Siatuf

INSTRUKCJA dot. stosowania leku CIATUFF

Skład:

substancja czynna: tadalafil;

1 tabletka zawiera 10 mg lub 20 mg tadalafilu;

substancje pomocnicze: copovidon; gliceryny monostearian polietylenoglikolu, laktoza jednowodna; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; celuloza mikrokryształowa; sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy; stearynian magnezu;

otoczka tabletek 10 mg: Opadry Yellow 03K82779 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, talk, tlenek żelaza żółty (E 172)), woda oczyszczona;

otoczka tabletek 20 mg: Opadry Yellow 03K82780 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, talk, tlenek żelaza żółty (E 172)), woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 10 mg: tabletki powlekane, jasnożółte, o kształcie owalnym, z oznaczeniem „10” po jednej stronie i „TL” po drugiej stronie;

tabletki 20 mg: tabletki powlekane, żółte, o kształcie owalnym, z oznaczeniem „20” po jednej stronie i „TL” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w zaburzeniach erekcji. Tadalafil. Kod ATC G04B E08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) — specyficzną fosfodiesterazą typu 5 (PDE5). Gdy podniecenie seksualne prowadzi do lokalnego uwalniania tlenku azotu, inhibicja PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co z kolei prowadzi do powstania erekcji. Tadalafil w leczeniu zaburzeń erekcji nie wykazuje działania w przypadku braku podniecenia seksualnego.

Efekt inhibicji stężenia cGMP w ciałach jamistych obserwuje się również w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza moczowego oraz naczyń krwionośnych doprowadzających krew do tych narządów. Rozkurcz naczyń, który wówczas powstaje, prowadzi do zwiększenia perfuzji krwi i może przyczyniać się do łagodzenia objawów łagodnego nadmiernego wzrostu gruczołu krokowego. Te efekty naczyniowe mogą być wspomagane przez inhibicję aktywności nerwów aferentnych pęcherza moczowego oraz rozluźnienie mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza moczowego.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że tadalafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. PDE5 to enzym występujący w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń krwionośnych, mięśniach wisceralnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Wpływ tadalafilu na PDE5 jest silniejszy niż na inne fosfodiesterazy. Działanie tadalafilu na PDE5 przewyższa jego wpływ na enzymy PDE1, PDE2, PDE4 i PDE7 o 10 000 razy, które występują w sercu, mózgu, naczyniach, wątrobie, leukocytach, mięśniach szkieletowych i innych narządach. Tadalafil jest około 10 000 razy bardziej potężny w stosunku do PDE5 niż do PDE3, który jest enzymem występującym w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 ma istotne znaczenie, ponieważ PDE3 to enzym odgrywający pewną rolę w skurczu mięśnia sercowego. Ponadto tadalafil jest około 700 razy bardziej potężny w stosunku do PDE5 niż do PDE6, który jest enzymem występującym w siatkówce i odpowiedzialnym za fototransdukcję. Tadalafil jest również około 10 000 razy bardziej potężny w stosunku do PDE5 niż do PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

U zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnych różnic w porównaniu z placebo pod względem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego we w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg), skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego we w pozycji stojącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 0,2/4,6 mm Hg) oraz istotnych zmian częstości akcji serca.

W badaniu wpływu tadalafilu na wzrok, z wykorzystaniem testu oceny percepcji kolorów Farnsworth-Munsell 100 Hue, stwierdzono, że tadalafil nie pogarsza rozpoznawania kolorów (niebieski/zielony). Uzyskane dane z badania klinicznego potwierdzają niską powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu do PDE5. W trakcie badań klinicznych rzadko (<0,1 %) zgłaszano zmiany w rozpoznawaniu kolorów.

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem mężczyzn w celu oceny potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę w dawce 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) oraz w dawce 20 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy) przy częstotliwości przyjmowania 1 raz na dobę. W trakcie dwóch z trzech badań obserwowano klinicznie nieistotne zmniejszenie liczby i stężenia plemników związane z przyjmowaniem tadalafilu. Te efekty nie były związane ze zmianami innych cech, takich jak ruchliwość plemników, morfologia czy poziom hormonu folikulotropowego we krwi.

Zaburzenia erekcji

Trzy badania kliniczne przeprowadzono z udziałem 1054 pacjentów w celu wykrycia okresu początku działania tadalafilu, które wykazały istotne statystycznie poprawienie funkcji erekcyjnej, skuteczność przez 36 godzin oraz efekt już po 16 minutach od przyjęcia dawki w porównaniu do placebo (przyjmowanie tadalafilu na żądanie).

W trakcie 12-tygodniowego badania z udziałem 186 pacjentów (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, 44 pacjentów — placebo) z wtórnymi zaburzeniami erekcji spowodowanymi urazem rdzenia kręgowego tadalafil wykazał istotne poprawienie funkcji erekcyjnej, a współczynnik udanych prób przyjmowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dobór dawki, stosowanie na żądanie) wynosił średnio 48 % w porównaniu do 17 % w grupie placebo.

Tadalafil w dawkach od 2 mg do 100 mg oceniano w 16 badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów, w tym pacjentów z zaburzeniami erekcji różnego stopnia nasilenia (łagodne, umiarkowane, ciężkie), różnej etiologii, różnego wieku (od 21 do 86 lat) oraz różnych grup etnicznych. U większości pacjentów zaburzenia erekcji występowały przez co najmniej jeden rok. W badaniach pierwotnych skuteczność poprawy stanu wynosiła 81 % w grupie stosowania leku tadalafil w porównaniu do 35 % w grupie placebo. Ponadto u pacjentów z zaburzeniami erekcji różnego stopnia nasilenia zgłaszano poprawę stanu podczas przyjmowania leku tadalafil (współczynnik udanych prób wynosił odpowiednio 86 %, 83 % i 72 % u pacjentów z zaburzeniami erekcji łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi w porównaniu do 45 %, 42 % i 19 % w grupie placebo). W badaniach pierwotnych skuteczności współczynnik udanych prób wynosił 75 % w grupie stosowania leku tadalafil w porównaniu do 32 % w grupie placebo.

W trakcie 12-tygodniowego badania z udziałem 186 pacjentów (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, 44 pacjentów — placebo) z wtórnymi zaburzeniami erekcji spowodowanymi urazem rdzenia kręgowego tadalafil wykazał istotne poprawienie funkcji erekcyjnej, a średni współczynnik udanych prób przyjmowania leku tadalafil w dawce 10 mg lub 20 mg (dobór dawki, stosowanie na żądanie) wynosił 48 % w porównaniu do 17 % w grupie placebo.

Dzieci

Przeprowadzono jedno badanie z udziałem dzieci z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano potwierdzonych dowodów skuteczności. Badanie skuteczności tadalafilu było randomizowanym, podwójnie ślepy, kontrolowanym placebo, trójgrupowym badaniem z udziałem 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali terapię kortykosteroidami. Badanie obejmowało 48-tygodniowy podwójnie ślepy okres, w którym pacjenci byli przydzielani do grup przyjmujących tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg lub placebo codziennie. Tadalafil nie wykazał skuteczności w pierwotnym punkcie końcowym dotyczącym spowolnienia spadku szybkości chodu, mierzonego zmianą dystansu w teście 6-minutowego chodu. Zmiana średniej wartości dystansu w teście 6-minutowego chodu, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, po 48 tygodniach wynosiła 51,0 m w grupie placebo w porównaniu do 64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p=0,307) oraz 59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p=0,538). Potwierdzonej skuteczności nie wykazano również podczas powtórzonych analiz wyników tego badania. Ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu odpowiadały ogólnie znanemu profilowi bezpieczeństwa tadalafilu oraz niepożądanych zjawiskom oczekiwanych w pediatrycznej populacji z DMD leczonej kortykosteroidami.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Tadalafil jest dobrze wchłaniany po przyjęciu doustnym. Średnie maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od przyjęcia. Bezwzględna biodostępność tadalafilu po przyjęciu doustnym nie została ustalona.

Szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu nie zależą od spożycia pokarmu, dlatego Siatuf można przyjmować niezależnie od posiłku. Czas podania dawki (rano lub wieczorem) nie miał klinicznie istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania.

Rozkład. Średni objętość rozkładu wynosi około 63 l, co wskazuje na rozprzestrzenienie się tadalafilu w tkankach. Przy stężeniach terapeutycznych 94 % tadalafilu we krwi wiąże się z białkami osocza. Funkcje nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

Mniej niż 0,0005 % podanej dawki wykryto w nasieniu zdrowych ochotników.

Metabolizm. Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP). Głównym krążącym metabolitem jest metylokatecholglukuronid. Ten metabolit ma aktywność wobec PDE5 13 000 razy mniejszą niż aktywność tadalafilu. Można zatem oczekiwać, że metabolit nie będzie wykazywał aktywności klinicznej w stężeniach obserwowanych w organizmie.

Eliminacja. Klirens doustnego tadalafilu wynosi 2,5 l/godz, a średni okres półwylu wynosi 17,5 godziny u zdrowych ochotników. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z kałem (około 61 % dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (prawie 36 % dawki).

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki. Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych ochotników jest liniowo proporcjonalna do czasu i dawki. W zakresie dawek od 2,5 mg do 20 mg pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki. Stałe stężenie we krwi osiągane jest po 5 dniach codziennego przyjmowania 1 raz na dobę.

Farmakokinetyka leku jest taka sama u pacjentów z zaburzeniami erekcji i bez nich.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Zdrowi ochotnicy w wieku starszym (od 65 roku życia) mieli niższe wartości klirensu tadalafilu po przyjęciu doustnym, co prowadziło do wzrostu AUC o 25 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w wieku 19–45 lat. Ten efekt wiekowy nie jest klinicznie istotny i nie wymaga dostosowania dawki.

Niewydolność nerek. W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (5–20 mg) AUC tadalafilu prawie podwoiła się u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowaną (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) niewydolnością nerek, a także u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek poddawanych dializie. U pacjentów poddawanych hemodializie Cmax była o 41 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Wpływem hemodializy na wydalanie tadalafilu można zaniedbać.

Niewydolność wątroby. Ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A i B wg skali Childa-Pugh) jest porównywalna z AUC u zdrowych ochotników przy dawce 10 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawkach powyżej 10 mg u pacjentów z niewydolnością wątroby. Lekarz powinien starannie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko stosowania leku Siatuf.

Pacjenci z cukrzycą. AUC tadalafilu u chorych na cukrzycę była o około 19 % niższa niż AUC u zdrowych ochotników. Różnica ta w ekspozycji nie wymaga dostosowania dawki.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Lek jest skuteczny w obecności stymulacji seksualnej.

Siatuf nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na tadalafil lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że tadalafil może nasilać hipotensyjny efekt nitratów. Uważa się, że wynika to z łącznego wpływu nitratów i tadalafilu na szlak tlenku azotu/cGMP. W związku z tym stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących nitraty w dowolnej postaci leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lek Siatuf nie powinien być stosowany u mężczyzn z chorobami serca, u których aktywność seksualna jest niepożądana. Lekarze powinni wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko sercowe związane z aktywnością seksualną u pacjentów z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego.

Poniżej wymienione grupy pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie były objęte badaniami klinicznymi, dlatego stosowanie tadalafilu u nich jest przeciwwskazane:

• pacjenci po zawałach serca w ciągu ostatnich 90 dni;
• pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub dławicą piersiową występującą podczas stosunków seksualnych;
• pacjenci z niewydolnością serca w stopniu 2 lub wyższym według klasyfikacji New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu, hipotensją tętniczą (< 90/50 mm Hg) lub niekontrolowaną nadciśnieniem;
• pacjenci po udarze mózgu, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Lek Siatuf jest przeciwwskazany u pacjentów z utratą wzroku w jednym oku spowodowaną niezatokową przodomiszkową neuropatią oczną (NAION), niezależnie od tego, czy była ona związana z wcześniejszym zastosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, z agonistami guanylozyklazy, takimi jak riociguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może potencjalnie prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono dla dawek 10 mg i 20 mg, dane przedstawiono poniżej. W odniesieniu do badań interakcji, w których stosowano wyłącznie tadalafil w dawce 10 mg, nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Wpływ innych leków na tadalafil

Inhibitory cytochromu CYP450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywny inhibitor CYP3A4 – ketoconazol (200 mg dziennie) – zwiększa AUC tadalafilu (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami AUC i Cmax samego tadalafilu. Ketoconazol (400 mg na dobę) zwiększa AUC tadalafilu (20 mg) czterokrotnie, a Cmax – o 22%. Ritonawir, inhibitor proteazy (200 mg dwa razy dziennie), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa AUC tadalafilu (20 mg) dwukrotnie, bez zmiany Cmax. Choć nie prowadzono specyficznych badań interakcji, inne inhibitory proteazy, takie jak saquinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować z ostrożnością, ponieważ przewiduje się, że w połączeniu zwiększają stężenie tadalafilu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Może to prowadzić do częstszego występowania działań niepożądanych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Transportery

Wpływ transporterów, takich jak białko glikoproteina P, na rozmieszczenie tadalafilu jest nieznany. Istnieje zatem możliwość interakcji lekowej pośredniczonej przez hamowanie transporterów.

Induktory cytochromu CYP450

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC przyjmowanego samego tadalafilu (10 mg). Można założyć, że takie zmniejszenie stężenia prowadzi do obniżenia skuteczności tadalafilu; stopień zmniejszenia skuteczności jest nieznany. Jednoczesne stosowanie innych induktorów CYP3A4, takich jak fenylobutyrazol, fenytoina i karbamazepina, może również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi.

Wpływ tadalafilu na inne leki

Nitraty. W trakcie badań klinicznych tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) wykazywał właściwość nasilania efektów hipotensyjnych nitratów. W związku z tym stosowanie leku Siatuf u pacjentów przyjmujących leczenie nitratami organicznymi w dowolnej formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Na podstawie badań klinicznych z udziałem 150 pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 20 mg dziennie przez 7 dni oraz nitroglicerynę w dawce 0,4 mg podjęzykowo (w różnym czasie przyjęcia), interakcja ta trwała ponad 24 godziny i nie występowała po 48 godzinach od ostatniego przyjęcia tadalafilu. Dlatego jeśli dla pacjenta, któremu przepisano Siatuf w dowolnej dawce (2,5–20 mg), stosowanie nitratów jest koniecznością medyczną w przypadku stanu zagrożonego dla życia, przed zastosowaniem leków nitratowych musi upłynąć co najmniej 48 godzin od ostatniego przyjęcia Siatufu. W takim przypadku stosowanie nitratów powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem medycznym z odpowiednim monitorowaniem wskaźników hemodynamicznych.

Leki przeciwhypertensyjne (w tym blokery kanałów wapniowych)

Podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu (w dawce 5 mg raz dziennie lub jako jednorazowej dawki 20 mg) z blokerem α-adrenoreceptorów – doksyazozyną (4–8 mg dziennie) – obserwowano istotne nasilenie efektu hipotensyjnego tego ostatniego. Ten efekt trwa do 12 godzin i może objawiać się pojedynczymi objawami, w tym zawrotami głowy. Takiej kombinacji leków nie zaleca się stosować (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W trakcie badań interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie odnotowano powyższych efektów przy jednoczesnym stosowaniu z alfuzozyną lub tamsulozyną. Należy ostrożnie przepisywać tadalafil pacjentom przyjmującym leczenie dowolnymi blokerami α-adrenoreceptorów, szczególnie osobom starszym. Leczenie należy rozpocząć od minimalnej dawki i stopniowo zwiększać dawkę.

W trakcie badań farmakodynamiki klinicznej badano potencjał tadalafilu do nasilania efektów hipotensyjnych leków przeciwhypertensyjnych. Badano główne klasy leków: blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory konwertującego enzymu angiotensyny (enalapryl), blokery β-adrenoreceptorów (metoprolol), diuretyki tiazydowe (bendroflumetiazyna) oraz blokery receptorów angiotensyny II (różne typy i dawki, oddzielnie i w połączeniu z diuretykami tiazydowymi, blokerami kanałów wapniowych, blokerami β-adrenoreceptorów i/lub blokerami α-adrenoreceptorów). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań interakcji z blokerami receptorów angiotensyny II i amlodypiną, w których badano efekt dawki 20 mg) nie wykazywał istotnej interakcji z powyższymi klasami leków. W innym badaniu farmakologii klinicznej badano jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) z kilkoma lekami hipotensyjnymi (do czterech). U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwhypertensyjnych zmiana ciśnienia tętniczego zależała od poziomu kontroli ciśnienia tętniczego. U pacjentów z dobrze kontrolowaną nadciśnieniem obniżenie ciśnienia tętniczego było niewielkie i odpowiadało temu u zdrowych ochotników. U pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem obniżenie ciśnienia tętniczego było większe, choć u większości chorych nie towarzyszyły mu objawy hipotensji. U pacjentów przyjmujących wspomagające leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi stosowanie tadalafilu w dawce 20 mg może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem przypadku jednoczesnego stosowania z blokerami α-adrenoreceptorów) jest ogólnie niewielkie i klinicznie nieistotne. Analiza danych z badań klinicznych III fazy nie wykazała różnic w działaniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil z jednoczesnym leczeniem lekami przeciwhypertensyjnymi i u pacjentów leczonych wyłącznie tadalafilu. Mimo to należy udzielać odpowiednich zaleceń dotyczących możliwego obniżenia ciśnienia tętniczego pacjentom przyjmującym leki hipotensyjne i Siatuf.

Riociguat

W trakcie badań przedklinicznych stwierdzono addytywny efekt hipotensyjny przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z riociguatem. W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że riociguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. Nie stwierdzono dowodów korzystnego efektu klinicznego tej kombinacji w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riociguatu z inhibitorami PDE5, w tym z tadalafilu, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory 5-α-reduktazy

W trakcie badania klinicznego, w którym porównywano jednoczesne stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg i finasterydu w dawce 5 mg z przyjmowaniem placebo i finasterydu w dawce 5 mg w celu złagodzenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego, nie stwierdzono nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono badań interakcji leków w celu oceny efektów tadalafilu i inhibitorów 5-α-reduktazy, należy ostrożnie przepisywać tadalafil pacjentom przyjmującym leczenie inhibitorami 5-α-reduktazy.

Substraty CYP1A2 (np. teofylinę)

W trakcie badania farmakologii klinicznej przyjmowanie tadalafilu (w dawce 10 mg) z teofyliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wykazywało żadnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (3,5 uderzenia/min). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego efektu przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i teofyliny, mimo że jest on niewielki i nie ma znaczenia klinicznego.

Etyniloestradiol i terbutamina

Tadalafil zwiększał biodostępność doustnych form leków z etyniloestradiolem. Takie zwiększenie biodostępności można przewidywać przy jednoczesnym stosowaniu z terbutaminą (doustnie), choć kliniczne konsekwencje tej kombinacji są nieznane.

Alkohol

Alkohol (średnie maksymalne stężenie 0,08%) nie wpływał na jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 lub 20 mg). Nie zaobserwowano również zmian stężenia tadalafilu w ciągu trzech godzin po jednoczesnym przyjęciu alkoholu z tadalafilu. Alkohol podawano w taki sposób, aby osiągnąć maksymalny poziom absorpcji alkoholu (przyjmowanie na czczo po nocnym postzie i bez spożywania pokarmu przez 2 godziny po przyjęciu alkoholu). Przyjmowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) nie prowadziło do statystycznie istotnego obniżenia średnich wartości ciśnienia tętniczego na tle przyjmowania alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu (wódki) przez mężczyznę o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy ortostatyczne i hipotensję ortostatyczną. Przyjmowanie tadalafilu na tle niższych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie powodowało hipotensji, a zawroty głowy występowały z taką samą częstością jak przy przyjmowaniu samego alkoholu. Wpływ alkoholu na funkcje poznawcze nie był nasilany przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu (w dawce 10 mg).

Leki metabolizowane przy udziale cytochromu P450

Nie oczekuje się, że tadalafil będzie powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu leków metabolizowanych przez izoformy CYP450. W trakcie badań klinicznych wykazano, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje izoform CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na AUC S-warfaryny ani R-warfaryny (substraty CYP2C9), a także nie wpływał na czas protrombinowy indukowany warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie nasilał przedłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.

Leki przeciwcukrzycowe

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwcukrzycowymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Siatuf

Przed zastosowaniem leku lekarz powinien określić pierwotne przyczyny zaburzeń erekcji i dobrać odpowiednie leczenie.

Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji lekarze powinni wziąć pod uwagę stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów, ponieważ istnieje pewien stopień ryzyka sercowego związanego z aktywnością seksualną. Tadalafil wykazuje działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co może prowadzić do nieznacznego i przemijającego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz nasilenia działania hipotensyjnego nitratów.

Nie wiadomo, czy Siatuf jest skuteczny u pacjentów, którzy przeszli operację miednicy lub radykalną prostatektomię bez zachowania nerwów.

Układ sercowo-naczyniowy

W okresie pogwarancyjnym i/lub w trakcie badań klinicznych zgłaszano poważne działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, nagłą śmierć sercową, niestabilną dławicę piersiową, arytmie komorowe, zaburzenia krążenia mózgowego, przemijające ataki niedokrwienne, ból w klatce piersiowej, przyspieszone bicie serca oraz tachykardię. Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie działania niepożądane, miała w wywiadzie czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jednocześnie obecnie niemożliwe jest jednoznaczne ustalenie, czy powyższe działania niepożądane są związane z czynnikami ryzyka, stosowaniem tadalafilu, aktywnością seksualną pacjentów, czy też z kombinacją tych i innych czynników.

Należy ostrożnie przepisywać lek Siatuf pacjentom przyjmującym blokery α1, ponieważ u niektórych chorych jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazozyny.

Oczy

Zgłaszano przypadki pogorszenia wzroku, w tym środkowego surowiczego zapalenia siatkówki (ŚSZS) i niezatokowej przedniej niedokrwiennej neuropatii wzrokowej (NZPNW) podczas stosowania tadalafilu i innych inhibitorów PDE5. W większości przypadków objawy ŚSZS ustępowały spontanicznie po zaprzestaniu przyjmowania tadalafilu. Analiza danych z badań obserwacyjnych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej NZPNW u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po zastosowaniu tadalafilu lub innych inhibitorów PDE5. Ponieważ zwiększone ryzyko może występować u wszystkich pacjentów stosujących tadalafil, lekarz powinien uprzedzić pacjenta o konieczności natychmiastowego zaprzestania stosowania tadalafilu i skontaktowania się z lekarzem w przypadku nagłej utraty wzroku, zaburzeń ostrości wzroku i/lub zniekształcenia widzenia (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu

Zarejestrowano przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu. Niezależnie od tego, czy występowały inne czynniki ryzyka (wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, przypadki utraty słuchu w wywiadzie), pacjentów należy uprzedzić o konieczności zaprzestania stosowania tadalafilu i skontaktowania się z lekarzem w przypadku nagłego pogorszenia się lub utraty słuchu.

Ostre i przewlekłe uszkodzenie wątroby

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dawki leku Siatuf u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) są ograniczone. Przy przepisywaniu Siatufu tym pacjentom lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko terapii.

Pripizm i anatomiczne zniekształcenie prącia

Pacjentom, u których występuje erekcja trwająca 4 godziny lub dłużej, należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną. Jeśli nie zostanie natychmiast leczony, pripizm może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji.

Należy ostrożnie przepisywać lek Siatuf pacjentom z anatomicznym zniekształceniem prącia (np. skrzywienie, włóknienie jamiste lub choroba Peyroniego) lub pacjentom z chorobami, które mogą powodować pripizm (np. anemia sierpowata, szpiczak mnogi, białaczka).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4

Należy ostrożnie przepisywać lek Siatuf pacjentom przyjmującym inhibitory CYP3A4 (rytonawir, sakwinawir, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna), ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu z tadalafilu obserwuje się zwiększenie AUC tadalafilu.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Siatufu w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji nie były badane, dlatego nie zaleca się pacjentom przyjmowania Siatufu w takich kombinacjach.

Laktoza

Lek Siatuf zawiera laktozę monohydrat, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy oraz całkowitym niedoborem laktozy.

Sód

1 tabletka tego leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Siatuf nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania tadalafilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/płodowy, poród ani rozwój poporodowy. Z uwagi na środki ostrożności, należy unikać stosowania Siatufu w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne na zwierzętach wskazują na wydzielanie tadalafilu w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Siatuf nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Plodność. Efekty sugerujące pogorszenie płodności obserwowano u psów. W dwóch badaniach klinicznych stwierdzono, że zaburzenia płodności nie są oczekiwane u ludzi, choć u niektórych mężczyzn zaobserwowano obniżenie stężenia plemników (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wpływ leku Siatuf na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn jest niewielki. Chociaż częstość występowania zawrotów głowy w badaniach klinicznych z placebo i z tadalafilu była podobna, pacjenci powinni wiedzieć, jak ten lek na nich działa, zanim zaczną prowadzić pojazdy lub pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Do stosowania doustnego. Należy przyjmować tabletki Siatuf z zalecaną zawartością substancji czynnej.

Dorośli mężczyźni

Zalecana dawka to 10 mg przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od przyjmowania pokarmu. U pacjentów, u których tadalafil w dawce 10 mg nie wykazuje odpowiedniego efektu, można stosować dawkę 20 mg.

Lek należy przyjmować nie wcześniej niż 30 minut przed oczekiwaną aktywnością seksualną.

Skuteczność tadalafilu utrzymuje się do 36 godzin po przyjęciu dawki.

Maksymalna zalecana częstotliwość przyjmowania to 1 raz na dobę.

Tadalafil w dawkach 10 mg i 20 mg przeznaczony jest do stosowania przed przewidywaną aktywnością seksualną i nie jest zalecany do codziennego stosowania.

Jeśli przewiduje się częste stosowanie leku Siatuf (co najmniej 2 razy w tygodniu), tryb codziennego stosowania niższych dawek Siatuf może być bardziej odpowiedni, w zależności od wyboru pacjenta i decyzji lekarza. Dla takich pacjentów zalecana dawka to 5 mg raz na dobę, przyjmowana w przybliżenie o tej samej porze. Dawkę można zmniejszyć do 2,5 mg na dobę ze względu na indywidualną tolerancję leku. Celowość długotrwałego codziennego stosowania należy okresowo przeglądać.

Osoby z grup szczególnych

Mężczyźni w wieku podeszłym. Korekta dawki nie jest wymagana.

Mężczyźni z niewydolnością nerek. Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg przy stosowaniu tabletek o odpowiednim dozowaniu.

Mężczyźni z niewydolnością wątroby

Zalecaną dawką leku Siatuf jest 10 mg przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według skali Childa-Purga) są ograniczone; w przypadku przepisywania lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko. Brak danych dotyczących stosowania Siatuf w dawkach powyżej 10 mg u pacjentów z niewydolnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku w dawkach 2,5–5 mg 1 raz na dobę u pacjentów z niewydolnością wątroby, dlatego w przypadku przepisywania lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko przepisania Siatuf w dawce 2,5–5 mg 1 raz na dobę.

Mężczyźni z cukrzycą

Korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Ostrzeżenia szczególne dotyczące utylizacji

Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Objawy. Po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom tadalafilu w dawce do 500 mg oraz po wielokrotnym stosowaniu tadalafilu przez pacjentów w dawce do 100 mg na dobę, reakcje niepożądane były podobne do tych, które obserwowano po stosowaniu niższych dawek leku.

Leczenie. W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, należy stosować standardową terapię objawową. Hemodializa miała nieistotny wpływ na eliminację tadalafilu.

Niepożądane działania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa leku

Niepożądane działania, które najczęściej obserwowano podczas leczenia zaburzeń erekcji: ból głowy, dyspepsja, ból pleców, mialgia, których częstość wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki tadalafilu. Niepożądane działania były krótkotrwałe, od łagodnych do umiarkowanych. Większość przypadków bólu głowy przy codziennym przyjmowaniu tadalafilu w dawkach 2,5 mg, 5 mg obserwowano w ciągu pierwszych 10–30 dni od rozpoczęcia leczenia.

Dane tabelaryczne dotyczące niepożądanych działań

Poniższa tabela zawiera dane dotyczące niepożądanych działań ze spontanicznych zgłoszeń oraz z randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych (łącznie 8022 pacjentów otrzymujących tadalafil oraz 4422 pacjentów otrzymujących placebo) z zastosowaniem tadalafilu na żądanie oraz stosowanego codziennie w leczeniu zaburzeń erekcji i codziennego stosowania w leczeniu łagodnego przerostu nadżołądkowej gruczołu krokowego.

Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), nieczęsto (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

1 Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie działania niepożądane, miała czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego.

2 Działania niepożądane zgłaszane podczas badań pozarejestrowych, których nie zaobserwowano w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych.

3 Częściej zgłaszane przy stosowaniu tadalafilu w połączeniu ze środkami przeciwhypertensyjnymi.

Działania niepożądane pojedyncze. Zgłaszano nieco wyższą częstość zaburzeń w zapisie EKG, najczęściej – bradykardię zatokową, u pacjentów przyjmujących tadalafil raz dziennie w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Większość tych zmian w zapisie EKG nie była związana z wystąpieniem działań niepożądanych.

Grupy pacjentów szczególne. Dane badań klinicznych dotyczące stosowania tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. W trakcie badań klinicznych, przy stosowaniu tadalafilu według potrzeby w leczeniu zaburzeń erekcji, częściej występowała biegunka u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres przydatności do użytku. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Chronić przed wilgocią.

Opakowanie. Po 2 tabletki w blistrze, po 1 blisterze w pudełku tekturowym; po 4 tabletki w blistrze, po 1 lub 2 blistry w pudełku tekturowym razem z instrukcją dla zastosowania medycznego.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Aurorbindo Pharma Limited – Jednostka VII / Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Specjalna Strefa Ekonomiczna, TSIIC, Działka nr S1, Sy. nr 411/P, 425/P, 434/P, 435/P i 458/P, Green Industrial Park, wioska Polepally, Jedcherla Mandal, dystrykt Mahabubnagar, stan Telangana, 509302, Indie / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.