Sialis®

I N S T R U K C J A dla zastosowania leczniczego leku S I A L I S® (Sialis®)

Skład:

substancja czynna: tadalafil;

1 tabletka zawiera 20 mg tadalafilu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, sodowy laurylosiarczan, celuloza mikrokryształowa, stearyna magnezu; powłoka tabletki: mieszanina barwników żółty 32K12884 (laktoza jednowodna, hipromeloza HPMC 2910, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza żółty (E 172)); talk.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, żółte, kształtu migdałowatego, z oznaczeniem „C20”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach erekcji. Tadalafil.

Kod ATC G04BE08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) – specyficzną fosfodiesterazą typu 5 (PDE5). Gdy stymulacja seksualna prowadzi do lokalnego uwalniania tlenku azotu, inhibicja PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jajowatych. Powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co prowadzi do wystąpienia erekcji. Tadalafil nie działa bez stymulacji seksualnej.

Efekt inhibicji stężenia cGMP w ciałach jajowatych obserwuje się również w mięśniach gładkich prostaty, pęcherza moczowego oraz ich naczyniach krwionośnych, które zaopatrują powyższe narządy. Rozluźnienie naczyń, które wówczas powstaje, prowadzi do zwiększenia perfuzji krwi i może przyczyniać się do zmniejszenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Te efekty naczyniowe mogą być uzupełnione przez inhibicję aktywności nerwów aferentnych pęcherza moczowego oraz rozluźnienie mięśni gładkich prostaty i pęcherza moczowego.

Właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że tadalafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. PDE5 to enzym występujący w mięśniach gładkich ciał jajowatych, naczyniach krwionośnych, mięśniach gładkich narządów wewnętrznych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Wpływ tadalafilu na PDE5 jest silniejszy niż na inne fosfodiesterazy. Działanie tadalafilu na PDE5 jest 10 000 razy większe niż jego wpływ na enzymy PDE1, PDE2, PDE4 i PDE7, które występują w sercu, mózgu, naczyniach, wątrobie, leukocytach, mięśniach szkieletowych i innych narządach. Tadalafil jest 10 000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 w porównaniu z PDE3, który jest enzymem występującym w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta selektywność wobec PDE5 w porównaniu z PDE3 jest ważna, ponieważ PDE3 to enzym odgrywający pewną rolę w skurczu mięśnia sercowego. Ponadto tadalafil jest około 700 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE6, który jest enzymem występującym w siatkówce i odpowiedzialnym za transdukcję światła. Tadalafil jest również 10 000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10.

Efektywność i bezpieczeństwo kliniczne

Trzy badania kliniczne przeprowadzono z udziałem 1504 pacjentów w celu określenia czasu początku działania tadalafilu, które wykazały istotne statystycznie poprawienie funkcji erektylnej oraz skuteczność przez 36 godzin i efekt już po 16 minutach od podania dawki w porównaniu z placebo.

U zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnych różnic w porównaniu z placebo pod względem ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 1,6/0,8 mmHg), ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w pozycji stojącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 0,2/4,6 mmHg) oraz istotnej zmiany częstości akcji serca.

W badaniu wpływu tadalafilu na wzrok z wykorzystaniem testu oceny postrzegania barw Farnsworth-Munsell 100 Hue stwierdzono, że tadalafil nie pogarsza rozpoznawania barw (niebieski/zielony). Uzyskane dane z badań klinicznych potwierdzają niską powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. W trakcie badań klinicznych rzadko (< 0,1 %) zgłaszano zmiany w rozpoznawaniu barw.

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem mężczyzn w celu oceny potencjalnego wpływu leku Sialis® w dawce 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) i w dawce 20 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy oraz jedno trwające 9 miesięcy) przy częstotliwości podawania 1 raz na dobę na spermatogenezę. W dwóch z trzech badań zaobserwowano klinicznie nieistotne zmniejszenie liczby i stężenia plemników związane z przyjmowaniem tadalafilu. Te efekty nie były powiązane ze zmianami innych cech, takich jak ruchliwość plemników, morfologia i poziom hormonu folikulotropowego we krwi.

Tadalafil w dawkach od 2 mg do 100 mg oceniano w 16 badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów, w tym pacjentów z zaburzeniami erekcji różnego stopnia nasilenia (łagodne, umiarkowane, ciężkie), różnego pochodzenia, różnego wieku (od 21 do 86 lat) oraz różnych grup etnicznych. U większości pacjentów zaburzenia erekcji występowały przez co najmniej jeden rok. W badaniach pierwotnych efektywność współczynnik poprawy wynosił 81 % w grupie stosującej lek Sialis® w porównaniu do 35 % w grupie placebo. Ponadto u pacjentów z zaburzeniami erekcji różnego stopnia nasilenia zgłaszano poprawę stanu podczas przyjmowania leku Sialis® (współczynnik udanych prób wynosił 86 %, 83 % i 72 % u pacjentów z zaburzeniami erekcji łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi odpowiednio w porównaniu do 45 %, 42 % i 19 % w grupie placebo). W badaniach pierwotnych efektywność współczynnik udanych prób wynosił 75 % w grupie stosującej lek Sialis® w porównaniu do 32 % w grupie placebo.

W badaniu trwającym 12 tygodni z udziałem 186 pacjentów (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, 44 pacjentów – placebo) z wtórnymi zaburzeniami erekcji związanymi z urazem rdzenia kręgowego tadalafil wykazał istotną poprawę funkcji erektylnej, a średni współczynnik udanych prób przy stosowaniu leku Sialis® w dawce 10 mg lub 20 mg (dobór dawki, stosowanie w razie potrzeby) wyniósł 48 % w porównaniu do 17 % w grupie placebo.

Dzieci

Przeprowadzono jedno badanie z udziałem dzieci z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano potwierdzonych dowodów skuteczności. Badanie to oceniające skuteczność tadalafilu było randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo, trójgrupowym badaniem z udziałem 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali terapię kortykosteroidami. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepy, podczas którego pacjenci byli przydzielani do grup przyjmujących tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg lub placebo codziennie. Tadalafil nie wykazał skuteczności w pierwotnym punkcie końcowym dotyczącym spowolnienia spadku prędkości chodu, mierzonego zmianą dystansu w teście 6-minutowego chodu (6MWT). Zmiana średniej wartości dystansu w 6MWT, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, w 48 tygodniu wyniosła 51,0 m w grupie placebo w porównaniu do 64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p = 0,307) i 59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p = 0,538). Potwierdzonej skuteczności nie stwierdzono również podczas powtórzonych analiz wyników tego badania. Ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu odpowiadały ogólnie znanemu profilowi bezpieczeństwa tadalafilu oraz niepożądanych zjawiskom oczekiwanych u populacji pediatrycznej z DMD leczonych kortykosteroidami.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Tadalafil jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od podania. Bezwzględna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie była ustalana.

Szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu nie zależą od przyjęcia pokarmu, dlatego Sialis® można przyjmować z jedzeniem lub bez. Czas podania dawki (rano lub wieczorem) nie miał klinicznie istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania.

Rozkład. Średni objętość rozkładu wynosi około 63 l, co wskazuje na rozkład leku Sialis® w tkankach. Przy stężeniach terapeutycznych 94 % tadalafilu w osoczu jest związane z białkami. Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

Mniej niż 0,0005 % podanej dawki wykryto w nasieniu u zdrowych ochotników.

Metabolizm. Tadalafil jest głównie metabolizowany przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP). Głównym krążącym metabolitem jest metylkatecholglukuronid, którego aktywność wobec PDE5 jest 13 000 razy mniejsza niż aktywność tadalafilu. Oczekuje się zatem, że metabolit nie będzie wykazywał aktywności klinicznej w stężeniach obserwowanych w organizmie.

Wydalanie. Klirens doustny tadalafilu wynosi 2,5 l/godz, a średni okres półwyluwania – 17,5 godziny u zdrowych ochotników. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z kałem (około 61 % dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (prawie 36 % dawki).

Linowość/nielinowość farmakokinetyki. Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych ochotników jest liniowo proporcjonalna do czasu i dawki. W zakresie dawek od 2,5 mg do 20 mg ekspozycja (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki. Stałe stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 5 dni przy codziennym przyjmowaniu raz na dobę.

Farmakokinetyka leku jest taka sama u pacjentów z zaburzeniami erekcji i u pacjentów bez nich.

Osoby starsze. Zdrowi ochotnicy starsi (65 lat lub starsi) mieli niższe wartości klirensu tadalafilu po podaniu doustnym, co prowadziło do zwiększenia ekspozycji (AUC) o 25 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w wieku 19–45 lat. Ten efekt wiekowy nie jest klinicznie istotny i nie wymaga dostosowania dawki.

Niewydolność nerek. W badaniach klinicznej farmakologii z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (5 – 20 mg) ekspozycja tadalafilu (AUC) prawie podwoiła się u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowaną (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) niewydolnością nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym leczonych dializą. U pacjentów poddawanych hemodializie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) było o 41 % wyższe niż u zdrowych ochotników. Wpływ hemodializy na wydalanie tadalafilu można zaniedbać.

Niewydolność wątroby. Ekspozycja tadalafilu (AUC) u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A i B wg skali Childa-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych ochotników przy dawce 10 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Sialis® u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) są ograniczone. W przypadku przepisywania leku Sialis® lekarz powinien starannie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko. Brak danych dotyczących stosowania w dawkach powyżej 10 mg u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Pacjenci z cukrzycą. Ekspozycja tadalafilu (AUC) u chorych na cukrzycę była o około 19 % niższa niż u zdrowych ochotników. Różnica ta w ekspozycji nie wymaga dostosowania dawki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania. Leczenie dysfunkcji erekcji u dorosłych mężczyzn.

Lek jest skuteczny w obecności stymulacji seksualnej.

Sialis® nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na tadalafil lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

W trakcie badań klinicznych tadalafil wykazywał właściwości nasilania działania hipotensyjnego nitratów. Uważa się, że jest to skutkiem wspólnego wpływu nitratów i tadalafilu na szlak tlenku azotu/cGMP. W związku z tym tadalafil jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących nitrany w jakiejkolwiek postaci leku.

Sialis® nie powinien być stosowany u mężczyzn z chorobami serca, u których aktywność seksualna jest niepożądana. Lekarze powinni brać pod uwagę potencjalne ryzyko sercowe związane z aktywnością seksualną u pacjentów z istniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Poniżej wymienione grupy pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie były włączane do badań klinicznych, w związku z czym stosowanie tadalafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane:

− pacjenci po zawałach serca w ciągu ostatnich 90 dni;

− pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub dławicą piersiową występującą podczas stosunków seksualnych;

− pacjenci z niewydolnością serca odpowiadającą klasie 2 lub wyższej według klasyfikacji New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy;

− pacjenci z niekontrolowanymi arytmiami, hipotensją tętniczą (< 90/50 mmHg) lub niekontrolowaną nadciśnieniem;

− pacjenci po udarze mózgu, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Sialis® jest przeciwwskazany u pacjentów z utratą wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej ischemicznej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od tego, czy była ona związana z wcześniejszym działaniem inhibitorów PDE5, czy nie.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, z agonistami cyklazy guanylowej, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może potencjalnie prowadzić do hipotensji objawowej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono dla dawek 10 mg i 20 mg, dane podano poniżej. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji przy stosowaniu wyższych dawek, jeśli taka wystąpiła przy stosowaniu leku Sialis® w niższych dawkach (10 mg).

Wpływ innych leków na tadalafil

Inhibitory cytochromu CYP450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektynwy inhibitor CYP3A4, ketokonazol (200 mg dziennie), zwiększa ekspozycję (AUC) tadalafilu (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15% w porównaniu z odpowiednimi wartościami samego tadalafilu. Ketoconazol (400 mg dziennie) zwiększa ekspozycję (AUC) tadalafilu (20 mg) czterokrotnie oraz Cmax o 22%. Rytonawir, inhibitor proteazy (200 mg dwa razy dziennie), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa ekspozycję (AUC) tadalafilu (20 mg) dwukrotnie, nie zmieniając Cmax. Chociaż specyficzne interakcje nie były badane, inne inhibitory proteazy, takie jak saquinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie, ponieważ oczekuje się, że w połączeniu zwiększą stężenie tadalafilu w osoczu. W konsekwencji może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych.

Transportery

Wpływ transporterów, takich jak białko glikoproteiny P, na dystrybucję tadalafilu jest nieznany. W związku z tym istnieje możliwość interakcji lekowej pośredniczonej przez hamowanie transporterów.

Induktory cytochromu CYP450

Induktor CYP3A4 ryfampicyna zmniejsza wartość AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością przy stosowaniu samego tadalafilu (10 mg). Można założyć, że takie zmniejszenie stężenia prowadzi do obniżenia skuteczności tadalafilu. Jednoczesne stosowanie innych induktorów CYP3A4, takich jak fenytoina, fenobarbital i karbamazepina, może również zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu.

Wpływ tadalafilu na inne leki

Nitraty. W trakcie badań klinicznych tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) wykazywał właściwości nasilania działania hipotensyjnego nitratów. W związku z tym stosowanie leku Sialis® u pacjentów otrzymujących leczenie nitratami organicznymi w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane. Jeśli dla pacjenta, któremu przepisano Sialis® w jakiejkolwiek dawce (2,5–20 mg), stosowanie nitratów jest koniecznością medyczną w przypadku stanu zagrożenia życia, od ostatniego przyjęcia leku Sialis® musi upłynąć co najmniej 48 godzin przed zastosowaniem leków z grupy nitratów. W takim przypadku stosowanie nitratów powinno odbywać się pod nadzorem medycznym z odpowiednim monitorowaniem wskaźników hemodynamicznych.

Leki przeciwhypertensyjne (w tym blokery kanałów wapniowych)

Podczas jednoczesnego przepisywania tadalafilu (w dawce 5 mg raz dziennie lub jako pojedyncza dawka 20 mg) z blokerem α-adrenoreceptorów, doksazozyną (4–8 mg dziennie), obserwowano istotne nasilenie działania hipotensyjnego tego ostatniego. Ten efekt trwa do 12 godzin i może objawiać się pojedynczymi objawami, w tym zawrotami głowy. Takiej kombinacji leków nie zaleca się do stosowania.

W trakcie badań interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zgłaszano powyższych efektów przy jednoczesnym stosowaniu z alfuzozyną lub tamsulozyną. Należy ostrożnie przepisywać tadalafil pacjentom otrzymującym leczenie blokerami α-adrenoreceptorów, szczególnie osobom starszym. Leczenie należy rozpoczynać od minimalnej dawki i stopniowo zwiększać dawkę.

W trakcie badań farmakodynamiki klinicznej badano potencjał tadalafilu do nasilania działania hipotensyjnego podstawowych leków przeciwhypertensyjnych. Badano główne klasy leków: blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory ACE (enalapryl), blokery β-adrenoreceptorów (metoprolol), diuretyki tiazydowe (bendroflumetiazyna) oraz blokery receptorów angiotensyny II (samodzielnie i w połączeniu z diuretykami tiazydowymi, blokerami kanałów wapniowych, blokerami β-adrenoreceptorów i/lub blokerami α-adrenoreceptorów). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań interakcji z blokerami receptorów angiotensyny II i amlodypiną, gdzie badano efekt dawki 20 mg) nie wykazywał istotnej interakcji z powyższymi klasami leków. W innym badaniu farmakologii klinicznej badano jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) z kilkoma lekami hipotensyjnymi (do czterech). U pacjentów przyjmujących wiele leków hipotensyjnych zmiany ciśnienia tętniczego zależały od poziomu kontroli ciśnienia tętniczego. W związku z tym u pacjentów z dobrze kontrolowaną nadciśnieniem zmniejszenie ciśnienia było nieznaczne i odpowiadało zmniejszeniu u zdrowych ochotników. U pacjentów z trudno kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym obserwowano większe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, choć u większości chorych zmniejszenie ciśnienia nie wiązało się z objawami hipotensji. U pacjentów otrzymujących współbieżną terapię lekami przeciwhypertensyjnymi stosowanie tadalafilu w dawce 20 mg może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem przypadku współbieżnego stosowania z blokerami α-adrenoreceptorów) jest nieznaczne i klinicznie nieistotne. Analiza danych z badań klinicznych III fazy nie wykazała różnic w działaniach niepożądanych występujących u pacjentów otrzymujących leczenie tadalafilu z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwhypertensyjnych i leczeniem samym tadalafilu. Mimo to należy udzielać odpowiednich zaleceń dotyczących możliwego obniżenia ciśnienia tętniczego pacjentom leczonym lekami hipotensyjnymi i lekiem Sialis®.

Ryocyguat

W trakcie badań przedklinicznych stwierdzono addytywne działanie hipotensyjne przy jednoczesnym przyjmowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. Nie stwierdzono dowodów korzystnego efektu klinicznego tej kombinacji w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.

Inhibitory 5-α-reduktazy

W trakcie badania klinicznego, w którym porównywano jednoczesne stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg i finasterydu w dawce 5 mg z przyjmowaniem placebo i finasterydu w dawce 5 mg w celu wyeliminowania objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego, nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono własnego badania interakcji leków w celu oceny efektów tadalafilu i inhibitorów 5-α-reduktazy, należy ostrożnie przepisywać tadalafil pacjentom otrzymującym leczenie inhibitorami 5-α-reduktazy.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W trakcie badania farmakologii klinicznej przyjmowanie tadalafilu (w dawce 10 mg) z teofliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wykazywało żadnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było nieznaczne przyspieszenie rytmu serca. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego efektu przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i teofliny, mimo że nie ma on znaczenia klinicznego.

Etynoestradiol i terbutolina

Tadalafil zwiększał biodostępność doustnych form leków zawierających etynoestradiol. Takie zwiększenie biodostępności można oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu z terbutoliną, choć kliniczne konsekwencje tej kombinacji są nieznane.

Alkohol

Alkohol (średnie maksymalne stężenie 0,08%) nie wpływał na jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 lub 20 mg). Nie obserwowano również zmian stężenia tadalafilu w ciągu następnych trzech godzin po jednoczesnym przyjęciu alkoholu z tadalafilu. Alkohol stosowano w taki sposób, aby osiągnąć maksymalny poziom absorpcji alkoholu (szybkie przyjęcie bez jedzenia w ciągu 2 godzin po zastosowaniu). Przyjmowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) nie prowadziło do statystycznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego na tle przyjmowania alkoholu (0,7 g/kg), jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy ortostatyczne i hipotensję ortostatyczną. Przyjmowanie tadalafilu na tle niższych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie powodowało hipotensji tętniczej, a zawroty głowy obserwowano z taką samą częstotliwością jak przy przyjmowaniu samego alkoholu. Wpływ alkoholu na funkcje poznawcze nie był nasilany przy współbieżnym stosowaniu tadalafilu (w dawce 10 mg).

Leki metabolizowane przy udziale cytochromu P450

Nie oczekuje się, że tadalafil będzie powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu leków metabolizowanych przez izoformy CYP450. W trakcie badań klinicznych udowodniono, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje izoform CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 oraz CYP2C19.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny ani R-warfaryny (substraty CYP2C9), a także nie wpływał na czas protrombinowy indukowany warfaryną.

Aspiryna

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.

Leki przeciwcukrzycowe

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwcukrzycowymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sialis®

Lekarz powinien przed zastosowaniem leku ustalić pierwotną przyczynę dysfunkcji erekcyjnej i dobrać odpowiednie leczenie.

Przed rozpoczęciem leczenia dysfunkcji erekcyjnej lekarze powinni wziąć pod uwagę stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów, ponieważ istnieje pewien stopień ryzyka sercowego związanego z aktywnością seksualną. Tadalafil wykazuje działanie naczyniorozkurczające, które może powodować nieznaczne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego oraz wzmacniać działanie hipotensyjne nitratów.

Nie wiadomo, czy Sialis® jest skuteczny u pacjentów, którzy przeszli operację miednicy lub radykalną prostatektomię bez zachowania nerwów.

Układ sercowo-naczyniowy

Z danych po marketingowych i/lub z badań klinicznych pochodzą doniesienia o poważnych zdarzeniach ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym o zawał mięśnia sercowego, nagłą śmierć sercową, niestabilną dławicę piersiową, arytmie komorową, zaburzenia krążenia mózgowego, przemijającego ataku niedokrwiennego, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca i tachykardię. Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie działania niepożądane, miała czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego. Obecnie niemożliwe jest jednoznaczne ustalenie, czy wspomniane wyżej zjawiska są związane z czynnikami ryzyka, stosowaniem leku Sialis® , aktywnością seksualną pacjentów, czy też z kombinacją tych i innych czynników.

Sialis® należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących blokery α-1, ponieważ u niektórych chorych jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do hipotensji objawowej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazozyny.

Oczy

Donoszono o przypadkach pogorszenia wzroku, w tym o środkowym seroznym zapaleniu siatkówki (CSC) i niedotętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), podczas stosowania leku Sialis® oraz innych inhibitorów PDE5. W większości przypadków objawy CSC ustępowały spontanicznie po zaprzestaniu przyjmowania tadalafilu. W odniesieniu do NAION analiza danych z badań obserwacyjnych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej NAION u mężczyzn z dysfunkcją erekcyjną po zastosowaniu tadalafilu lub innych inhibitorów PDE5. Ponieważ zwiększone ryzyko może wystąpić u wszystkich pacjentów stosujących tadalafil, lekarz powinien uprzedzić pacjenta o konieczności zaprzestania stosowania tadalafilu i skorzystania z pomocy medycznej w przypadku nagłej utraty wzroku, zaburzeń ostrości wzroku i/lub zniekształcenia widzenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu

Donoszono o przypadkach nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu. Niezależnie od tego, czy występowały inne czynniki ryzyka (takie jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze lub przypadki utraty słuchu w wywiadzie), pacjentów należy uprzedzić o konieczności zaprzestania stosowania tadalafilu i skorzystania z pomocy medycznej w przypadku nagłego pogorszenia się lub utraty słuchu.

Wątroba

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dawki leku Sialis® u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) są ograniczone. Przy przepisywaniu leku Sialis® tym pacjentom lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści i ryzyko terapii.

Zjawisko priapizmu i anatomiczne zniekształcenie prącia

Pacjentom, u których występują erekcje trwające 4 godziny lub dłużej, należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną. Jeśli nie zostanie natychmiast leczony priapizm, może to prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji.

Sialis® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznymi zniekształceniami prącia (takimi jak skrzywienie, włóknienie jamiste lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami, które mogą prowadzić do priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Stosowanie współbieżne z inhibitorami CYP3A4

Sialis® należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4 (rytonawir, sakwinawir, ketoconazol, itrakonazol, erytromycyna), ponieważ przy stosowaniu łącznie z tadalafilu obserwuje się zwiększenie ekspozycji na tadalafil (AUC).

Stosowanie współbieżne z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erekcyjnej

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Sialis® w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erekcyjnej nie były badane, dlatego należy doradzać pacjentom, aby nie przyjmowali Sialis® w takich kombinacjach.

Laktaza

Sialis® zawiera laktozę. Sialis® nie powinien być przepisywany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, z zespołem niedostateczności wchłaniania glukozy-galaktozy i całkowitym niedoborem laktazy.

Sód

1 tabletka tego leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Sialis® nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania tadalafilu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/płodowy, poród czy rozwój poporodowy. Jako środek ostrożności, należy unikać stosowania Sialisu w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne na zwierzętach wskazują na wydzielanie tadalafilu z mlekiem matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Sialis nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Plodność. Efekty sugerujące pogorszenie płodności obserwowano u psów. W dwóch badaniach klinicznych stwierdzono, że u ludzi nie należy oczekiwać zaburzeń płodności, choć u niektórych mężczyzn zaobserwowano zmniejszenie stężenia plemników.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Wpływ leku Sialis® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń jest nieznaczny. Chociaż częstość występowania zawrotów głowy w badaniach klinicznych z zastosowaniem placebo i tadalafilu była podobna, pacjenci powinni wiedzieć, jak Sialis® wpływa na ich organizm, zanim będą prowadzić pojazdy lub pracować z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego. Należy przyjmować tabletki leku Sialis® w zalecanej dawce substancji czynnej.

Dorośli mężczyźni. Zalecana dawka wynosi 10 mg przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia pokarmu. U pacjentów, u których tadalafil w dawce 10 mg nie wykazuje pożądanego efektu, można stosować dawkę 20 mg.

Lek należy przyjmować co najmniej 30 minut przed oczekiwaną aktywnością seksualną. Skuteczność tadalafilu utrzymuje się do 36 godzin po przyjęciu dawki.

Maksymalna zalecana częstotliwość przyjmowania – raz na dobę.

Tadalafil w dawkach 10 mg i 20 mg przeznaczony jest do stosowania przed przewidywaną aktywnością seksualną i nie jest zalecany do codziennego stosowania.

W przypadku przewidywanego częstego stosowania leku Sialis® (co najmniej dwa razy w tygodniu) tryb codziennego stosowania niższych dawek tego leku może być bardziej odpowiedni, w oparciu o wybór pacjenta i decyzję lekarza. Dla takich pacjentów zalecana dawka wynosi 5 mg/dobę, przyjmowana o mniej więcej tej samej porze dnia. Dawkę można zmniejszyć do 2,5 mg/dobę ze względu na indywidualną nietolerancję leku. Celowość długotrwałego codziennego stosowania należy okresowo przeglądać.

Osoby z grup szczególnych

Mężczyźni w wieku podeszłym. Korekta dawki nie jest wymagana.

Mężczyźni z niewydolnością nerek. Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg przy stosowaniu tabletek o odpowiednim dozowaniu.

Mężczyźni z niewydolnością wątroby. Zalecaną dawką leku Sialis® jest 10 mg przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia pokarmu.

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Sialis® u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Puga) są ograniczone; w przypadku przepisywania lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko. Brak danych dotyczących stosowania dawek powyżej 10 mg u pacjentów z niewydolnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania dawek 2,5–5 mg raz na dobę u pacjentów z niewydolnością wątroby; dlatego w przypadku przepisywania lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko stosowania leku Sialis® w dawce 2,5–5 mg raz na dobę.

Mężczyźni z cukrzycą. Korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci. Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Ostrzeżenia szczególne dotyczące utylizacji

Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Objawy. Po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom tadalafilu w dawce do 500 mg oraz po wielokrotnym podawaniu pacjentom tadalafilu do 100 mg na dobę niepożądane efekty były podobne do tych, które obserwowano po stosowaniu mniejszych dawek leku.

Leczenie. W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, należy stosować standardową terapię objawową. Hemodializa nieznacznie wpływa na eliminację tadalafilu.

Efekty niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa leku

Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami podczas leczenia zaburzeń erekcji są ból głowy, dyspepsja, ból pleców, mialgia, których częstość wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki leku Sialis®. Reakcje niepożądane były krótkotrwałe i miały charakter od lekkiego do umiarkowanego. Większość przypadków bólu głowy przy dawkowaniu doraźnym i codziennym leku Sialis® w dawkach 2,5 mg, 5 mg obserwowano w pierwszych 10–30 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Dane tabelaryczne dotyczące reakcji niepożądanych

Poniższa tabela zawiera informacje o reakcjach niepożądanych zgłaszanych spontanicznie oraz zaobserwowanych w przebiegu badania klinicznych kontrolowanych placebo (w których wzięło udział 8022 pacjentów otrzymujących Sialis® oraz 4422 pacjentów otrzymujących placebo) stosowania leku Sialis® na żądanie oraz w dawkowaniu codziennym w leczeniu zaburzeń erekcji.

Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

1 Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie działania niepożądane, miała czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego.

2 Działania niepożądane zgłaszane podczas badań pozarejestrowych, których nie zaobserwowano w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych.

3 Częściej zgłaszane w przypadku stosowania tadalafilu w połączeniu ze środkami przeciwcisieniowymi.

Działania niepożądane pojedyncze. Zgłoszono nieco wyższą częstość zmian w zapisie EKG, najczęściej zanotowano bradykardię zatokową u pacjentów przyjmujących tadalafil raz na dobę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Większość takich zmian w zapisie EKG nie była związana z wystąpieniem działań niepożądanych.

Grupy pacjentów szczególne. Dane z badań klinicznych dotyczące stosowania tadalafilu w leczeniu dysfunkcji erektilnej u pacjentów powyżej 65 roku życia są ograniczone. W trakcie badań klinicznych stosowania tadalafilu w razie potrzeby w leczeniu dysfunkcji erektilnej częstsza wystąpiła biegunka u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30°C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 1 lub 2 tabletki 20 mg w opakowaniach blisterowych, po 1, 2 lub 4 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Opakowanie pierwotne i wtórne, pozwolenie na wprowadzenie serii:

Lilly S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

Avda de la Industria, 30, 28108, Alcobendas, Madryt, Hiszpania / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.