzione del tadalafil non è noto. Pertanto, esiste la possibilità di interazioni farmacologiche mediate dall'inibizione dei trasportatori.

Induttori del citocromo CYP450

L'induttore del CYP3A4, la rifampicina, riduce l'AUC del tadalafil dell'88% rispetto al valore di AUC con il solo tadalafil (10 mg). Si può presumere che tale riduzione della concentrazione porti a una riduzione dell'efficacia del tadalafil; il grado di riduzione dell'efficacia non è noto. L'uso concomitante di altri induttori del CYP3A4, come fenobarbital, fenitoina e carbamazepina, potrebbe anche ridurre la concentrazione plasmatica del tadalafil.

Effetto del tadalafil su altri medicinali

Nitrati. Negli studi clinici il tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) ha mostrato proprietà di potenziamento degli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, l'uso del medicinale Ciatuf è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma (vedere la sezione «Controindicazioni»). In base ai risultati di uno studio clinico condotto su 150 pazienti che assumevano tadalafil 20 mg al giorno per 7 giorni e nitroglicerina 0,4 mg per via sublinguale (con diversi intervalli di tempo), questa interazione durava più di 24 ore e non era osservabile dopo 48 ore dall'ultima dose di tadalafil. Pertanto, se per un paziente a cui è stato prescritto Ciatuf in qualsiasi dose (2,5–20 mg) l'uso di nitrati è una necessità medica in caso di condizioni potenzialmente letali, devono trascorrere almeno 48 ore dall'ultima assunzione di Ciatuf prima di somministrare nitrati. In tale caso, l'uso di nitrati deve avvenire sotto stretta supervisione medica con adeguato monitoraggio degli indicatori emodinamici.

Farmaci antipertensivi (inclusi i bloccanti dei canali del calcio)

Durante l'uso concomitante di tadalafil (in dosi di 5 mg una volta al giorno o in dose singola di 20 mg) con il bloccante α-adrenergico doxazosin (4–8 mg al giorno) è stato osservato un significativo potenziamento dell'effetto ipotensivo di quest'ultimo. Questo effetto dura fino a 12 ore e può manifestarsi con sintomi specifici, inclusi capogiri. Tale combinazione di medicinali non è raccomandata (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

Negli studi sull'interazione con un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati gli effetti sopra indicati con l'uso concomitante di alfuzosin o tamsulosin. Il tadalafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono qualsiasi tipo di bloccante α-adrenergico, in particolare negli anziani. Il trattamento deve iniziare con la dose minima e aumentare gradualmente.

Negli studi di farmacodinamica clinica è stato valutato il potenziale del tadalafil di potenziare gli effetti ipotensivi dei farmaci antipertensivi. Sono stati studiati i principali gruppi di farmaci: bloccanti dei canali del calcio (amlodipina), inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (enalapril), bloccanti β-adrenergici (metoprololo), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (diversi tipi e dosi, singolarmente o in combinazione con diuretici tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, bloccanti β-adrenergici e/o bloccanti α-adrenergici). Il tadalafil (in dose di 10 mg, eccetto negli studi sull'interazione con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II e amlodipina, dove è stato studiato l'effetto della dose di 20 mg) non ha mostrato interazioni significative con le classi di farmaci sopra elencate. In un altro studio di farmacologia clinica è stato valutato l'uso concomitante di tadalafil (20 mg) con diversi farmaci ipotensivi (fino a quattro). Nei pazienti che assumevano più farmaci antipertensivi, la variazione della pressione arteriosa dipendeva dal livello di controllo della pressione arteriosa. Pertanto, nei pazienti con ipertensione ben controllata, la riduzione della pressione arteriosa è stata minima e paragonabile a quella osservata nei volontari sani. Nei pazienti con ipertensione non controllata, la riduzione della pressione arteriosa è stata maggiore, sebbene nella maggior parte dei pazienti tale riduzione non sia stata accompagnata da sintomi ipotensivi. Nei pazienti che assumono terapia concomitante con farmaci antipertensivi, l'uso del tadalafil in dose di 20 mg può causare una riduzione della pressione arteriosa che (eccetto nel caso di uso concomitante con bloccanti α-adrenergici) è generalmente minima e clinicamente non significativa. L'analisi dei dati della fase III degli studi clinici non ha rilevato differenze nelle reazioni avverse nei pazienti che assumevano tadalafil con terapia concomitante antipertensiva rispetto a quelli trattati solo con tadalafil. Nonostante ciò, è necessario fornire raccomandazioni appropriate riguardo alla possibile riduzione della pressione arteriosa ai pazienti che assumono farmaci ipotensivi e Ciatuf.

Riociguat

Negli studi preclinici è stato osservato un effetto ipotensivo additivo con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Negli studi clinici è stato dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non ci sono prove di un effetto clinico favorevole di questa combinazione nella popolazione studiata. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Inibitori della 5-α-reduttasi

In uno studio clinico che ha confrontato l'uso concomitante di tadalafil 5 mg e finasteride 5 mg con placebo e finasteride 5 mg per alleviare i sintomi dell'iperplasia prostatica benigna, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non sono stati condotti studi sull'interazione farmacologica per valutare gli effetti del tadalafil e degli inibitori della 5-α-reduttasi, il tadalafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con inibitori della 5-α-reduttasi.

Sottoprodotti del CYP1A2 (ad esempio teofillina)

In uno studio di farmacologia clinica, l'assunzione di tadalafil (10 mg) con teofillina (inibitore non selettivo della fosfodiesterasi) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica. L'unico effetto farmacodinamico osservato è stato un lieve aumento della frequenza cardiaca (3,5 battiti/min). È necessario considerare la possibilità di questo effetto con l'uso concomitante di tadalafil e teofillina, nonostante sia lieve e non clinicamente significativo.

Etinilestradiolo e terbutalina

Il tadalafil aumenta la biodisponibilità delle formulazioni orali contenenti etinilestradiolo. Tale aumento della biodisponibilità può essere previsto con l'uso concomitante di terbutalina (per via orale), sebbene le conseguenze cliniche di questa combinazione non siano note.

Alcol

L'alcol (concentrazione massima media 0,08%) non ha influenzato l'uso concomitante di tadalafil (10 o 20 mg). Non sono state osservate variazioni nella concentrazione di tadalafil nelle successive tre ore dopo l'assunzione contemporanea di alcol e tadalafil. L'alcol è stato somministrato in modo da raggiungere il massimo livello di assorbimento dell'alcol (a digiuno dopo un digiuno notturno e senza assumere cibo per 2 ore dopo l'assunzione di alcol). L'assunzione di tadalafil (20 mg) non ha causato una riduzione statisticamente significativa dei valori medi della pressione arteriosa in presenza di alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol al 40% (vodka) in un uomo di 80 kg), ma in alcuni pazienti sono stati osservati capogiri posturali e ipotensione ortostatica. L'assunzione di tadalafil con dosi inferiori di alcol (0,6 g/kg) non ha causato ipotensione e i capogiri si sono verificati con la stessa frequenza rispetto all'assunzione di alcol da solo. L'effetto dell'alcol sulle funzioni cognitive non è stato potenziato con l'uso concomitante di tadalafil (10 mg).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Non si prevede che il tadalafil causi un'inibizione o induzione clinicamente significativa del clearance di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP450. Negli studi clinici è stato dimostrato che il tadalafil non inibisce né induce gli isoenzimi CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Sottoprodotti del CYP2C9 (ad esempio R-varfarina)

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha mostrato effetti clinicamente significativi sull'AUC della S-varfarina o della R-varfarina (sottoprodotti del CYP2C9), né ha avuto effetto sul tempo di protrombina indotto dalla varfarina.

Acido acetilsalicilico

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l'aumento del tempo di sanguinamento causato dall'acido acetilsalicilico.

Farmaci antidiabetici

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e farmaci antidiabetici.

Caratteristiche di impiego.

Prima dell’inizio del trattamento con Ciatuf

Prima di iniziare il trattamento con Ciatuf, il medico deve identificare le cause alla base della disfunzione erettile e prescrivere un’adeguata terapia.

Prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici devono valutare lo stato cardiovascolare dei pazienti, poiché esiste un certo grado di rischio cardiovascolare associato all’attività sessuale. Il tadalafil ha un effetto vasodilatatore che può causare una riduzione lieve e transitoria della pressione arteriosa e potenziare l’effetto ipotensivo dei nitrati.

Non è noto se Ciatuf sia efficace nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici sul bacino o a prostatectomia radicale senza conservazione dei nervi.

Sistema cardiovascolare

Durante il periodo post-marketing e/o negli studi clinici sono stati riportati gravi eventi avversi a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa, angina instabile, aritmia ventricolare, alterazioni della circolazione cerebrale, attacco ischemico transitorio, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati tali eventi avversi presentava fattori di rischio cardiovascolare anamnestici. Tuttavia, attualmente non è possibile stabilire con certezza se tali reazioni avverse siano correlate ai fattori di rischio, all’uso di tadalafil, all’attività sessuale o a una combinazione di questi e di altri fattori.

È necessario prescrivere Ciatuf con cautela ai pazienti che assumono α1-bloccanti, poiché in alcuni soggetti l’assunzione concomitante di questi farmaci può causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandato l’uso combinato di tadalafil e doxazosina.

Organi della vista

Sono stati riportati casi di peggioramento della vista, inclusi casi di corioretinopatia sierosa centrale (CSC) e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), durante l’assunzione di tadalafil e di altri inibitori della PDE5. Nella maggior parte dei casi, i sintomi di CSC si sono risolti spontaneamente dopo l’interruzione del tadalafil. L’analisi dei dati degli studi osservazionali ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile dopo l’assunzione di tadalafil o di altri inibitori della PDE5. Poiché un aumento di tale rischio è possibile in tutti i pazienti che assumono tadalafil, il medico deve informare il paziente della necessità di interrompere immediatamente il farmaco e di ricercare assistenza medica in caso di perdita improvvisa della vista, alterazione dell’acutezza visiva e/o distorsione visiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Peggioramento o perdita improvvisa dell’udito

Sono stati segnalati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’assunzione di tadalafil. Indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio (età, diabete, ipertensione, anamnesi di perdita dell’udito), i pazienti devono essere informati della necessità di interrompere immediatamente l’assunzione di tadalafil e di ricercare assistenza medica in caso di peggioramento improvviso o perdita dell’udito.

Insufficienza epatica

I dati clinici sulla sicurezza dell’uso di una dose singola di Ciatuf nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati. Il medico deve valutare attentamente il rapporto individuale rischio/beneficio prima di prescrivere Ciatuf a tali pazienti.

Priapismo e deformità anatomica del pene

Ai pazienti che sviluppano un’erezione che persiste per 4 ore o più, deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato tempestivamente, può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della funzione erettile.

Ciatuf deve essere prescritto con cautela ai pazienti con deformità anatomica del pene (curvatura peniena, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o con condizioni predisponenti al priapismo (anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4

Ciatuf deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), poiché l’uso concomitante con tadalafil determina un aumento dell’AUC del tadalafil.

Uso concomitante con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile

La sicurezza ed efficacia dell’uso di Ciatuf in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile non sono state studiate; pertanto, non è raccomandato ai pazienti assumere Ciatuf in combinazioni di questo tipo.

Lattosio

Ciatuf contiene lattosio monoidrato e non deve pertanto essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, con sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o con deficienza totale di lattasi.

Sodio

Una compressa di questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), ovvero è praticamente "senza sodio".

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Ciatuf non è indicato per l’uso nelle donne.

Gravidanza. I dati sull’uso di tadalafil in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo dell’embrione/feto, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Ciatuf durante la gravidanza.

Allattamento. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali indicano che il tadalafil viene escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato allattato. Ciatuf non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità. Effetti che potrebbero indicare un peggioramento della fertilità sono stati osservati nei cani. In due studi clinici è stato stabilito che alterazioni della fertilità non sono attese nell’uomo, anche se in alcuni uomini è stata osservata una riduzione della concentrazione dello sperma (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

L’impatto di Ciatuf sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari è trascurabile. Sebbene la frequenza di capogiri riportata negli studi clinici con placebo e con tadalafil sia simile, i pazienti devono sapere come il farmaco influenza il loro stato prima di guidare o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale. Si raccomanda di assumere le compresse di Ciatuf con il contenuto attivo indicato.

Uomini adulti

La dose raccomandata è di 10 mg prima dell'attività sessuale prevista, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti in cui il tadalafil alla dose di 10 mg non produce un effetto adeguato, può essere utilizzata una dose di 20 mg.

Il medicinale deve essere assunto almeno 30 minuti prima dell'attività sessuale prevista.

L'efficacia del tadalafil persiste fino a 36 ore dopo l'assunzione della dose.

La frequenza massima raccomandata di assunzione è di 1 volta al giorno.

Il tadalafil alle dosi di 10 mg e 20 mg è indicato per l'uso prima dell'attività sessuale prevista e non è raccomandato per un uso quotidiano.

Se si prevede un uso frequente del medicinale Ciatuf (almeno 2 volte alla settimana), un regime di assunzione quotidiana con dosi più basse di Ciatuf potrebbe essere più appropriato, in base alla scelta del paziente e alla decisione del medico. Per tali pazienti, la dose raccomandata è di 5 mg una volta al giorno, assunta approssimativamente alla stessa ora. La dose può essere ridotta a 2,5 mg al giorno in base alla tollerabilità individuale del farmaco. L'opportunità di un uso quotidiano prolungato deve essere riesaminata periodicamente.

Gruppi di pazienti particolari

Uomini di età avanzata. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uomini con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose massima raccomandata è di 10 mg, assumendo compresse con la dose corrispondente.

Uomini con insufficienza epatica

La dose raccomandata del medicinale Ciatuf è di 10 mg prima dell'attività sessuale prevista, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

I dati clinici sulla sicurezza dell'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) sono limitati; in caso di prescrizione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio. Non sono disponibili dati sull'uso di Ciatuf a dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica. Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale a dosi di 2,5-5 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza epatica; pertanto, in caso di prescrizione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio dell'uso di Ciatuf a dosi di 2,5-5 mg una volta al giorno.

Uomini con diabete mellito

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini.

Avvertenze particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato o gli scarti devono essere smaltiti in conformità con le normative vigenti.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Overdose.

Sintomi. Nell'assunzione singola da parte di volontari sani di tadalafil fino a 500 mg e nell'assunzione ripetuta da parte di pazienti fino a 100 mg al giorno, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con dosi più basse del medicinale.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, se necessario, si deve applicare una terapia sintomatica standard. L'emodialisi ha avuto un effetto trascurabile sull'eliminazione del tadalafil.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza del medicinale

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente durante il trattamento della disfunzione erettile sono stati cefalea, dispepsia, dolore alla schiena, mialgia, la cui frequenza aumentava con l’aumento della dose di tadalafil. Gli effetti indesiderati erano di breve durata e di intensità da lieve a moderata. La maggior parte dei casi di cefalea con l’assunzione giornaliera di tadalafil alle dosi di 2,5 mg e 5 mg si è verificata nei primi 10-30 giorni dall’inizio del trattamento.

Dati tabellari sugli effetti indesiderati

La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati derivanti da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo (che hanno coinvolto complessivamente 8022 pazienti trattati con tadalafil e 4422 pazienti trattati con placebo), relativi all’uso di tadalafil su richiesta e all’uso giornaliero per il trattamento della disfunzione erettile, nonché all’uso giornaliero per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna.

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Molto frequente	Frequente	Non frequente	Raro	Frequenza non nota
Patologie del sistema immunitario
		Reazioni di ipersensibilità	Angioedema2
Patologie del sistema nervoso
	Cefalea	Vertigini	Disturbi della circolazione cerebrale1 (compresi fenomeni emorragici), perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio1, emicrania2, convulsioni2, amnesia transitoria
Patologie dell'occhio
		Visuale offuscata, sensazione di dolore agli occhi	Difetti del campo visivo, edema delle palpebre, iperemia congiuntivale, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)2, occlusione della vena retinica2	Retinopatia coroideale centrale sierosa
Patologie dell'orecchio e del labirinto
		Acufene	Perdita improvvisa dell'udito
Patologie del sistema cardiaco1
		Tachicardia, palpitazioni	Infarto miocardico, angina instabile2, aritmia ventricolare2
Patologie del sistema vascolare
	Flush	Ipotensione arteriosa3, ipertensione arteriosa
Patologie del sistema respiratorio
	Naso chiuso	Dispnea, emorragia nasale
Patologie del sistema gastrointestinale
	Dismpepsia	Dolore addominale, nausea, vomito, reflusso gastroesofageo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
		Eruzione cutanea	Orticaria, sindrome di Stevens-Johnson2, dermatite esfoliativa2, iperidrosi (eccessiva sudorazione)
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo-muscolare
	Dolore alla schiena, mialgia, dolore agli arti
Patologie renali e urinarie
		Ematuria
Patologie del sistema riproduttivo
		Erezione prolungata	Priapismo, emorragia dal pene, ematospermia
Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione
		Dolore al petto1, edema periferico, debolezza	Edema del viso2, morte cardiaca improvvisa1,2

1 La maggior parte dei pazienti in cui sono state osservate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare.

2 Reazioni avverse riportate durante gli studi post-marketing e non osservate negli studi clinici controllati con placebo.

3 Riportate più frequentemente in caso di associazione del tadalafil con farmaci antipertensivi.

Reazioni avverse singole. È stato riportato un leggero aumento della frequenza di anomalie nell'ECG, più comunemente bradicardia sinusale, nei pazienti che assumevano tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti che assumevano placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell'ECG non era associata a manifestazioni cliniche di reazioni avverse.

Gruppi di pazienti particolari. I dati degli studi clinici sull'uso del tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Negli studi clinici con assunzione di tadalafil secondo necessità per il trattamento della disfunzione erettile, la diarrea si è verificata più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini. Proteggere dall'umidità.

Confezionamento. 2 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone; 4 compresse in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone con istruzioni per l'uso medicale.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aurbindo Pharma Limited – Unit VII / Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.