Сиалис

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства CИАЛИС® (CIALIS®)

Состав:

действующее вещество: тадалафил;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг тадалафила;

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

оболочка таблетки:

для таблеток 2,5 мг: смесь красителей жёлтая 32K12891 [лактозы моногидрат, гипромеллоза, триацетин, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)], тальк;

для таблеток 5 мг: смесь красителей жёлтая Y-30-12863-A [лактозы моногидрат, гипромеллоза, триацетин, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172)], тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, миндалевидной формы; таблетки 2,5 мг: светлого оранжево-жёлтого цвета, с надписью «C 2 ½» на одной стороне; таблетки 5 мг: жёлтого цвета, с надписью «C 5».

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения нарушений эрекции. Код АТХ G04B E08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тадалафил является селективным обратимым ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). Когда сексуальная стимуляция вызывает локальное выделение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом приводит к повышению уровней цГМФ в кавернозных телах. Это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и притоку крови к тканям полового члена, вызывая тем самым эрекцию. Тадалафил при лечении эректильной дисфункции не проявляет своего действия при отсутствии сексуальной стимуляции.

Эффект ингибирования концентрации цГМФ в кавернозных телах также наблюдается в гладких мышцах простаты, мочевом пузыре и сосудах, кровоснабжающих эти органы. Сосудистое расслабление, возникающее при этом, приводит к увеличению перфузии крови и может способствовать уменьшению симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти сосудистые эффекты могут дополняться ингибированием активности афферентных нервов мочевого пузыря и расслаблением гладкой мускулатуры простаты и мочевого пузыря.

Фармакодинамические эффекты.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 — это фермент, обнаруженный в гладкой мускулатуре кавернозных тел, сосудистой и висцеральной гладкой мускулатуре, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, лёгких и мозжечке. Влияние тадалафила на ФДЭ-5 значительно сильнее, чем на другие фосфодиэстеразы. Действие тадалафила на ФДЭ-5 превышает его влияние на ферменты ФДЭ-1, ФДЭ-2 и ФДЭ-4, присутствующие в сердце, головном мозге, сосудах, печени и других органах, в 10 000 раз. Тадалафил в 10 000 раз более мощен в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3, который является ферментом, присутствующим в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 важна, поскольку ФДЭ-3 — это фермент, играющий определённую роль в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз более мощен в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-6, который является ферментом, присутствующим в сетчатке и ответственным за фототрансдукцию. Тадалафил также в 10 000 раз более мощен в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-7, ФДЭ-8, ФДЭ-9 и ФДЭ-10.

Клиническая эффективность и безопасность.

Тадалафил, введённый здоровым добровольцам, не вызывал существенных различий по сравнению с плацебо по показателям систолического и диастолического артериального давления в положении лёжа (среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно), систолического и диастолического артериального давления в положении стоя (среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт. ст. соответственно) и существенных изменений частоты сердечных сокращений.

В ходе исследования влияния тадалафила на зрение с использованием теста оценки цветового восприятия Farnsworth-Munsell 100 Hue было установлено, что тадалафил не ухудшает распознавание цветов (синий/зелёный). Полученные данные клинических исследований подтверждают низкое сродство тадалафила к ФДЭ-6 по сравнению с ФДЭ-5. В ходе всех клинических исследований редко (< 0,1 %) сообщалось об изменениях в распознавании цветов.

Было проведено три клинических исследования с участием мужчин для оценки потенциального влияния на сперматогенез Сиалиса® в дозе 10 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев) и в дозе 20 мг (одно исследование продолжительностью 6 месяцев и одно — 9 месяцев) при частоте приёма 1 раз в сутки. В ходе двух из трёх исследований наблюдалось клинически незначительное снижение количества и концентрации спермы, ассоциированное с приёмом тадалафила. Эти эффекты не были связаны с изменениями других характеристик, таких как подвижность сперматозоидов, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона в крови.

Эректильная дисфункция.

Три клинических исследования были проведены с участием 1054 пациентов с целью выявления периода начала действия тадалафила, который продемонстрировал статистически значимое улучшение эректильной функции, а также эффективность в течение 36 часов и эффект уже через 16 минут после приёма дозы по сравнению с плацебо (приём Сиалиса® по требованию).

В ходе 12-недельного исследования с участием 186 пациентов (142 пациента получали тадалафил, 44 пациента — плацебо) со вторичной эректильной дисфункцией вследствие повреждения спинного мозга тадалафил продемонстрировал значительное улучшение эректильной функции, а средний коэффициент успешных попыток при приёме Сиалиса® в дозе 10 мг или 20 мг (подбор дозы, применение по требованию) составил 48 % по сравнению с 17 % в группе плацебо.

Тадалафил в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки оценивался в ходе трёх клинических исследований с участием 853 пациентов разного возраста (от 21 до 82 лет) и различных этнических групп с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (лёгкая, средняя, тяжёлая) и различной этиологии. В ходе двух первичных исследований эффективности в общей популяции средний коэффициент успешных попыток составил 57 % и 67 % при приёме Сиалиса® 5 мг и 50 % при приёме Сиалиса® 2,5 мг по сравнению с 31 % и 37 % в группе плацебо. В исследованиях с участием пациентов со вторичной эректильной дисфункцией вследствие диабета средний коэффициент успешных попыток составил 41 % и 46 % при приёме Сиалиса® в дозе 5 мг и 2,5 мг соответственно по сравнению с 28 % в группе плацебо. Большинство пациентов в вышеуказанных исследованиях ранее принимали ингибиторы ФДЭ-5 по требованию. В последующем исследовании 217 пациентов, ранее не применявших ингибиторы ФДЭ-5, получали Сиалис® в дозе 5 мг один раз в день и плацебо. Средний коэффициент успешных попыток составил 68 % в группе приёма Сиалиса® по сравнению с 52 % в группе плацебо.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Применение Сиалиса® изучалось в ходе четырёх клинических исследований продолжительностью 12 недель с участием 1500 пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В ходе этих клинических исследований Сиалис® в дозе 5 мг продемонстрировал улучшение состояния пациента по общей международной шкале простатических симптомов (МШПС) по сравнению с плацебо (оценки улучшения по МШПС при приёме Сиалиса® в дозе 5 мг составили –4,8, –5,6, –6,1 и –6,3 по сравнению с –2,2, –3,6, –3,8, –4,2 при приёме плацебо). Улучшение состояния пациента по общей международной шкале простатических симптомов (МШПС) наблюдалось уже после 1 недели лечения. В одном из клинических исследований, где в качестве активного сравнительного препарата также был включён тамсулозин в дозе 0,4 мг, оценки улучшения по МШПС при приёме Сиалиса® в дозе 5 мг, тамсулозина и плацебо составили –6,3, –5,7 и –4,2 соответственно.

В ходе одного из этих исследований оценивалось как улучшение эректильной функции, так и ослабление симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов, имевших оба состояния. Улучшение эректильной функции по международному индексу оценки эректильной функции и по международной шкале простатических симптомов составило 6,5 и –6,1 при приёме Сиалиса® в дозе 5 мг по сравнению с 1,8 и –3,8 в группе плацебо соответственно. В среднем процент успешных попыток полового акта на одного человека в исследовании составил 71,9 % в группе приёма Сиалиса® в дозировке 5 мг и 48,3 % в группе плацебо.

Поддержание достигнутого эффекта Сиалиса® оценивалась в ходе дополнительного открытого исследования, по результатам которого было установлено, что улучшение по общей международной шкале простатических симптомов, наблюдавшееся в течение 12 недель, сохраняется дополнительно до 1 года после лечения Сиалисом® в дозе 5 мг.

Дети.

Было проведено одно исследование с участием детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), в котором подтверждённых доказательств эффективности не было продемонстрировано. Это исследование эффективности тадалафила было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, с тремя параллельными группами и участием 331 мальчика в возрасте от 7 до 14 лет с МДД, одновременно получавших терапию кортикостероидами. Исследование включало 48-недельный двойной слепой период, в течение которого пациенты были распределены в группы приёма тадалафила 0,3 мг/кг, тадалафила 0,6 мг/кг или плацебо ежедневно. Тадалафил не продемонстрировал эффективности в первичной конечной точке по замедлению снижения скорости ходьбы, измеренной по изменению дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Изменение среднего значения дистанции в ТШХ, рассчитанное по методу наименьших квадратов, на 48-й неделе составило 51,0 м в группе плацебо по сравнению с 64,7 м в группе тадалафила 0,3 мг/кг (р=0,307) и 59,1 м в группе тадалафила 0,6 мг/кг (р=0,538). Подтверждённую эффективность также не было выявлено и при повторных анализах результатов данного исследования. Общие результаты по безопасности, полученные в этом исследовании, в целом соответствовали известному профилю безопасности тадалафила и нежелательным явлениям, ожидаемым у педиатрической популяции МДД при лечении кортикостероидами.

Фармакокинетика.

Всасывание. Тадалафил хорошо всасывается после приёма внутрь. Средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) достигается в среднем через 2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность тадалафила после приёма перорально не установлена.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приёма пищи, таким образом, Сиалис можно принимать с пищей или без неё. Время приёма дозы (утром или вечером) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение. Средний объём распределения составляет приблизительно 63 л, что указывает на то, что Сиалис® распределяется в тканях. При терапевтических концентрациях 94 % тадалафила в плазме связано с белками. На связывание с белками не влияет нарушение функции почек.

Менее 0,0005 % введённой дозы было обнаружено в сперме здоровых добровольцев.

Метаболизм. Тадалафил преимущественно метаболизируется изоформой 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит имеет активность в отношении ФДЭ-5 в 13 000 раз меньше, чем тадалафил. Таким образом, ожидается, что метаболит не будет проявлять клинической активности в наблюдаемых концентрациях.

Выведение. Средний клиренс перорального тадалафила составляет 2,5 л/ч, а средний период полувыведения — 17,5 часа у здоровых субъектов. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (приблизительно 61 % дозы) и в меньшей степени с мочой (почти 36 % дозы).

Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейно пропорциональна времени и дозе. В диапазоне доз от 2,5 мг до 20 мг экспозиция (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Постоянная концентрация в плазме достигается в течение 5 дней при ежедневном приёме один раз в сутки.

Фармакокинетика препарата одинакова у пациентов с эректильной дисфункцией и у пациентов без неё.

Отдельные группы населения.

Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) значения клиренса тадалафила при приёме внутрь были ниже, что приводило к увеличению экспозиции (AUC) на 25 % по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте 19–45 лет. Этот возрастной эффект не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.

Почечная недостаточность. В ходе исследований клинической фармакологии с применением однократной дозы тадалафила (5–20 мг) экспозиция тадалафила (AUC) практически удвоилась у пациентов со слабой (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной болезни на диализе. У пациентов, находившихся на гемодиализе, максимальная концентрация в плазме (С_max) была на 41 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Влиянием гемодиализа на выведение тадалафила можно пренебречь.

Печеночная недостаточность. Экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлда–Пью) сопоставима с экспозицией у здоровых добровольцев при применении дозы 10 мг. Данные по безопасности назначения Сиалиса® пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены. Отсутствуют данные по применению Сиалиса® в дозе один раз в день пациентам с печеночной недостаточностью. Врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски назначения Сиалиса® в дозировке один раз в день.

Пациенты с сахарным диабетом. Экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов с диабетом была приблизительно на 19 % ниже, чем значения AUC у здоровых добровольцев. Это различие в экспозиции не требует коррекции дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Для дозировки 2,5 мг. Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин. Препарат эффективен при наличии сексуальной стимуляции.

Для дозировки 5 мг. Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин. Препарат эффективен для лечения эректильной дисфункции при наличии сексуальной стимуляции.

Лечение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы у взрослых мужчин.

Сиалис® не показан для применения женщинам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому другому компоненту препарата.

В ходе клинических исследований тадалафил проявил свойство усиливать гипотензивный эффект нитратов. Считается, что это является следствием комбинированного влияния эффектов нитратов и тадалафила на путь оксида азота / цГМФ. Таким образом, тадалафил противопоказан пациентам, которые применяют органические нитраты в любой лекарственной форме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сиалис® не следует применять мужчинам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность нежелательна. Врачи должны учитывать потенциальный сердечный риск сексуальной активности для пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний.

Нижеперечисленные группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования, поэтому применение тадалафила для них противопоказано:

− пациенты с инфарктом миокарда в течение последних 90 дней;

− пациенты с нестабильной стенокардией или стенокардией, возникающей во время половых актов;

− пациенты с сердечной недостаточностью, соответствующей классу 2 или выше по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, в течение последних 6 месяцев;

− пациенты с неконтролируемыми аритмиями, артериальной гипотензией (< 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой гипертензией;

− пациенты после инсульта, произошедшего в течение последних 6 месяцев.

Сиалис противопоказан пациентам с потерей зрения одного глаза в результате неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН), независимо от того, было ли это связано с предыдущим воздействием ингибиторов ФДЭ5 или нет (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая тадалафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку это потенциально может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились для дозировок 10 мг и 20 мг, данные представлены ниже. В отношении исследований взаимодействия, в которых применялся только Сиалис® в дозе 10 мг, клинически значимое взаимодействие при применении более высоких доз исключить нельзя.

Влияние других лекарственных средств на тадалафил.

Ингибиторы цитохрома CYP450.

Тадалафил метаболизируется преимущественно CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 — кетоконазол (200 мг ежедневно) — увеличивает площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) тадалафила (10 мг) в 2 раза и Сmax на 15 % по сравнению со значениями AUC и Сmax одного тадалафила. Кетоконазол (400 мг в день) увеличивает площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) тадалафила (20 мг) в 4 раза, а Сmax — на 22 %. Ритонавир, ингибитор протеазы (200 мг дважды в день), ингибирующий CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличивает площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) тадалафила (20 мг) в 2 раза, не изменяя Сmax. Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы протеазы, такие как саквинавир, и другие ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, следует назначать с осторожностью, поскольку ожидается, что при совместном применении они будут повышать концентрацию тадалафила в плазме (см. раздел «Особенности применения»). В результате может увеличиваться частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Транспортеры.

Влияние транспортеров, например p-гликопротеинов, на распределение тадалафила неизвестен. Таким образом, существует вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием транспортеров.

Индукторы цитохрома CYP450.

Индуктор CYP3A4 рифампицин снижает величину AUC тадалафила на 88 % по сравнению со значением AUC при приеме только тадалафила (10 мг). Можно предположить, что такое снижение концентрации приведет к снижению эффективности тадалафила; степень снижения эффективности неизвестна. Совместное применение других индукторов CYP3A4, таких как фенобарбитал, фенигидин и карбамазепин, также может снижать концентрацию тадалафила в плазме.

Влияние тадалафила на другие лекарственные препараты.

Нитраты. В ходе клинических исследований тадалафил (5 мг, 10 мг, 20 мг) проявлял свойство усиливать гипотензивные эффекты нитратов. Таким образом, применение Сиалиса® пациентами, получающими лечение органическими нитратами в любой форме, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). По результатам клинического исследования с участием 150 пациентов, принимавших тадалафил в дозе 20 мг в сутки в течение 7 дней и нитроглицерин в дозе 0,4 мг сублингвально (с разным временем приема), это взаимодействие продолжалось более 24 часов и не проявлялось после 48 часов после применения последней дозы тадалафила. Поэтому если для пациента, которому назначен Сиалис® в любой дозе (2,5–20 мг), применение нитратов является медицинской необходимостью при угрожающем жизни состоянии, то перед применением препаратов нитратов должно пройти не менее 48 часов после последнего приема Сиалиса®. В таком случае применение нитратов должно происходить под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом гемодинамических показателей.

Антигипертензивные препараты (в том числе блокаторы кальциевых каналов).

При совместном назначении тадалафила (в дозировке 5 мг один раз в сутки или в виде разовой дозы по 20 мг) с блокатором α-адренорецепторов доксазозином (4–8 мг в сутки) наблюдалось значительное усиление гипотензивного эффекта последнего. Этот эффект продолжается до 12 часов и может проявляться отдельными симптомами, в том числе в виде головокружения. Такая комбинация препаратов не рекомендуется к применению (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований взаимодействия с участием ограниченного количества здоровых добровольцев не сообщалось о вышеуказанных эффектах при совместном применении с алфузозином или тамсулозином. Следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение любыми блокаторами α-адренорецепторов, особенно пожилым лицам. Лечение следует начинать с минимальной дозировки и постепенно увеличивать дозу.

В ходе исследований клинической фармакодинамики изучался потенциал тадалафила усиливать гипотензивные эффекты антигипертензивных препаратов. Исследовались основные классы препаратов: блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (энаплаприл), блокаторы β-адренорецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (разные типы и дозы, отдельно и в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов и/или блокаторами α-адренорецепторов). Тадалафил (в дозе 10 мг, за исключением исследований взаимодействия с блокаторами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, где изучался эффект дозы 20 мг) не проявлял значимого взаимодействия с вышеуказанными классами лекарственных средств. В ходе другого исследования клинической фармакологии изучалось совместное применение тадалафила (в дозе 20 мг) с несколькими гипотензивными препаратами (до четырех). У пациентов, принимавших несколько антигипертензивных средств, изменения артериального давления зависели от уровня контроля артериального давления. Таким образом, у пациентов с хорошо контролируемой гипертензией снижение давления было незначительным и соответствовало таковому у здоровых добровольцев. У пациентов с неконтролируемой гипертензией снижение артериального давления было большим, хотя у большинства больных такое снижение давления не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, получающих сопутствующую терапию антигипертензивными лекарственными средствами, применение тадалафила в дозе 20 мг может приводить к снижению артериального давления, которое (кроме случая совместного применения с блокаторами α-адренорецепторов) в целом является незначительным и клинически незначимым. Анализ данных третьей фазы клинического исследования не выявил различий в побочных реакциях, возникающих у пациентов, получавших лечение тадалафилом с сопутствующим применением антигипертензивных средств и лечение только тадалафилом. Несмотря на это, необходимо предоставлять соответствующие рекомендации относительно возможного снижения артериального давления пациентам, получающим гипотензивные лекарственные средства и Сиалис®.

Риоцигуат.

В ходе доклинических исследований был выявлен аддитивный гипотензивный эффект при совместном приеме ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. В ходе клинических исследований было выявлено, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта этой комбинации в исследуемой популяции. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, в том числе тадалафилом, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы 5-α-редуктазы.

В ходе клинического исследования, в котором сравнивалось совместное применение тадалафила в дозе 5 мг и финастерида в дозе 5 мг с приемом плацебо и финастерида в дозе 5 мг для устранения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, не было выявлено никаких новых побочных реакций. Однако, поскольку исследование взаимодействия лекарственных средств с целью оценки эффектов тадалафила и ингибиторов 5-α-редуктазы не проводилось, следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение ингибиторами 5-α-редуктазы.

CYP1A2 субстраты (например теофиллин).

В ходе исследования клинической фармакологии при приеме тадалафила (в дозе 10 мг) с теофиллином (неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы) не наблюдалось никакой фармакокинетической взаимодействия. Единственным фармакодинамическим эффектом было незначительное повышение сердечного ритма (3,5 удара/мин). Необходимо учитывать возможность возникновения этого эффекта при совместном применении тадалафила и теофиллина, несмотря на то, что он является незначительным и не имеет клинической значимости.

Этинилэстродиол и тербуталин.

Тадалафил повышал биодоступность пероральных лекарственных форм с этинилэстродиолом. Такое увеличение биодоступности можно ожидать при совместном применении с тербуталином (перорально), хотя клинические последствия этой комбинации неизвестны.

Алкоголь.

Алкоголь (средняя максимальная концентрация 0,08 %) не влиял на совместное применение тадалафила (в дозе 10 или 20 мг). Также не наблюдалось изменений концентрации тадалафила в течение следующих трех часов после одновременного приема алкоголя с тадалафилом. Алкоголь применяли таким образом, чтобы достичь максимального уровня абсорбции алкоголя (прием натощак после ночного голодания и без приема пищи в течение 2 часов после применения алкоголя). Прием тадалафила (в дозе 20 мг) не приводил к статистически значимому снижению средних значений артериального давления на фоне приема алкоголя (0,7 г/кг или приблизительно 180 мл 40 % алкоголя (водки) мужчиной с массой тела 80 кг), однако у некоторых пациентов наблюдалось постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. Прием тадалафила на фоне более низких доз алкоголя (0,6 г/кг) не вызывал гипотензию, а головокружение наблюдалось с той же частотой, что и при приеме только алкоголя. Влияние алкоголя на познавательные функции не усиливалось при сопутствующем применении тадалафила (в дозе 10 мг).

Лекарственные средства, которые метаболизируются с участием цитохрома Р-450.

Не ожидается, что тадалафил будет вызывать клинически значимое ингибирование или индукцию клиренса лекарственных средств, которые метаболизируются изоформами CYP450. В ходе клинических исследований было доказано, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450, в т.ч. CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19.

CYP2C9 субстраты (например R-варфарин).

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию (AUC) S-варфарина или R-варфарина (CYP2C9 субстраты), а также не оказывал влияния на протромбиновое время, индуцированное варфарином.

Аспирин.

Тадалафил (в дозе 10 мг и 20 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой.

Противодиабетические лекарственные средства.

Специфические исследования взаимодействия тадалафила с противодиабетическими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом Сиалис®.

Перед применением препарата врач должен собрать медицинский анамнез и провести физикальное обследование пациента, определить потенциальные причины эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а также назначить соответствующий курс лечения.

Перед началом любого лечения эректильной дисфункции врачи должны учитывать состояние сердечно-сосудистой системы своих пациентов, поскольку существует определённая степень сердечного риска, связанная с сексуальной активностью. Тадалафил оказывает сосудорасширяющее действие, которое может приводить к незначительному и транзиторному снижению артериального давления (см. раздел «Фармакологические свойства»), а также потенцировать гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом терапии тадалафилом симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы необходимо провести обследование пациента с целью исключения возможной карциномы предстательной железы и тщательно оценить состояние сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Противопоказания»).

Оценка эректильной дисфункции должна включать определение потенциальной первопричины и её соответствующее лечение после надлежащего медицинского обследования. Неизвестно, является ли Сиалис® эффективным у пациентов, перенесших операции на костях таза или радикальную простатэктомию без сохранения нервов.

Сердечно-сосудистая система.

В постмаркетинговый период и/или в ходе клинических исследований сообщалось о серьёзных побочных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, нестабильную стенокардию, желудочковую аритмию, нарушения мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, боль в груди, учащённое сердцебиение и тахикардию. Большинство пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, имели в анамнезе факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В то же время в настоящее время невозможно точно определить, связаны ли вышеуказанные явления с факторами риска, применением Сиалиса®, сексуальной активностью пациентов или с комбинацией этих и других факторов.

У пациентов, получающих сопутствующую терапию антигипертензивными средствами, тадалафил может усиливать снижение артериального давления. При назначении ежедневной терапии Сиалисом® следует рассмотреть клиническую необходимость подбора дозы антигипертензивной терапии.

Сиалис® следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим α1-блокаторы, поскольку у некоторых больных одновременный приём этих препаратов может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется комбинированное применение тадалафила и доксазозина.

Органы зрения.

Сообщалось о случаях ухудшения зрения, включая центральную серозную хориоретинопатию (ЦСХ) и неартериальную переднюю ишемическую оптическую нейропатию (НАПИОН), при применении препарата Сиалис® и других ингибиторов ФДЭ5. В большинстве случаев симптомы ЦСХ исчезали спонтанно после прекращения приёма тадалафила. Анализ данных обсервационных исследований показал повышенный риск развития острой НАПИОН у мужчин с эректильной дисфункцией после применения тадалафила или других ингибиторов ФДЭ5. Поскольку повышение такого риска возможно у всех пациентов, принимающих тадалафил, врач должен предупредить пациента о необходимости немедленного прекращения приёма тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения, нарушения остроты зрения и/или искажения зрения (см. раздел «Противопоказания»).

Ухудшение или внезапная потеря слуха.

Сообщалось о случаях внезапной потери слуха после применения тадалафила. Независимо от наличия других факторов риска (таких как возраст, наличие диабета, гипертонии и случаев потери слуха в анамнезе), пациентов следует предупредить о необходимости прекращения приёма тадалафила и обращения за медицинской помощью при внезапном ухудшении или потере слуха.

Почечная и печеночная недостаточность.

Ежедневное применение препарата Сиалис® не рекомендуется пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек из-за повышенной экспозиции (AUC) тадалафила, ограниченного клинического опыта и слабой способности влиять на его клиренс с помощью диализа.

Клинические данные о назначении Сиалиса® для ежедневного применения пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) ограничены.

Ежедневное применение препарата как для лечения эректильной дисфункции, так и для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью. Перед назначением Сиалиса врач должен тщательно оценить индивидуальные риски и преимущества терапии.

Препараты и анатомическая деформация полового члена.

Если у пациента возникает эрекция, продолжающаяся 4 часа или более, ему необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей полового члена и длительному снижению потенции.

Сиалис® следует назначать с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями полового члена (такими как угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, которые могут способствовать развитию приапизма (например, серповидноклеточная анемия, миеломная болезнь или лейкемия).

Совместное применение с ингибиторами CYP3A4.

Сиалис следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), поскольку при совместном применении с тадалафилом наблюдается увеличение экспозиции тадалафила (AUC) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение с другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции.

Безопасность и эффективность применения Сиалиса® в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому пациентов необходимо информировать о том, что не следует принимать Сиалис® в подобных комбинациях.

Лактоза.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Натрий.

1 таблетка этого препарата содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Сиалис® не показан для применения женщинам.

Беременность. Данные исследований по применению тадалафила у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Сиалиса® во время беременности.

Кормление грудью. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные на животных свидетельствуют о выделении тадалафила с молоком. Риск для грудного ребёнка нельзя исключать. Сиалис® не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность. Эффекты, указывающие на ухудшение фертильности, наблюдались у собак. В ходе двух клинических исследований было установлено, что такой эффект не ожидается у людей, хотя у отдельных мужчин отмечалось снижение концентрации спермы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние Сиалиса® на способность управлять транспортными средствами и механизмами незначительно. Хотя частота сообщений о головокружении в ходе клинических исследований с применением плацебо и с применением тадалафила была схожей, пациенты должны знать, как Сиалис® влияет на них, прежде чем управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Эректильная дисфункция у взрослых мужчин.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перед предполагаемой сексуальной активностью, независимо от приема пищи. Пациентам, у которых тадалафил в дозе 10 мг не вызывает адекватного эффекта, можно применять дозу 20 мг.

Препарат можно принимать за 30 минут до сексуальной активности.

Максимальная рекомендуемая частота приема — один раз в день.

Тадалафил в дозе 10 мг и 20 мг предназначен для применения перед предполагаемой сексуальной активностью и не рекомендован для ежедневного применения.

Если предполагается частое применение Сиалиса® (по крайней мере дважды в неделю), режим ежедневного применения более низких доз Сиалиса® может быть более целесообразным, исходя из выбора пациента и решения врача. Для таких пациентов рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут примерно в одно и то же время. Дозу можно снижать до 2,5 мг/сут в зависимости от индивидуальной переносимости. Целесообразность длительного ежедневного применения следует периодически переоценивать.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы у взрослых мужчин.

Для ежедневного применения рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут примерно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Для лечения взрослых мужчин с эректильной дисфункцией и симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы рекомендуемая доза для ежедневного применения составляет 5 мг/сут примерно в одно и то же время. Пациентам с непереносимостью тадалафила в дозе 5 мг/сут при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы следует рассмотреть применение альтернативной терапии, учитывая, что эффективность тадалафила в дозе 2,5 мг/сут при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы не оценивалась.

Особые категории пациентов.

Пожилые мужчины. Коррекция дозы не требуется.

Мужчины с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг (прием Сиалиса® по необходимости). Ежедневное применение тадалафила в дозе 2,5 мг или 5 мг не рекомендуется для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и доброкачественной гиперплазией предстательной железы или эректильной дисфункцией (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мужчины с нарушением функции печени.

Для лечения эректильной дисфункции рекомендуемая доза Сиалиса® составляет 10 мг перед предполагаемой сексуальной активностью и не зависит от приема пищи (прием Сиалиса® по необходимости). Клинические данные по безопасности применения Сиалиса® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда – Пью) ограничены; при назначении врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски. Отсутствуют данные по применению Сиалиса® в дозе выше 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью. Ежедневное применение Сиалиса® как для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, так и с эректильной дисфункцией не оценивалось у пациентов с поражением печени, поэтому врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски такой терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мужчины с сахарным диабетом. Коррекция дозы не требуется.

Особые предостережения при утилизации.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями.

Дети.

Отсутствуют данные по применению Сиалиса® детям для лечения эректильной дисфункции.

Передозировка.

Симптомы. При однократном применении у здоровых добровольцев тадалафила в дозе до 500 мг и при многократном применении тадалафила пациентами до 100 мг в сутки нежелательные эффекты были аналогичны тем, что наблюдались при применении меньших доз препарата.

Лечение. В случае передозировки, при необходимости, следует применять стандартную симптоматическую терапию. Гемодиализ оказывал незначительное влияние на элиминацию тадалафила.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности лекарственного средства.

Нежелательными эффектами, о которых сообщалось чаще всего при лечении эректильной дисфункции или доброкачественной гиперплазии предстательной железы, были головная боль, диспепсия, боль в спине, миалгия, частота возникновения которых увеличивалась с повышением дозы Сиалиса®. Побочные реакции были кратковременными, в целом от легких до умеренных. Большинство случаев головной боли при ежедневном приеме Сиалиса® наблюдались в течение первых 10–30 суток после начала лечения.

Табличные данные побочных реакций.

Ниже приведена таблица, содержащая данные о побочных реакциях из спонтанных сообщений и плацебо-контролируемых клинических исследований (включавших в общей сложности 8022 пациента, получавших Сиалис®, и 4422 пациента, получавших плацебо) при применении Сиалиса® по требованию и ежедневном применении для лечения эректильной дисфункции, а также ежедневном применении для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100 до >1/10)	Не часто (≥ 1/1000 до 1/100)	Редко (≥ 1/10000 до 1/1000)	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы
		Реакции гиперчувствительности	Ангионевротический отёк2
Нарушения со стороны нервной системы
	Головная боль	Головокружение	Нарушения мозгового кровообращения1 (включая геморрагические явления), потеря сознания, транзиторная ишемическая атака1, мигрень2, судороги2, транзиторная амнезия
Нарушения со стороны органов зрения
		Нечёткость зрения, ощущение боли в глазах	Дефекты поля зрения, отёк век, конъюнктивальная гиперемия, неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва (НАПИН)2, окклюзия вен сетчатки2	Центральная серозная хориоретинопатия
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия
		Шум в ушах	Внезапная потеря слуха
Нарушения со стороны сердечной системы1
		Тахикардия, учащённое сердцебиение	Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия2, желудочковая аритмия2
Нарушения со стороны сосудистой системы
	Приливы	Гипотензия3, гипертензия
Нарушения со стороны респираторной системы
	Заложенность носа	Одышка, носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
	Диспепсия	Боль в животе, рвота, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
		Высыпания	Крапивница, синдром Стивенса–Джонсона2, экссудативный дерматит2, гипергидроз (чрезмерное потоотделение)
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костно-мышечной ткани
	Боль в спине, миалгия, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
		Гематурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы
		Удлинённая эрекция	Продолжительная эрекция (приапизм), кровотечение из полового члена, гемоспермия
Общие нарушения и состояние в месте введения
		Боль в груди1, периферические отёки, повышенная утомляемость	Отёк лица2, внезапная сердечная смерть1,2

1 Большинство пациентов, у которых наблюдались такие побочные реакции, имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

2 Побочные реакции из постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались во время плацебо-контролируемых клинических исследований.

3 Чаще сообщалось при применении тадалафила одновременно с антигипертензивными средствами.

Отдельные побочные реакции. Сообщалось о несколько более высокой частоте аномалий на ЭКГ, в первую очередь о синусовой брадикардии, у пациентов, получавших тадалафил 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Большинство этих аномалий на ЭКГ не были связаны с проявлением побочных реакций.

Особые группы пациентов. Данные по применению тадалафила пациентам в возрасте старше 65 лет в ходе клинических исследований, как для лечения эректильной дисфункции, так и для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, ограничены. В ходе клинических исследований при применении тадалафила по требованию (в дозе 20 мг) для лечения эректильной дисфункции диарея возникала чаще у пациентов в возрасте старше 65 лет. В ходе клинических исследований при применении тадалафила в дозе 5 мг один раз в день для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы головокружение и диарея наблюдались чаще у пациентов в возрасте старше 75 лет.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

Таблетки по 2,5 мг: по 28 таблеток (14×2) в блистерах в картонной пачке.

Таблетки по 5 мг: по 14 таблеток или по 28 таблеток (14×2) в блистерах в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Первичная и вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии:

Лилли С.А. / Lilly S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Авда де ла Индустрия, 30, 28108, Алькобендас, Мадрид, Испания / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.