Сиалис®

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства С И А Л И С® (CIALIS®)

Состав:

действующее вещество: тадалафил;

1 таблетка содержит 20 мг тадалафила;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; оболочка таблетки: смесь красителей желтая 32К12884 (лактозы моногидрат, гидроксипропилметилцеллюлоза НРМС 2910, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа желтый (Е 172)); тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, миндалевидной формы, с тиснением «С20».

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения нарушений эрекции. Тадалафил.

Код АТХ G04B E08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тадалафил является селективным обратимым ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) – специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5). При сексуальной стимуляции, вызывающей местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ 5 тадалафилом приводит к повышению уровней цГМФ в кавернозных телах. Это вызывает расслабление гладкой мускулатуры и приток крови к тканям полового члена, в результате чего возникает эрекция. Тадалафил не действует без сексуальной стимуляции.

Эффект ингибирования концентрации цГМФ в кавернозных телах также наблюдается в гладких мышцах простаты, мочевого пузыря и их сосудах, по которым кровь поступает к вышеуказанным органам. Сосудистое расслабление, возникающее при этом, приводит к увеличению перфузии крови и может способствовать уменьшению симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти сосудистые эффекты могут дополняться ингибированием активности афферентных нервов мочевого пузыря и расслаблением гладких мышц простаты и мочевого пузыря.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ 5. ФДЭ 5 — фермент, обнаруженный в гладкой мускулатуре кавернозных тел, сосудистой и висцеральной гладкой мускулатуре, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, лёгких и мозжечке. Влияние тадалафила на ФДЭ 5 значительно сильнее, чем на другие фосфодиэстеразы. Действие тадалафила на ФДЭ 5 превышает его влияние на ферменты ФДЭ 1, ФДЭ 2, ФДЭ 4 и ФДЭ 7 в 10 000 раз; эти ферменты присутствуют в сердце, головном мозге, сосудах, печени, лейкоцитах, скелетной мускулатуре и других органах. Тадалафил в

10 000 раз мощнее воздействует на ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 3, который является ферментом, присутствующим в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 3 важна, поскольку ФДЭ 3 играет определённую роль в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз мощнее воздействует на ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 6 — ферментом, присутствующим в сетчатке и участвующим в фототрансдукции. Тадалафил также в 10 000 раз мощнее воздействует на ФДЭ 5 по сравнению с ФДЭ 7, ФДЭ 8, ФДЭ 9 и ФДЭ 10.

Клиническая эффективность и безопасность

Было проведено три клинических исследования с участием 1504 пациентов с целью определения времени начала действия тадалафила, которые продемонстрировали статистически значимое улучшение эректильной функции, эффективность в течение 36 часов и эффект уже через 16 минут после приёма дозы по сравнению с плацебо.

У здоровых добровольцев тадалафил не вызывал существенных различий по сравнению с плацебо по показателям систолического и диастолического артериального давления в положении лёжа (среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно), систолического и диастолического артериального давления в положении стоя (среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт. ст. соответственно) и существенных изменений частоты сердечных сокращений.

В ходе исследования влияния тадалафила на зрение с использованием теста оценки цветовосприятия Farnsworth-Munsell 100 Hue было установлено, что тадалафил не ухудшает распознавание цветов (синий/зелёный). Полученные данные клинических исследований подтверждают низкое сродство тадалафила к ФДЭ 6 по сравнению с ФДЭ 5. В ходе клинических исследований редко (< 0,1 %) сообщалось о нарушениях цветовосприятия.

Было проведено три клинических исследования с участием мужчин для оценки потенциального влияния препарата Сиалис**®** на сперматогенез в дозе 10 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев) и в дозе 20 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев и одно — 9 месяцев) при частоте приёма 1 раз в сутки. В двух из трёх исследований наблюдалось клинически незначительное снижение количества и концентрации сперматозоидов, ассоциированное с приёмом тадалафила. Эти эффекты не были связаны с изменениями других характеристик, таких как подвижность сперматозоидов, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона в крови.

Тадалафил в дозах от 2 мг до 100 мг оценивался в ходе 16 клинических исследований с участием 3250 пациентов, включавших пациентов с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (умеренной, средней и выраженной), различной этиологии, разного возраста (от 21 до 86 лет) и различных этнических групп. У большинства пациентов эректильная дисфункция наблюдалась не менее одного года. В ходе основных исследований эффективности коэффициент улучшения состояния составил 81 % в группе применения препарата Сиалис**®** по сравнению с 35 % в группе плацебо. Кроме того, у пациентов с эректильной дисфункцией различной степени тяжести сообщалось об улучшении состояния при приёме препарата Сиалис**®** (коэффициент успешных попыток составил 86 %, 83 % и 72 % у пациентов с умеренной, средней и выраженной эректильной дисфункцией соответственно по сравнению с 45 %, 42 % и 19 % в группе плацебо). В ходе основных исследований эффективности коэффициент успешных попыток составил 75 % в группе применения препарата Сиалис**®** по сравнению с 32 % в группе плацебо.

В ходе исследования продолжительностью 12 недель с участием 186 пациентов (142 пациента получали тадалафил, 44 пациента — плацебо) со второй эректильной дисфункцией вследствие повреждения спинного мозга тадалафил продемонстрировал значительное улучшение эректильной функции, а средний коэффициент успешных попыток при приёме препарата Сиалис**®** в дозе 10 мг или 20 мг (подбор дозы, применение по необходимости) составил 48 % по сравнению с 17 % в группе плацебо.

Дети

Было проведено одно исследование с участием детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), в котором не было продемонстрировано подтверждённой эффективности. Это исследование эффективности тадалафила было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, с тремя параллельными группами и участием 331 мальчика в возрасте от 7 до 14 лет с МДД, одновременно получавших терапию кортикостероидами. Исследование включало 48-недельный двойной слепой период, в течение которого пациенты были распределены по группам приёма тадалафила 0,3 мг/кг, тадалафила 0,6 мг/кг или плацебо ежедневно. Тадалафил не продемонстрировал эффективности в первичной конечной точке по замедлению снижения скорости ходьбы, измеренной по изменению дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Изменение среднего значения дистанции в ТШХ, рассчитанное по методу наименьших квадратов, на 48-й неделе составило 51,0 м в группе плацебо по сравнению с 64,7 м в группе тадалафила 0,3 мг/кг (р = 0,307) и 59,1 м в группе тадалафила 0,6 мг/кг (р = 0,538). Подтверждённой эффективности также не было выявлено при повторных анализах результатов этого исследования. Общие результаты по безопасности, полученные в этом исследовании, в целом соответствовали известному профилю безопасности тадалафила и ожидаемым нежелательным явлениям у педиатрической популяции с МДД при лечении кортикостероидами.

Фармакокинетика.

Всасывание. Тадалафил хорошо всасывается после приёма внутрь. Средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) достигается в среднем через 2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность тадалафила после перорального приёма не установлена.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приёма пищи, таким образом, Сиалис**®** можно принимать с пищей или без неё. Время приёма дозы (утром или вечером) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение. Средний объём распределения составляет приблизительно 63 л, что указывает на распределение препарата Сиалис**®** в тканях. При терапевтических концентрациях 94 % тадалафила в плазме связано с белками. Нарушение почечной функции не влияет на связывание с белками.

Менее 0,0005 % введённой дозы было обнаружено в сперме у здоровых добровольцев.

Метаболизм. Тадалафил преимущественно метаболизируется изоформой 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид, активность которого в отношении ФДЭ 5 в 13 000 раз меньше, чем активность тадалафила. Следовательно, ожидается, что метаболит не будет проявлять клинической активности в наблюдаемых концентрациях.

Выведение. Клиренс перорального тадалафила составляет 2,5 л/час, а средний период полувыведения — 17,5 часа у здоровых добровольцев. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (приблизительно 61 % дозы) и в меньшей степени с мочой (почти 36 % дозы).

Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейно пропорциональна времени и дозе. В диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг экспозиция (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Постоянная концентрация в плазме достигается в течение 5 дней при ежедневном приёме один раз в сутки.

Фармакокинетика препарата одинакова у пациентов с эректильной дисфункцией и у пациентов без неё.

Отдельные группы пациентов

Пожилые лица. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели более низкие значения клиренса тадалафила при приёме внутрь, что приводило к увеличению экспозиции (AUC) на 25 % по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте 19–45 лет. Этот возрастной эффект не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.

Почечная недостаточность. В ходе исследований клинической фармакологии с применением однократной дозы тадалафила (5–20 мг) экспозиция тадалафила (AUC) практически удвоилась у пациентов со слабой (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной болезни на диализе. У пациентов, находившихся на гемодиализе, максимальная концентрация в плазме (С_max) была на 41 % выше, чем у здоровых добровольцев. Влиянием гемодиализа на выведение тадалафила можно пренебречь.

Печеночная недостаточность. Экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлда–Пью) сопоставима с экспозицией у здоровых добровольцев при назначении дозы 10 мг. Данные о безопасности применения препарата Сиалис**®** у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены. При назначении препарата Сиалис**®** врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски. Нет данных о применении в дозе выше 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты, больные сахарным диабетом. Экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов с сахарным диабетом была приблизительно на 19 % ниже, чем у здоровых добровольцев. Эта разница в экспозиции не требует коррекции дозы.

Клинические характеристики.

Показания. Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Препарат эффективен при наличии сексуальной стимуляции.

Сиалис**®** не показан для применения женщинам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому другому компоненту препарата.

В ходе клинических исследований тадалафил проявил способность усиливать гипотензивное действие нитратов. Считается, что это является следствием комбинированного влияния нитратов и тадалафила на путь оксида азота/цГМФ. Таким образом, тадалафил противопоказан пациентам, принимающим органические нитраты в любой лекарственной форме.

Сиалис**®** не следует применять мужчинам с сердечными заболеваниями, при которых сексуальная активность нежелательна. Врачи должны учитывать потенциальный сердечный риск, связанный с сексуальной активностью, у пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Нижеуказанные группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования, поэтому применение тадалафила для них противопоказано:

− пациенты с инфарктом миокарда в течение последних 90 дней;

− пациенты с нестабильной стенокардией или стенокардией, возникающей во время половых актов;

− пациенты с сердечной недостаточностью, соответствующей классу 2 и выше по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, в течение последних 6 месяцев;

− пациенты с неконтролируемыми аритмиями, артериальной гипотензией (< 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой гипертензией;

− пациенты после инсульта, произошедшего в течение последних 6 месяцев.

Сиалис**®** противопоказан пациентам с потерей зрения одного глаза в результате неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН), независимо от того, была ли она связана с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ5 или нет.

Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая тадалафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку потенциально это может привести к симптоматической гипотензии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились для доз 10 мг и 20 мг, данные приведены ниже. Клинически значимое взаимодействие при применении более высоких доз не может быть исключено, если оно наблюдалось при применении препарата Сиалис**®** в более низких дозах (10 мг).

Влияние других лекарственных средств на тадалафил

Ингибиторы цитохрома CYP450

Тадалафил метаболизируется преимущественно CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 кетоконазол (200 мг ежедневно) увеличивает экспозицию (AUC) тадалафила (10 мг) в 2 раза и С_max на 15 % по сравнению с показателями при применении одного тадалафила. Кетоконазол (400 мг в день) увеличивает экспозицию (AUC) тадалафила (20 мг) в 4 раза и С_max — на 22 %. Ритонавир, ингибитор протеазы (200 мг дважды в день), ингибирующий CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, увеличивает экспозицию (AUC) тадалафила (20 мг) в 2 раза, не изменяя С_max. Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы протеазы, такие как саквинавир, и другие ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, следует назначать с осторожностью, поскольку ожидается, что при совместном применении они будут повышать концентрацию тадалафила в плазме. В результате может увеличиваться частота возникновения побочных реакций.

Транспортеры

Влияние транспортеров, например Р-гликопротеинов, на распределение тадалафила неизвестен. Таким образом, существует вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием транспортеров.

Индукторы цитохрома CYP450

Индуктор CYP3A4 рифампицин снижает показатель AUC тадалафила на 88 % по сравнению с таковым при применении только тадалафила (10 мг). Можно предположить, что такое снижение концентрации приведет к уменьшению эффективности тадалафила. Совместное применение других индукторов CYP3A4, таких как фенобарбитал, фенилтоин и карбамазепин, также может снижать концентрацию тадалафила в плазме.

Влияние тадалафила на другие лекарственные средства

Нитраты. В ходе клинических исследований тадалафил (5 мг, 10 мг, 20 мг) проявлял способность усиливать гипотензивные эффекты нитратов. Таким образом, применение препарата Сиалис**®** пациентам, получающим лечение органическими нитратами в любой форме, противопоказано. Если для пациента, которому назначен Сиалис**®** в любой дозе (2,5–20 мг), применение нитратов является медицинской необходимостью при угрожающем жизни состоянии, то до применения препаратов нитратов должно пройти не менее 48 часов после последнего приема препарата Сиалис**®**. В таком случае применение нитратов должно проводиться под медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом гемодинамических показателей.

Антигипертензивные препараты (в том числе блокаторы кальциевых каналов)

При совместном назначении тадалафила (в дозировке 5 мг один раз в сутки или в виде разовой дозы 20 мг) с блокатором α-адренорецепторов доксазозином (4–8 мг в день) наблюдалось значительное усиление гипотензивного эффекта последнего. Этот эффект сохраняется до 12 часов и может проявляться отдельными симптомами, в том числе в виде головокружения. Такая комбинация препаратов не рекомендуется для применения.

В ходе исследований взаимодействия с участием ограниченного количества здоровых добровольцев не сообщалось о вышеуказанных эффектах при совместном применении с альфузозином или тамсулозином. Следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение блокаторами α-адренорецепторов, особенно пожилым лицам. Лечение следует начинать с минимальной дозировки и постепенно увеличивать дозу.

В ходе исследований клинической фармакодинамики изучался потенциал тадалафила усиливать гипотензивные эффекты основных антигипертензивных препаратов. Исследовались основные классы препаратов: блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы АПФ (энаприл), блокаторы β-адренорецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (самостоятельно и в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов и/или блокаторами α-адренорецепторов). Тадалафил (в дозе 10 мг, кроме исследований взаимодействия с блокаторами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, где изучался эффект дозы 20 мг) не проявлял значимого взаимодействия с вышеуказанными классами лекарственных средств. В ходе другого исследования клинической фармакологии изучалось совместное применение тадалафила (в дозе 20 мг) с несколькими гипотензивными препаратами (до четырех). У пациентов, принимавших несколько антигипертензивных средств, изменения артериального давления зависели от уровня контроля артериального давления. Таким образом, у пациентов с хорошо контролируемой гипертензией снижение давления было незначительным и соответствовало таковому у здоровых добровольцев. У пациентов с трудноконтролируемой артериальной гипертензией наблюдалось большее снижение артериального давления, хотя у большинства больных снижение давления не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, получающих сопутствующую терапию антигипертензивными лекарственными средствами, применение тадалафила в дозе 20 мг может приводить к снижению артериального давления, которое (кроме случая совместного применения с блокаторами α-адренорецепторов) является незначительным и клинически несущественным. Анализ данных третьей фазы клинического исследования не выявил различий в побочных реакциях, возникающих у пациентов, получавших лечение тадалафилом с сопутствующим применением антигипертензивных средств, и лечившихся только тадалафилом. Несмотря на это, необходимо предоставлять соответствующие рекомендации относительно возможного снижения артериального давления пациентам, получающим лечение гипотензивными лекарственными средствами и препаратом Сиалис**®**.

Риоцигуат

В ходе доклинических исследований был выявлен аддитивный гипотензивный эффект при совместном приеме ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. В ходе клинических исследований было выявлено, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта этой комбинации в исследуемой популяции. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая тадалафил, противопоказано.

Ингибиторы 5-α-редуктазы

В ходе клинического исследования, в котором сравнивалось совместное применение тадалафила в дозе 5 мг и финастерида в дозе 5 мг с приемом плацебо и финастерида в дозе 5 мг для устранения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, не было выявлено никаких новых побочных реакций. Однако поскольку специальное исследование взаимодействия лекарственных средств с целью оценки эффектов тадалафила и ингибиторов 5-α-редуктазы не проводилось, следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение ингибиторами 5-α-редуктазы.

CYP1А2 субстраты (например теофиллин)

В ходе исследования клинической фармакологии при приеме тадалафила (в дозе 10 мг) с теофиллином (неселективным ингибитором фосфодиэстеразы) не наблюдалось никакой фармакокинетической взаимодействия. Единственным фармакодинамическим эффектом было незначительное повышение частоты сердечных сокращений. Необходимо учитывать возможность возникновения этого эффекта при совместном применении тадалафила и теофиллина, несмотря на то, что он не имеет клинической значимости.

Этинилэстрадиол и тербуталин

Тадалафил повышал биодоступность пероральных лекарственных форм с этинилэстрадиолом. Такое увеличение биодоступности можно ожидать при совместном применении с тербуталином, хотя клинические последствия этой комбинации неизвестны.

Алкоголь

Алкоголь (средняя максимальная концентрация 0,08 %) не влиял на совместное применение тадалафила (в дозе 10 или 20 мг). Также не наблюдалось изменений концентрации тадалафила в течение следующих трех часов после одновременного приема алкоголя с тадалафилом. Алкоголь применяли таким образом, чтобы достичь максимального уровня абсорбции алкоголя (быстрый прием без приема пищи в течение 2 часов после применения). Прием тадалафила (в дозе 20 мг) не приводил к статистически значимому снижению артериального давления на фоне приема алкоголя (0,7 г/кг), однако у некоторых пациентов наблюдалось постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. Прием тадалафила на фоне более низких доз алкоголя (0,6 г/кг) не вызывал артериальной гипотензии, а головокружение наблюдалось с той же частотой, что и при приеме одного алкоголя. Влияние алкоголя на познавательные функции не усиливалось при совместном применении тадалафила (в дозе 10 мг).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием цитохрома Р450

Не ожидается, что тадалафил будет вызывать клинически значимое ингибирование или индукцию клиренса лекарственных средств, метаболизирующихся изоформами CYP450. В ходе клинических исследований было доказано, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450, в т. ч. CYP3А4, CYP1А2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19.

CYP2С9 субстраты (например R-варфарин)

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не проявлял клинически значимого влияния на экспозицию (AUC) S-варфарина или R-варфарина (CYP2С9-субстраты), а также не влиял на протромбиновое время, индуцированное варфарином.

Аспирин

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой.

Противодиабетические лекарственные средства

Специфические исследования взаимодействия тадалафила с противодиабетическими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом Сиалис®

Перед применением препарата врач должен определить первопричину эректильной дисфункции и назначить соответствующий курс лечения.

Перед началом любого лечения эректильной дисфункции врачи должны учитывать состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, поскольку существует определённая степень сердечного риска, связанного с сексуальной активностью. Тадалафил оказывает сосудорасширяющее действие, которое может приводить к незначительному и транзиторному снижению артериального давления и потенцированию гипотензивного эффекта нитратов.

Неизвестно, является ли Сиалис**®** эффективным у пациентов, перенесших операции на тазовых костях или радикальную простатэктомию без сохранения нервов.

Сердечно-сосудистая система

Из постмаркетинговых источников и/или в ходе клинических исследований сообщалось о серьёзных побочных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, нестабильную стенокардию, желудочковую аритмию, нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, боль в груди, сердцебиение и тахикардию. Большинство пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем в настоящее время невозможно точно установить, связаны ли вышеуказанные явления с факторами риска, применением лекарственного средства Сиалис**®**, сексуальной активностью пациентов или с комбинацией этих и других факторов.

Необходимо с осторожностью назначать Сиалис**®** пациентам, принимающим α-1-блокаторы, поскольку у некоторых больных одновременный приём этих препаратов может привести к симптоматической гипотензии. Не рекомендуется комбинированное применение тадалафила и доксазозина.

Органы зрения

Сообщалось о случаях ухудшения зрения, включая центральную серозную хориоретинопатию (ЦСХ) и неартериальную переднюю ишемическую оптическую нейропатию (НАПИН), при применении препарата Сиалис**®** и других ингибиторов ФДЭ 5. В большинстве случаев симптомы ЦСХ исчезали спонтанно после прекращения приёма тадалафила. Что касается НАПИН, анализ данных обсервационных исследований показал повышенный риск развития острой НАПИН у мужчин с эректильной дисфункцией после применения тадалафила или других ингибиторов ФДЭ 5. Поскольку повышение такого риска может возникнуть у всех пациентов, принимающих тадалафил, врач должен предупредить пациента о необходимости прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения, нарушения остроты зрения и/или искажения зрения (см. раздел «Противопоказания»).

Ухудшение или внезапная потеря слуха

Сообщалось о случаях внезапной потери слуха после применения тадалафила. Независимо от наличия других факторов риска (таких как возраст, наличие диабета, гипертензии и случаев потери слуха в анамнезе), пациентов необходимо предупредить о необходимости прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапного ухудшения или потери слуха.

Печеночная недостаточность

Клинические данные о безопасности применения однократной дозы препарата Сиалис**®** у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены. При назначении препарата Сиалис**®** таким пациентам врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски терапии.

Препатизм и анатомическая деформация полового члена

Пациентам, у которых возникают эрекции, продолжающиеся 4 часа или более, следует указать на необходимость немедленно обращаться за медицинской помощью. Если не будет немедленно проведено лечение при препатизме, это может привести к повреждению тканей полового члена и длительному снижению потенции.

Необходимо с осторожностью назначать Сиалис**®** пациентам с анатомическими деформациями полового члена (такими как угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам со состояниями, которые могут привести к препатизму (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Совместное применение с ингибиторами CYP3A4

Необходимо с осторожностью назначать Сиалис**®** пациентам, принимающим ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), поскольку при совместном применении с тадалафилом наблюдается увеличение экспозиции тадалафила (AUC).

Совместное применение с другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность применения препарата Сиалис**®** в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ 5 или другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому пациентам необходимо рекомендовать не принимать Сиалис**®** в подобных комбинациях.

Лактоза

Сиалис**®** содержит лактозу. Сиалис**®** не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции и общим дефицитом лактазы.

Натрий

1 таблетка этого препарата содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Сиалис**®** не показан для применения женщинам.

Беременность. Данные о применении тадалафила у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Сиалиса во время беременности.

Грудное вскармливание. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные на животных свидетельствуют о выделении тадалафила с грудным молоком. Нельзя исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Сиалис не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность. Эффекты, указывающие на возможное снижение фертильности, наблюдались у собак. В ходе двух клинических исследований было установлено, что у человека нарушения фертильности не ожидаются, хотя у отдельных мужчин отмечалось снижение концентрации спермы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами.

Влияние лекарственного средства Сиалис**®** на способность управлять автотранспортом и другими механизмами незначительно. Хотя частота сообщений о головокружении в ходе клинических исследований с применением плацебо и исследований с применением тадалафила была схожей, пациенты должны знать, как действует на них Сиалис**®**, прежде чем управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения. Следует принимать таблетки лекарственного средства Сиалис**®** с рекомендованной дозой действующего вещества.

Взрослые мужчины. Рекомендуемая доза составляет 10 мг перед предполагаемой сексуальной активностью, независимо от приёма пищи. Пациентам, у которых тадалафил в дозе 10 мг не оказывает желаемого эффекта, можно применять дозу 20 мг.

Препарат принимают не менее чем за 30 минут до ожидаемой сексуальной активности. Эффективность тадалафила сохраняется до 36 часов после приёма дозы.

Максимальная рекомендуемая частота приёма — один раз в сутки.

Тадалафил в дозе 10 мг и 20 мг предназначен для применения перед предполагаемой сексуальной активностью и не рекомендован для ежедневного применения.

В случае предполагаемого частого применения лекарственного средства Сиалис**®** (по крайней мере дважды в неделю) режим ежедневного приёма более низких доз этого препарата может быть более целесообразным, на основании выбора пациента и решения врача. Для таких пациентов рекомендуемая доза составляет 5 мг/сутки примерно в одно и то же время. Дозу можно снижать до 2,5 мг/сутки с учётом индивидуальной непереносимости препарата. Целесообразность длительного ежедневного применения следует периодически пересматривать.

Особые группы пациентов

Пожилые мужчины. Коррекция дозы не требуется.

Мужчины с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется у пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг при применении таблеток соответствующего дозирования.

Мужчины с нарушением функции печени. Рекомендуемая доза лекарственного средства Сиалис**®** составляет 10 мг перед предполагаемой сексуальной активностью, независимо от приёма пищи.

Клинические данные по безопасности применения лекарственного средства Сиалис**®** у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены; при назначении врач должен тщательно оценить индивидуальные соотношения пользы и риска. Отсутствуют данные по применению доз выше 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью. Отсутствуют данные по применению доз 2,5–5 мг один раз в сутки у пациентов с печеночной недостаточностью; поэтому при назначении врач должен тщательно оценить индивидуальные соотношения пользы и риска назначения лекарственного средства Сиалис**®** в дозе 2,5–5 мг один раз в сутки.

Мужчины с сахарным диабетом. Коррекция дозы не требуется.

Дети. Препарат не предназначен для применения у детей.

Особые меры предосторожности при утилизации

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями.

Дети.

Препарат не предназначен для применения у детей (до 18 лет).

Передозировка.

Симптомы. При однократном применении у здоровых добровольцев тадалафила в дозе до 500 мг и при многократном применении у пациентов тадалафила до 100 мг в сутки нежелательные эффекты были схожи с теми, что наблюдались при применении меньших доз препарата.

Лечение. В случае передозировки, при необходимости, следует применять стандартную симптоматическую терапию. Гемодиализ оказывал незначительное влияние на элиминацию тадалафила.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности лекарственного средства

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными эффектами при лечении эректильной дисфункции являются головная боль, диспепсия, боль в спине, миалгия, частота возникновения которых увеличивалась с повышением дозы лекарственного средства Сиалис**®. Побочные реакции были кратковременными, от легкой до умеренной степени тяжести. Большинство случаев головной боли при ежедневном приеме лекарственного средства Сиалис®** в дозах 2,5 мг, 5 мг наблюдались в течение первых 10–30 суток после начала лечения.

Табличные данные о побочных реакциях

Ниже приведена таблица, содержащая данные о побочных реакциях, информация о которых поступала из спонтанных сообщений и наблюдалась в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (с участием 8022 пациентов, получавших Сиалис**®, и 4422 пациентов, получавших плацебо) применения лекарственного средства Сиалис®** по мере необходимости и ежедневного применения для лечения эректильной дисфункции.

Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы
		Реакции гиперчувствительности	Ангионевротический отек2
Нарушения со стороны нервной системы
	Головная боль	Головокружение	Нарушения мозгового кровообращения1 (включая геморрагические явления), потеря сознания, транзиторная ишемическая атака1, мигрень2, судороги2, транзиторная амнезия
Нарушения со стороны органов зрения
		Нечеткость зрения, ощущение боли в глазах	Дефекты поля зрения, отек век, конъюнктивальная гиперемия, неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия (НАПИН)2, окклюзия вен сетчатки2	Центральная серозная хориоретинопатия
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия
		Шум в ушах	Внезапная потеря слуха
Нарушения со стороны сердца1
		Тахикардия, сердцебиение	Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия2, желудочковая аритмия2
Нарушения со стороны сосудов
	Приливы	Артериальная гипотензия3, артериальная гипертензия
Нарушения со стороны респираторной системы
	Заложенность носа	Одышка, носовое кровотечение
Нарушения со стороны гастроинтестинальной системы
	Диспепсия	Боль в животе, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
		Высыпания	Крапивница, синдром Стивенса-Джонсона2, экссудативный дерматит2, гипергидроз (повышенное потоотделение)
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костно-мышечной ткани
	Боль в спине, миалгия, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
		Гематурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы
		Удлиненная эрекция	Препуцизм, кровотечение из полового члена, гемоспермия
Общие нарушения
		Боль в груди1, периферические отеки, слабость	Отек лица2, внезапная сердечная смерть1,2

1 Большинство пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы.

2 Побочные реакции, о которых сообщалось во время постмаркетинговых исследований и которые не наблюдались в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

3 Чаще сообщалось при применении тадалафила одновременно с антигипертензивными средствами.

Отдельные побочные реакции. Прием тадалафила один раз в сутки сопровождался несколько более высокой частотой изменений на ЭКГ, чаще всего — синусовой брадикардией, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Большинство таких изменений на ЭКГ не ассоциировались с клиническими проявлениями побочных реакций.

Особые группы пациентов. Данные клинических исследований применения тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. В ходе клинических исследований при применении тадалафила по необходимости для лечения эректильной дисфункции диарея возникала чаще у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить во вскрытом виде при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 1 или 2 таблетки по 20 мг в блистерах, по 1, 2 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Первичная и вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии:

Лилли С.А. / Lilly S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Авда де ла Индустрия, 30, 28108, Алькобендас, Мадрид, Испания / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.