Cialis®

I S T R U Z I O N I per l'uso medico del medicinale C I A L I S® (CIALIS®)

Composizione:

principio attivo: tadalafil;

1 compressa contiene 20 mg di tadalafil;

eccipienti: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio; rivestimento della compressa: miscela di coloranti giallo 32K12884 (lattosio monoidrato, ipromellosa HPMC 2910, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro giallo (E 172)); talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore giallo, forma ovale, con impresso «C20».

Categoria farmacoterapeutica. Agenti per il trattamento dei disturbi dell'erezione. Tadalafil.

Codice ATC G04BE08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il tadalafil è un inibitore selettivo, reversibile e dipendente dall'AMP ciclico guanosina monofosfato (cGMP) specifico per la fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5). Quando la stimolazione sessuale induce il rilascio locale di ossido nitrico, l'inibizione della PDE5 da parte del tadalafil determina un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò porta al rilassamento dei muscoli lisci e al flusso di sangue nei tessuti del pene, causando l'erezione. Il tadalafil non agisce in assenza di stimolazione sessuale.

L'effetto inibitorio sulla concentrazione di cGMP nel corpo cavernoso si osserva anche nei muscoli lisci della prostata, della vescica urinaria e nei vasi sanguigni che irrorano questi organi. Il rilassamento vascolare che ne deriva porta a un aumento della perfusione sanguigna e può contribuire alla riduzione dei sintomi della iperplasia prostatica benigna. Questi effetti vascolari possono essere potenziati dall'inibizione dell'attività dei nervi afferenti della vescica urinaria e dal rilassamento dei muscoli lisci della prostata e della vescica urinaria.

Effetti farmacodinamici

Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nei muscoli lisci del corpo cavernoso, nei muscoli lisci vascolari e viscerali, nei muscoli scheletrici, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L'effetto del tadalafil sulla PDE5 è maggiore rispetto ad altri enzimi fosfodiesterasi. L'attività del tadalafil sulla PDE5 è 10.000 volte superiore rispetto a quella sugli enzimi PDE1, PDE2, PDE4 e PDE7, presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato, nei leucociti, nei muscoli scheletrici e in altri organi. Il tadalafil è

10.000 volte più potente sulla PDE5 rispetto alla PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3 è importante poiché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrazione del muscolo cardiaco. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente sulla PDE5 rispetto alla PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil è anche 10.000 volte più potente sulla PDE5 rispetto alla PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10.

Efficacia e sicurezza clinica

Tre studi clinici su un totale di 1504 pazienti sono stati condotti per valutare il tempo di insorgenza dell'effetto del tadalafil, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile, nonché un'efficacia prolungata fino a 36 ore e un effetto già osservabile entro 16 minuti dall'assunzione della dose rispetto al placebo.

In volontari sani, il tadalafil non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina (riduzione media massima di 1,6/0,8 mmHg rispettivamente), la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione eretta (riduzione media massima di 0,2/4,6 mmHg rispettivamente) e variazioni significative della frequenza cardiaca.

Uno studio sull'effetto del tadalafil sulla vista, utilizzando il test di valutazione della percezione del colore Farnsworth-Munsell 100 Hue, ha dimostrato che il tadalafil non altera la discriminazione dei colori (blu/verde). I dati degli studi clinici confermano l'ampia selettività del tadalafil per la PDE5 rispetto alla PDE6. Negli studi clinici, sono stati raramente riportati (< 0,1%) cambiamenti nella percezione dei colori.

Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto del medicinale Cialis**®** sulla spermatogenesi, con dosi di 10 mg (uno studio della durata di 6 mesi) e 20 mg (uno studio della durata di 6 mesi e uno della durata di 9 mesi), assunti una volta al giorno. In due dei tre studi è stato osservato un lieve calo clinicamente irrilevante del numero e della concentrazione degli spermatozoi associato all'assunzione di tadalafil. Questi effetti non erano correlati a cambiamenti in altre caratteristiche, come la motilità degli spermatozoi, la morfologia e il livello di ormone follicolo-stimolante nel sangue.

Il tadalafil, in dosi da 2 mg a 100 mg, è stato valutato in 16 studi clinici su 3250 pazienti, inclusi pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), di diversa eziologia, di età variabile (da 21 a 86 anni) e di diverse origini etniche. Nella maggior parte dei pazienti, la disfunzione erettile era presente da almeno un anno. Negli studi primari di efficacia, il tasso di miglioramento era dell'81% nel gruppo trattato con il medicinale Cialis® rispetto al 35% nel gruppo placebo. Inoltre, i pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità hanno riportato un miglioramento durante il trattamento con il medicinale Cialis**®** (tasso di successo del 86%, 83% e 72% rispettivamente nei pazienti con disfunzione erettile lieve, moderata e grave, rispetto al 45%, 42% e 19% nel gruppo placebo). Negli studi primari di efficacia, il tasso di successo era del 75% nel gruppo trattato con il medicinale Cialis® rispetto al 32% nel gruppo placebo.

In uno studio della durata di 12 settimane su 186 pazienti (142 pazienti trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria a lesione del midollo spinale, il tadalafil ha mostrato un significativo miglioramento della funzione erettile, con un tasso medio di successo del 48% nel gruppo trattato con Cialis**®** in dosi di 10 mg o 20 mg (dose personalizzata, assunto secondo necessità) rispetto al 17% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio su bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), in cui non sono state dimostrate evidenze di efficacia. Questo studio sull'efficacia del tadalafil era randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con tre gruppi paralleli, che ha coinvolto 331 bambini di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD, contemporaneamente in terapia con corticosteroidi. Lo studio includeva un periodo in doppio cieco di 48 settimane, durante il quale i pazienti sono stati assegnati ai gruppi di trattamento con tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo, assunti giornalmente. Il tadalafil non ha dimostrato efficacia nel punto finale primario relativo al rallentamento della riduzione della velocità di camminata, misurata come variazione della distanza nel test della camminata di 6 minuti (6MWT). La variazione media della distanza nel 6MWT, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, al 48° settimana era di 51,0 m nel gruppo placebo rispetto a 64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e 59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). L'efficacia non è stata confermata neanche in ulteriori analisi dei risultati di questo studio. I risultati generali sulla sicurezza ottenuti in questo studio erano in linea con il noto profilo di sicurezza del tadalafil e con gli effetti indesiderati attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tadalafil viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta mediamente entro 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil dopo somministrazione orale non è stata determinata.

La velocità e l'entità di assorbimento del tadalafil non dipendono dall'assunzione di cibo; pertanto, Cialis**®** può essere assunto con o senza cibo. L'orario di assunzione della dose (mattina o sera) non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla velocità e sull'entità di assorbimento.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione è di circa 63 l, indicando una distribuzione del medicinale Cialis**®** nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil nel plasma è legato alle proteine. L'alterazione della funzionalità renale non influenza il legame alle proteine.

Meno dello 0,0005% della dose somministrata è stato rilevato nello sperma di volontari sani.

Metabolismo. Il tadalafil è principalmente metabolizzato dall'isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide, la cui attività sulla PDE5 è 13.000 volte inferiore rispetto a quella del tadalafil. Pertanto, si prevede che questo metabolita non eserciti attività clinica alle concentrazioni osservate.

Eliminazione. La clearance orale del tadalafil è di 2,5 l/ora e il tempo medio di emivita è di 17,5 ore nei volontari sani. Il tadalafil viene eliminato principalmente come metaboliti inattivi, prevalentemente attraverso le feci (circa il 61% della dose) e in minor misura attraverso le urine (circa il 36% della dose).

Linearità/non linearità della farmacocinetica. La farmacocinetica del tadalafil nei volontari sani è linearmente proporzionale al tempo e alla dose. Nell'intervallo di dosi da 2,5 mg a 20 mg, l'esposizione (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose. La concentrazione plasmatica costante viene raggiunta entro 5 giorni con un'assunzione giornaliera.

La farmacocinetica del medicinale è la stessa nei pazienti con disfunzione erettile e in quelli senza.

Gruppi di pazienti specifici

Pazienti anziani. I volontari sani anziani (65 anni o più) hanno mostrato valori più bassi di clearance orale del tadalafil, determinando un aumento del 25% dell'esposizione (AUC) rispetto ai volontari sani di età compresa tra 19 e 45 anni. Questo effetto legato all'età non è clinicamente rilevante e non richiede aggiustamenti posologici.

Insufficienza renale. Negli studi di farmacologia clinica con dose singola di tadalafil (5–20 mg), l'esposizione al tadalafil (AUC) è quasi raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min), così come nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi. Nei pazienti in emodialisi, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) era del 41% superiore rispetto ai volontari sani. L'effetto dell'emodialisi sull'eliminazione del tadalafil è trascurabile.

Insufficienza epatica. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) è paragonabile a quella dei volontari sani alla dose di 10 mg. I dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale Cialis**®** nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati. Il medico deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio individuale prima di prescrivere il medicinale Cialis**®**. Non sono disponibili dati sull'uso di dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con diabete mellito. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti con diabete mellito era circa il 19% inferiore rispetto ai volontari sani. Questa differenza nell'esposizione non richiede aggiustamenti posologici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti.

Il medicinale è efficace in presenza di stimolazione sessuale.

Cialis® non è indicato per l'uso nelle donne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tadalafil o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Negli studi clinici il tadalafil ha mostrato di potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati. Si ritiene che ciò sia conseguenza dell'effetto combinato di nitrati e tadalafil sulla via del monossido di azoto/cGMP. Pertanto, il tadalafil è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma farmaceutica.

Cialis® non deve essere somministrato a uomini con malattie cardiache per i quali l'attività sessuale è sconsigliata. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale nei pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti.

I seguenti gruppi di pazienti con malattie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto l'uso di tadalafil è controindicato per questi pazienti:

− pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni;

− pazienti con angina instabile o angina che si manifesta durante i rapporti sessuali;

− pazienti con insufficienza cardiaca classificata al grado 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association negli ultimi 6 mesi;

− pazienti con aritmie non controllate, ipotensione arteriosa (< 90/50 mmHg) o ipertensione non controllata;

− pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi.

Cialis® è controindicato nei pazienti con perdita visiva monolaterale dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che sia stata precedentemente associata o meno all'uso di inibitori della PDE5.

L'uso concomitante di inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, con stimolanti della guanilato ciclasi come il riociguat è controindicato poiché potrebbe potenzialmente causare ipotensione sintomatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti con dosi di 10 mg e 20 mg; i dati sono riportati di seguito. Un'interazione clinicamente significativa con dosi superiori non può essere esclusa se osservata con dosi più basse del medicinale Cialis® (10 mg).

Effetto di altri medicinali sul tadalafil

Inibitori del citocromo CYP450

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. L'inibitore selettivo del CYP3A4 chetoconazolo (200 mg al giorno) aumenta l'esposizione (AUC) del tadalafil (10 mg) di 2 volte e la Cmax del 15% rispetto ai valori ottenuti con il solo tadalafil. Il chetoconazolo (400 mg al giorno) aumenta l'esposizione (AUC) del tadalafil (20 mg) di 4 volte e la Cmax del 22%. Il ritonavir, un inibitore delle proteasi (200 mg due volte al giorno) che inibisce CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumenta l'esposizione (AUC) del tadalafil (20 mg) di 2 volte senza modificare la Cmax. Sebbene interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori delle proteasi, come saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, itraconazolo e succo di pompelmo, devono essere somministrati con cautela poiché si prevede che aumentino la concentrazione plasmatica del tadalafil quando somministrati in associazione. Di conseguenza, la frequenza di reazioni avverse potrebbe aumentare.

Trasportatori

L'effetto dei trasportatori, come la glicoproteina P, sulla distribuzione del tadalafil non è noto. Pertanto, esiste la possibilità di interazioni farmacologiche mediate dall'inibizione dei trasportatori.

Induttori del citocromo CYP450

L'induttore del CYP3A4 rifampicina riduce l'AUC del tadalafil dell'88% rispetto ai valori ottenuti con il solo tadalafil (10 mg). Si può presumere che tale riduzione della concentrazione porti a una riduzione dell'efficacia del tadalafil. L'uso concomitante di altri induttori del CYP3A4, come fenobarbital, fenitoina e carbamazepina, potrebbe anch'esso ridurre la concentrazione plasmatica del tadalafil.

Effetto del tadalafil su altri medicinali

Nitrati. Negli studi clinici il tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) ha mostrato di potenziare gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, l'uso del medicinale Cialis® è controindicato nei pazienti che ricevono trattamento con nitrati organici in qualsiasi forma. Se per un paziente a cui è stato prescritto Cialis® in qualsiasi dose (2,5–20 mg) l'uso di nitrati è una necessità medica in caso di condizioni potenzialmente letali, devono trascorrere almeno 48 ore dall'ultima assunzione di Cialis® prima di somministrare nitrati. In tal caso, l'uso di nitrati deve avvenire sotto stretta supervisione medica con adeguato monitoraggio emodinamico.

Farmaci antipertensivi (inclusi i bloccanti dei canali del calcio)

Quando tadalafil (5 mg una volta al giorno o dose singola di 20 mg) è stato somministrato in associazione con il bloccante α-adrenergico doxazosin (4–8 mg al giorno), si è osservato un potenziamento significativo dell'effetto ipotensivo di quest'ultimo. Questo effetto persiste fino a 12 ore e può manifestarsi con sintomi come vertigini. Tale combinazione non è raccomandata.

Negli studi di interazione con un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati gli effetti sopra descritti con alfuzosin o tamsulosin. Il tadalafil deve essere prescritto con cautela ai pazienti in trattamento con bloccanti α-adrenergici, specialmente negli anziani. Il trattamento deve iniziare con la dose minima e aumentare gradualmente.

Negli studi di farmacodinamica clinica è stato valutato il potenziale del tadalafil di potenziare gli effetti ipotensivi dei principali antipertensivi. Sono stati studiati i principali gruppi farmacologici: bloccanti dei canali del calcio (amlodipina), inibitori dell'ACE (enalapril), beta-bloccanti (metoprololo), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (sia da soli che in combinazione con diuretici tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, beta-bloccanti e/o bloccanti α-adrenergici). Il tadalafil (10 mg, tranne negli studi di interazione con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II e amlodipina, dove è stata studiata la dose di 20 mg) non ha mostrato interazioni clinicamente significative con le classi di medicinali sopra elencate. In un altro studio di farmacologia clinica è stata valutata la somministrazione concomitante di tadalafil (20 mg) con più farmaci ipotensivi (fino a quattro). Nei pazienti che assumevano più antipertensivi, le variazioni della pressione arteriosa dipendevano dal grado di controllo della pressione. Pertanto, nei pazienti con ipertensione ben controllata, la riduzione della pressione è stata minima e simile a quella osservata in volontari sani. Nei pazienti con ipertensione difficile da controllare si è osservata una maggiore riduzione della pressione arteriosa, sebbene nella maggior parte dei pazienti tale riduzione non fosse accompagnata da sintomi ipotensivi. Nei pazienti in terapia concomitante con antipertensivi, l'uso di tadalafil alla dose di 20 mg può causare una riduzione della pressione arteriosa che (a parte il caso di associazione con bloccanti α-adrenergici) è minima e clinicamente non significativa. L'analisi dei dati della fase III degli studi clinici non ha evidenziato differenze nelle reazioni avverse tra pazienti trattati con tadalafil con terapia concomitante antipertensiva e pazienti trattati solo con tadalafil. Tuttavia, è necessario fornire raccomandazioni adeguate ai pazienti in trattamento con farmaci ipotensivi e con Cialis® riguardo alla possibile riduzione della pressione arteriosa.

Riociguat

Negli studi preclinici è stato osservato un effetto ipotensivo additivo con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Negli studi clinici è stato dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non ci sono prove di un beneficio clinico favorevole di questa combinazione nella popolazione studiata. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, è controindicato.

Inibitori della 5-α-reduttasi

In uno studio clinico che ha confrontato l'uso concomitante di tadalafil 5 mg e finasteride 5 mg con placebo e finasteride 5 mg per il trattamento dei sintomi della iperplasia prostatica benigna, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non è stato condotto uno studio specifico sull'interazione tra farmaci per valutare gli effetti del tadalafil e degli inibitori della 5-α-reduttasi, il tadalafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con inibitori della 5-α-reduttasi.

Soststrati del CYP1A2 (ad esempio teofillina)

In uno studio di farmacologia clinica, l'assunzione di tadalafil (10 mg) con teofillina (inibitore non selettivo della fosfodiesterasi) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica. L'unico effetto farmacodinamico osservato è stato un lieve aumento della frequenza cardiaca. È necessario considerare la possibilità di questo effetto con l'uso concomitante di tadalafil e teofillina, nonostante non abbia rilevanza clinica.

Etinilestradiolo e terbutalina

Il tadalafil aumenta la biodisponibilità delle formulazioni orali contenenti etinilestradiolo. Tale aumento della biodisponibilità può essere previsto anche con l'uso concomitante di terbutalina, sebbene le conseguenze cliniche di questa combinazione siano sconosciute.

Alcol

L'alcol (concentrazione massima media 0,08%) non ha influenzato l'uso concomitante di tadalafil (10 o 20 mg). Non sono state osservate variazioni della concentrazione di tadalafil nelle successive tre ore dopo l'assunzione contemporanea di alcol e tadalafil. L'alcol è stato assunto in modo da raggiungere la massima concentrazione (rapido assorbimento senza cibo per 2 ore dopo l'assunzione). L'assunzione di tadalafil (20 mg) non ha causato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa in presenza di alcol (0,7 g/kg), ma in alcuni pazienti si sono osservati capogiri posturali e ipotensione ortostatica. L'assunzione di tadalafil con dosi più basse di alcol (0,6 g/kg) non ha causato ipotensione arteriosa e i capogiri si sono verificati con la stessa frequenza rispetto all'assunzione di alcol da solo. L'effetto dell'alcol sulle funzioni cognitive non è stato potenziato dall'uso concomitante di tadalafil (10 mg).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Non si prevede che il tadalafil causi un'inibizione o induzione clinicamente significativa del clearance di farmaci metabolizzati dalle isoenzimi CYP450. Negli studi clinici è stato dimostrato che il tadalafil non inibisce né induce le isoenzimi CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Soststrati del CYP2C9 (ad esempio R-varfarina)

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha mostrato effetti clinicamente significativi sull'esposizione (AUC) di S-varfarina o R-varfarina (soststrati del CYP2C9), né ha influenzato il tempo di protrombina indotto dalla varfarina.

Acido acetilsalicilico

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l'aumento del tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico.

Farmaci antidiabetici

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e farmaci antidiabetici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima dell'inizio del trattamento con Cialis®

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, il medico deve determinare la causa principale della disfunzione erettile e prescrivere un'adeguata terapia.

Prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici devono valutare lo stato cardiovascolare del paziente, poiché esiste un certo grado di rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale. Il tadalafil ha un effetto vasodilatatore che può causare una riduzione lieve e transitoria della pressione arteriosa e potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati.

Non è noto se Cialis® sia efficace nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici pelvici o prostatectomia radicale senza conservazione dei nervi.

Sistema cardiovascolare

Da fonti post-marketing e/o durante studi clinici sono stati riportati eventi seri a carico del sistema cardiovascolare, tra cui infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacco ischemico transitorio, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare. Attualmente non è possibile stabilire con certezza se tali eventi siano correlati ai fattori di rischio, all'uso del medicinale Cialis® , all'attività sessuale dei pazienti o a una combinazione di questi e di altri fattori.

È necessario prescrivere Cialis® con cautela ai pazienti che assumono alfa-1-bloccanti, poiché in alcuni soggetti l'assunzione concomitante di questi farmaci può causare ipotensione sintomatica. Non è raccomandata la combinazione di tadalafil e doxazosin.

Organi della vista

Sono stati riportati casi di alterazione della vista, inclusi retinopatia sierosa centrale (RSC) e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), durante l'uso di Cialis® e di altri inibitori della PDE5. Nella maggior parte dei casi i sintomi di RSC sono scomparsi spontaneamente dopo l'interruzione del tadalafil. Per quanto riguarda la NAION, l'analisi dei dati degli studi osservazionali ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile dopo l'assunzione di tadalafil o di altri inibitori della PDE5. Poiché tale aumento del rischio può verificarsi in tutti i pazienti che assumono tadalafil, il medico deve informare il paziente della necessità di interrompere immediatamente l'assunzione di tadalafil e di ricorrere a cure mediche in caso di perdita improvvisa della vista, alterazione dell'acutezza visiva e/o visione distorta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Peggioramento o perdita improvvisa dell'udito

Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell'udito dopo l'assunzione di tadalafil. Indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio (come età avanzata, diabete, ipertensione o anamnesi di perdita dell'udito), i pazienti devono essere informati della necessità di interrompere l'assunzione di tadalafil e di ricorrere immediatamente a cure mediche in caso di perdita improvvisa o peggioramento dell'udito.

Insufficienza epatica

I dati clinici sulla sicurezza di una dose singola di Cialis® in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati. Quando si prescrive Cialis® a tali pazienti, il medico deve valutare attentamente il rapporto individuale tra benefici e rischi della terapia.

Priapismo e deformità anatomica del pene

Ai pazienti che sviluppano un'erezione che persiste per 4 ore o più deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato tempestivamente, può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza.

È necessario prescrivere Cialis® con cautela ai pazienti con deformità anatomiche del pene (come curvatura peniena, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o in pazienti con condizioni che possono predisporre al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4

È necessario prescrivere Cialis® con cautela ai pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), poiché l'uso concomitante con tadalafil determina un aumento dell'esposizione al tadalafil (AUC).

Uso concomitante con altri medicinali per il trattamento della disfunzione erettile

La sicurezza ed efficacia dell'uso di Cialis® in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile non sono state studiate; pertanto, si deve raccomandare ai pazienti di non assumere Cialis® in tali combinazioni.

Lattosio

Cialis® contiene lattosio. Cialis® non deve essere somministrato a pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, con sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o con deficit totale di lattasi.

Sodio

Una compressa di questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè praticamente "senza sodio".

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Cialis® non è indicato per l'uso nelle donne.

Gravidanza. I dati sull'uso di tadalafil in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Cialis durante la gravidanza.

Allattamento al seno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali indicano l'escrezione di tadalafil nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Cialis non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità. Effetti che potrebbero indicare una riduzione della fertilità sono stati osservati nei cani. In due studi clinici non si prevedono alterazioni della fertilità nell'uomo, anche se in alcuni uomini è stata osservata una riduzione della concentrazione dello sperma.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

L'effetto del medicinale Cialis® sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari è trascurabile. Sebbene la frequenza di segnalazioni di capogiri negli studi clinici con placebo e con tadalafil sia stata simile, i pazienti devono sapere come Cialis® influisce su di loro prima di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale. Le compresse del medicinale Cialis® devono essere assunte con il dosaggio raccomandato del principio attivo.

Adulti di sesso maschile. La dose raccomandata è di 10 mg prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Nei pazienti nei quali il tadalafil alla dose di 10 mg non produce l’effetto desiderato, può essere utilizzata una dose di 20 mg.

Il medicinale deve essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale prevista. L’efficacia del tadalafil persiste fino a 36 ore dopo l’assunzione della dose.

La frequenza massima raccomandata di assunzione è una volta al giorno.

Il tadalafil alle dosi di 10 mg e 20 mg è indicato per l’uso prima dell’attività sessuale prevista e non è raccomandato per un uso giornaliero.

Nel caso di un uso frequente previsto del medicinale Cialis® (almeno due volte alla settimana), un regime di assunzione giornaliera con dosi più basse di questo medicinale potrebbe risultare più appropriato, sulla base della scelta del paziente e della decisione del medico. Per tali pazienti, la dose raccomandata è di 5 mg/giorno assunti approssimativamente alla stessa ora. La dose può essere ridotta a 2,5 mg/giorno in considerazione di un’intolleranza individuale al medicinale. L’opportunità di un uso giornaliero prolungato deve essere riesaminata periodicamente.

Popolazioni particolari

Pazienti di età avanzata. Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose massima raccomandata è di 10 mg, assumendo compresse con la corretta titolazione.

Pazienti con insufficienza epatica. La dose raccomandata del medicinale Cialis® è di 10 mg prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

I dati clinici sulla sicurezza dell’uso del medicinale Cialis® nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati; in caso di prescrizione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio. Non sono disponibili dati sull’uso di dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica. Non sono disponibili dati sull’uso di dosi da 2,5–5 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza epatica; pertanto, in caso di prescrizione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio dell’uso del medicinale Cialis® alle dosi di 2,5–5 mg una volta al giorno.

Pazienti con diabete mellito. Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Popolazione pediatrica. Il medicinale non è indicato per l’uso in bambini.

Avvertenze particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati dal suo impiego devono essere smaltiti in conformità con le normative vigenti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato per l’uso in bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Sintomi. Nell’assunzione singola fino a 500 mg di tadalafil in volontari sani e nell’assunzione ripetuta fino a 100 mg/die di tadalafil in pazienti, gli effetti indesiderati osservati sono stati simili a quelli riscontrati con dosi più basse del medicinale.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, se necessario, deve essere adottata una terapia sintomatica standard. L’emodialisi ha un’influenza trascurabile sull’eliminazione del tadalafil.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza del medicinale

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento della disfunzione erettile sono cefalea, dispepsia, dolore alla schiena, mialgia, la cui frequenza aumentava con l'aumento della dose di Cialis®. Le reazioni avverse erano di breve durata e di intensità da lieve a moderata. La maggior parte dei casi di cefalea con l'assunzione giornaliera di Cialis® alle dosi di 2,5 mg e 5 mg si è verificata nei primi 10-30 giorni dall'inizio del trattamento.

Dati tabellari sulle reazioni avverse

La tabella seguente riporta i dati relativi alle reazioni avverse segnalate spontaneamente e osservate durante studi clinici controllati con placebo (coinvolgenti 8022 pazienti trattati con Cialis® e 4422 pazienti trattati con placebo) nell'uso su richiesta e nell'uso quotidiano di Cialis® per il trattamento della disfunzione erettile.

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Frequenza non nota
Disturbi del sistema immunitario
		Reazioni di ipersensibilità	Angioedema2
Disturbi del sistema nervoso
	Cefalea	Vertigini	Disturbi della circolazione cerebrale1 (inclusi fenomeni emorragici), perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio1, emicrania2, convulsioni2, amnesia transitoria
Disturbi dell'organo della vista
		Offuscamento della vista, sensazione di dolore agli occhi	Difetti del campo visivo, edema delle palpebre, iperemia congiuntivale, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)2, occlusione della vena della retina2	Retinopatia corioidea sierosa centrale
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
		Acufene	Perdita improvvisa dell'udito
Disturbi del cuore1
		Tachicardia, palpitazioni	Infarto miocardico, angina instabile2, aritmia ventricolare2
Disturbi vascolari
	Flush	Ipotensione arteriosa3, ipertensione arteriosa
Disturbi del sistema respiratorio
	Naso chiuso	Dispnea, epistassi
Disturbi del sistema gastrointestinale
	Dismpepsia	Dolore addominale, nausea, vomito, reflusso gastroesofageo
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
		Eruzione cutanea	Orticaria, sindrome di Stevens-Johnson2, dermatite esfoliativa2, iperidrosi (sudorazione eccessiva)
Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto muscolare
	Dolore alla schiena, mialgia, dolore agli arti
Disturbi renali e urinari
		Ematuria
Disturbi del sistema riproduttivo
		Erezione prolungata	Priapismo, emorragia del pene, emospermia
Disturbi generali
		Dolore al petto1, edemi periferici, debolezza	Edema del viso2, morte cardiaca improvvisa1,2

1 La maggior parte dei pazienti in cui sono state osservate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare.

2 Reazioni avverse riportate durante gli studi post-marketing e non osservate negli studi clinici controllati con placebo.

3 Segnalazioni più frequenti nel caso di associazione di tadalafil con agenti antipertensivi.

Reazioni avverse isolate. È stato riportato un leggero aumento di alterazioni nell'ECG, più frequentemente bradicardia sinusale, nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti che assumevano placebo. La maggior parte di queste alterazioni dell'ECG non era associata a manifestazioni di reazioni avverse.

Gruppi di pazienti particolari. I dati degli studi clinici sull'uso del tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati. Negli studi clinici condotti con tadalafil secondo necessità per il trattamento della disfunzione erettile, la diarrea si è verificata più frequentemente nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento. 1 o 2 compresse da 20 mg in blister, con 1, 2 o 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Confezionamento primario e secondario, autorizzazione al rilascio del lotto:

Lilly S.A. / Lilly S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Avda de la Industria, 30, 28108, Alcobendas, Madrid, Spagna / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.