Sialis®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku CIALIS®

Skład:

substancja czynna: tadalafil;

1 tabletka zawiera 2,5 mg lub 5 mg tadalafilu;

substancje pomocnicze:

jądro tabletu: laktoza monohydrat, sodowa croscarmelozowa, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, sodowy laurylosulfek, stearynian magnezu;

otoczka tabletu:

dla tabletek 2,5 mg: mieszanina barwników żółta 32K12891 [laktoza monohydrat, hipromeloza, triacetyna, ditlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)], talk;

dla tabletek 5 mg: mieszanina barwników żółta Y-30-12863-A [laktoza monohydrat, hipromeloza, triacetyna, ditlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172)], talk.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, kształtu migdałowatego; tabletki 2,5 mg: jasnego pomarańczowo-żółtego koloru, z oznaczeniem „C 2 ½” po jednej stronie; tabletki 5 mg: żółtego koloru, z oznaczeniem „C 5”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach erekcji. Kod ATC G04BE08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem cyklicznej guanozynomonofosforanu (cGMP) — specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5). Gdy stymulacja seksualna prowadzi do lokalnego uwalniania tlenku azotu, hamowanie PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co z kolei prowadzi do wystąpienia erekcji. Tadalafil nie wykazuje działania w leczeniu dysfunkcji erektilnej w przypadku braku stymulacji seksualnej.

Efekt hamowania stężenia cGMP w ciałach jamistych obserwuje się również w mięśniach gładkich prostaty, pęcherza moczowego oraz w naczyniach krwionośnych zaopatrujących te narządy. Rozszerzenie naczyń, które wówczas powstaje, prowadzi do zwiększenia przepływu krwi i może przyczynić się do zmniejszenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Te efekty naczyniowe mogą być wspomagane przez hamowanie aktywności nerwów aferentnych pęcherza moczowego oraz rozluźnienie mięśni gładkich prostaty i pęcherza moczowego.

Właściwości farmakodynamiczne.

Badania in vitro wykazały, że tadalafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. PDE5 to enzym występujący w mięśniach gładkich ciał jamistych, mięśniach gładkich naczyń i narządów, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Działanie tadalafilu na PDE5 jest znacznie silniejsze niż na inne fosfodiesterazy. Wpływ tadalafilu na PDE5 jest 10 000 razy silniejszy niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, obecne w sercu, mózgu, naczyniach, wątrobie i innych narządach. Tadalafil jest 10 000 razy bardziej aktywny wobec PDE5 niż wobec PDE3, enzymu występującego w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 jest ważna, ponieważ PDE3 odgrywa pewną rolę w skurczu mięśnia sercowego. Ponadto tadalafil jest około 700 razy bardziej aktywny wobec PDE5 niż wobec PDE6, enzymu obecnego w siatkówce i odpowiedzialnego za fototransdukcję. Tadalafil jest również 10 000 razy bardziej aktywny wobec PDE5 niż wobec PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

U zdrowych ochotników podanie tadalafilu nie wywołało istotnej różnicy w porównaniu do placebo pod względem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 1,6/0,8 mmHg), skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 0,2/4,6 mmHg) oraz istotnej zmiany częstości skurczów serca.

W badaniu wpływu tadalafilu na wzrok, z wykorzystaniem testu oceny postrzegania kolorów Farnsworth-Munsell 100 Hue, stwierdzono, że tadalafil nie pogarsza rozpoznawania kolorów (niebieski/zielony). Uzyskane dane z badań klinicznych potwierdzają niską powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu do PDE5. W trakcie wszystkich badań klinicznych rzadko (< 0,1 %) zgłaszano zmiany w postrzeganiu kolorów.

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem mężczyzn w celu oceny potencjalnego wpływu Sialisu® w dawce 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) oraz w dawce 20 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy) przy częstotliwości przyjmowania 1 raz/dzień na spermatogenezę. W dwóch z trzech badań obserwowano klinicznie nieistotne zmniejszenie liczby i stężenia plemników związane z przyjmowaniem tadalafilu. Te efekty nie były związane ze zmianami innych cech, takich jak ruchliwość plemników, morfologia czy poziom hormonu folikulotropowego we krwi.

Disfunkcja erektilna.

Trzy badania kliniczne przeprowadzono z udziałem 1054 pacjentów w celu ustalenia okresu początku działania tadalafilu, które wykazały istotne statystycznie poprawienie funkcji erektilnej oraz skuteczność przez 36 godzin i efekt już po 16 minutach od przyjęcia dawki w porównaniu do placebo (przyjmowanie Sialisu® w razie potrzeby).

W badaniu trwającym 12 tygodni z udziałem 186 pacjentów (142 pacjentów przyjmowało tadalafil, 44 pacjentów przyjmowało placebo) z wtórną dysfunkcją erektilną związaną z uszkodzeniem rdzenia kręgowego tadalafil wykazał istotne poprawienie funkcji erektilnej, a średni współczynnik udanych prób przy przyjmowaniu Sialisu® w dawce 10 mg lub 20 mg (dobór dawki, stosowanie w razie potrzeby) wynosił 48% w porównaniu do 17% w grupie placebo.

Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg raz dziennie oceniano w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów różnego wieku (od 21 do 82 lat) i różnych grup etnicznych z dysfunkcją erektilną różnego stopnia nasilenia (łagodna, umiarkowana, ciężka) i różnej etiologii. W dwóch badaniach pierwotnych oceniających skuteczność w populacji ogólnej średni współczynnik udanych prób wynosił odpowiednio 57% i 67% przy przyjmowaniu Sialisu® 5 mg oraz 50% przy przyjmowaniu Sialisu® 2,5 mg w porównaniu do 31% i 37% w grupie placebo. W badaniach z udziałem pacjentów z wtórną dysfunkcją erektilną związaną z cukrzycą średni współczynnik udanych prób wynosił odpowiednio 41% i 46% przy przyjmowaniu Sialisu® w dawce 5 mg i 2,5 mg w porównaniu do 28% w grupie placebo. Większość pacjentów w powyższych badaniach wcześniej przyjmowała inhibitory PDE5 w razie potrzeby. W kolejnym badaniu 217 pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali inhibitorów PDE5, przyjmowało Sialis® w dawce 5 mg raz dziennie i placebo. Średni współczynnik udanych prób wyniósł 68% w grupie przyjmującej Sialis® w porównaniu do 52% w grupie placebo.

Łagodny przerost gruczołu krokowego.

Zastosowanie Sialisu® badano w czterech badaniach klinicznych trwających 12 tygodni z udziałem 1500 pacjentów z objawami łagodnego przerostu gruczołu krokowego. W tych badaniach klinicznych Sialis® w dawce 5 mg wykazał poprawę stanu pacjenta według Ogólnej Międzynarodowej Skali Objawów Prostatycznych (OMSOP) w porównaniu do placebo (oceny poprawy według OMSOP przy przyjmowaniu Sialisu® w dawce 5 mg wynosiły –4,8, –5,6, –6,1 i –6,3 w porównaniu do –2,2, –3,6, –3,8, –4,2 przy przyjmowaniu placebo). Poprawa stanu pacjenta według Ogólnej Międzynarodowej Skali Objawów Prostatycznych (OMSOP) była obserwowana już po 1 tygodniu leczenia. W jednym z badań klinicznych, w którym jako aktywny lek porównawczy uwzględniono również tamsulozynę w dawce 0,4 mg, oceny poprawy według OMSOP przy przyjmowaniu Sialisu® w dawce 5 mg, tamsulozyny i placebo wynosiły odpowiednio –6,3, –5,7, –4,2.

W jednym z tych badań oceniano zarówno poprawę funkcji erektilnej, jak i osłabienie objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego u pacjentów z oboma stanami. Poprawa funkcji erektilnej według Międzynarodowego Indeksu Oceny Funkcji Erekcji oraz według Międzynarodowej Skali Objawów Prostatycznych wyniosła odpowiednio 6,5 i –6,1 przy przyjmowaniu Sialisu® w dawce 5 mg w porównaniu do 1,8 i –3,8 w grupie placebo. Średnio procent udanych prób stosunku seksualnego na osobę w badaniu wyniósł 71,9% w grupie przyjmującej Sialis® w dawce 5 mg, a w grupie placebo — 48,3%.

Utrzymanie efektu Sialisu® oceniano w dodatkowym badaniu otwartym, którego wyniki wykazały, że poprawa według Ogólnej Międzynarodowej Skali Objawów Prostatycznych obserwowana przez 12 tygodni utrzymuje się dodatkowo do 1 roku po leczeniu Sialisem® w dawce 5 mg.

Dzieci.

Przeprowadzono jedno badanie z udziałem dzieci z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano potwierdzonych dowodów skuteczności. Badanie to oceniające skuteczność tadalafilu było randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, z udziałem trzech równoległych grup i 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali terapię kortykosteroidami. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepy, podczas którego pacjenci byli przydzielani do grup przyjmujących tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg lub placebo codziennie. Tadalafil nie wykazał skuteczności w pierwotnym punkcie końcowym dotyczącym spowolnienia spadku szybkości chodu, mierzonego przez zmianę dystansu w teście 6-minutowego chodzenia (T6CH). Zmiana średniej wartości dystansu w T6CH, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, po 48 tygodniach wyniosła 51,0 m w grupie placebo w porównaniu do 64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p=0,307) i 59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p=0,538). Potwierdzonej skuteczności nie stwierdzono również podczas powtarzanych analiz wyników tego badania. Ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu odpowiadały ogólnie znanemu profilowi bezpieczeństwa tadalafilu i oczekiwanym niepożądanych zjawiskom u pediatrycznej populacji z DMD leczonej kortykosteroidami.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Tadalafil jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od przyjęcia. Absolutna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie została ustalona.

Szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu nie zależą od przyjęcia pokarmu, dlatego Sialis można przyjmować z posiłkiem lub bez niego. Czas podania dawki (rano lub wieczorem) nie miał klinicznie istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania.

Rozkład. Średni objętość rozkładu wynosi około 63 l, co wskazuje na to, że Sialis® jest rozprowadzany w tkankach. W stężeniach terapeutycznych 94% tadalafilu w osoczu jest związane z białkami. Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

Mniej niż 0,0005% podanej dawki wykryto w nasieniu zdrowych ochotników.

Metabolizm. Tadalafil jest głównie metabolizowany przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP). Głównym metabolitem krążącym jest metylokatecholglukuronid. Ten metabolit ma aktywność wobec PDE5 13 000 razy mniejszą niż tadalafil. Dlatego oczekuje się, że metabolit nie będzie wykazywał aktywności klinicznej w stężeniach obserwowanych w organizmie.

Eliminacja. Średni klirens doustny tadalafilu wynosi 2,5 l/h, a średni okres półtrwania — 17,5 godziny u zdrowych podmiotów. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, w większym stopniu z kałem (około 61% dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (prawie 36% dawki).

Linowość/nielinowość farmakokinetyki. Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych ochotników jest liniowo proporcjonalna do czasu i dawki. W zakresie dawek od 2,5 mg do 20 mg ekspozycja (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki. Stałe stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 5 dni przy codziennym przyjmowaniu raz dziennie.

Farmakokinetyka leku jest taka sama u pacjentów z dysfunkcją erektilną i u pacjentów bez niej.

Osobne grupy populacyjne.

Osoby starsze. Zdrowi ochotnicy w wieku podeszłym (65 lat lub starsi) mieli niższe wartości klirensu tadalafilu po podaniu doustnym, co prowadziło do zwiększenia ekspozycji (AUC) o 25% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w wieku 19–45 lat. Ten efekt związany z wiekiem nie jest klinicznie istotny i nie wymaga dostosowania dawki.

Niewydolność nerek. W badaniach klinicznej farmakologii z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (5–20 mg) ekspozycja tadalafilu (AUC) prawie podwoiła się u pacjentów ze słabą (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowaną (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) niewydolnością nerek, a także u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek leczonych dializą. U pacjentów poddawanych hemodializie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) było o 41% wyższe niż u zdrowych ochotników.

Wpływ hemodializy na wydalanie tadalafilu można zaniedbać.

Niewydolność wątroby. Ekspozycja tadalafilu (AUC) u pacjentów ze słabą i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A i B według skali Childa-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych ochotników przy stosowaniu dawki 10 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania Sialisu® u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania Sialisu® w dawce raz dziennie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko stosowania Sialisu® w dawce raz dziennie.

Pacjenci z cukrzycą. Ekspozycja tadalafilu (AUC) u chorych na cukrzycę była o około 19% niższa niż wartości AUC u zdrowych ochotników. Ta różnica w ekspozycji nie wymaga dostosowania dawki.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Dawkowanie 2,5 mg. Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Lek jest skuteczny w obecności stymulacji seksualnej.

Dawkowanie 5 mg. Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Lek jest skuteczny w leczeniu zaburzeń erekcji w obecności stymulacji seksualnej.

Leczenie objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn.

Sialis® nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na tadalafil lub którykolwiek inny składnik preparatu.

W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że tadalafil może nasilać działanie hipotensyjne nitratów. Uważa się, że jest to skutkiem połączonego wpływu działania nitratów i tadalafilu na szlak tlenku azotu / cGMP. Dlatego tadalafil jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących nitraty organiczne w dowolnej postaci leku (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Sialis® nie powinien być stosowany u mężczyzn z chorobami serca, u których aktywność seksualna jest niepożądana. Lekarze powinni wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko sercowe aktywności seksualnej u pacjentów z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego.

Poniżej wymienione grupy pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie były objęte badaniami klinicznymi, dlatego stosowanie tadalafilu u nich jest przeciwwskazane:

− pacjenci po zawałach serca w ciągu ostatnich 90 dni;

− pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub dławicą piersiową występującą podczas stosunków seksualnych;

− pacjenci z niewydolnością serca odpowiadającą klasie 2 lub wyższej według klasyfikacji New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy;

− pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu, hipotensją tętniczą (< 90/50 mm Hg) lub niekontrolowaną nadciśnieniem;

− pacjenci po udarze mózgu, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Sialis jest przeciwwskazany u pacjentów z utratą wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od tego, czy była związana z wcześniejszym działaniem inhibitorów PDE5, czy nie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, z substancjami stymulującymi cyklazę guanylową, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może potencjalnie prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono dla dawek 10 mg i 20 mg, dane podano poniżej. W odniesieniu do badań interakcji, w których stosowano wyłącznie Sialis® w dawce 10 mg, nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji przy stosowaniu wyższych dawek.

Wpływ innych leków na tadalafil.

Inhibitory cytochromu CYP450.

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektynwy inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (200 mg dziennie) – zwiększa pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) tadalafilu (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15% w porównaniu z wartościami AUC i Cmax samego tadalafilu. Ketokonazol (400 mg dziennie) zwiększa pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) tadalafilu (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%. Rytonawir, inhibitor proteazy (200 mg dwa razy dziennie), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6, zwiększa pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) tadalafilu (20 mg) dwukrotnie, nie zmieniając Cmax. Chociaż nie badano specyficznych interakcji, inne inhibitory proteazy, takie jak saquinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie, ponieważ przewiduje się, że w połączeniu zwiększają stężenie tadalafilu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W konsekwencji może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Transportery.

Wpływ transporterów, np. białka glikoproteinowego P, na dystrybucję tadalafilu jest nieznany. Dlatego istnieje możliwość interakcji lekowej pośredniczonej przez hamowanie transporterów.

Induktory cytochromu CYP450.

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza wartość AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC przyjmowanego samotnie tadalafilu (10 mg). Można założyć, że takie zmniejszenie stężenia prowadzi do obniżenia skuteczności tadalafilu; stopień zmniejszenia skuteczności jest nieznany. Jednoczesne stosowanie innych induktorów CYP3A4, takich jak fenylobutyrazol, fenytoina i karbamazepina, może również zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu.

Wpływ tadalafilu na inne leki.

Nitraty. W trakcie badań klinicznych tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) wykazywał właściwości nasilania działania hipotensyjnego nitratów. W związku z tym stosowanie Sialis® u pacjentów przyjmujących leczenie nitratami organicznymi w dowolnej formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Na podstawie wyników badania klinicznego z udziałem 150 pacjentów, którzy przyjmowali tadalafil w dawce 20 mg dziennie przez 7 dni oraz nitroglicerynę w dawce 0,4 mg pod językowo (w różnym czasie przyjęcia), interakcja ta trwała ponad 24 godziny i nie występowała po 48 godzinach od ostatniego przyjęcia tadalafilu. Dlatego jeśli dla pacjenta, któremu przepisano Sialis® w dowolnej dawce (2,5–20 mg), stosowanie nitratów jest koniecznością medyczną w przypadku stanu zagrożenia życia, to od ostatniego przyjęcia Sialis® musi upłynąć co najmniej 48 godzin przed podaniem leków z grupy nitratów. W takim przypadku stosowanie nitratów powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem medycznym z odpowiednim monitorowaniem parametrów hemodynamicznych.

Leki przeciwhypotensyjne (w tym blokery kanałów wapniowych).

Podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu (w dawce 5 mg raz dziennie lub jako pojedyncza dawka 20 mg) z blokerem α-adrenoreceptorów – doksyazozynem (4–8 mg dziennie) – obserwowano istotne nasilenie działania hipotensyjnego tego ostatniego. Ten efekt trwa do 12 godzin i może objawiać się pojedynczymi objawami, w tym zawrotami głowy. Takiej kombinacji leków nie zaleca się stosować (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).

W trakcie badań interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zgłaszano powyższych efektów przy jednoczesnym stosowaniu z alfuzozynem lub tamsulozynem. Należy ostrożnie przepisywać tadalafil pacjentom, którzy otrzymują leczenie dowolnymi blokerami α-adrenoreceptorów, szczególnie osobom starszym. Leczenie należy rozpoczynać od minimalnej dawki i stopniowo zwiększać dawkę.

W trakcie badań farmakodynamiki klinicznej badano potencjał tadalafilu do nasilania działania hipotensyjnego leków przeciwhypotensyjnych. Badano główne grupy leków: blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (enalapryl), blokery β-adrenoreceptorów (metoprolol), diuretyki tiazydowe (bendrofluoazyd) oraz blokery receptorów angiotensyny II (różne typy i dawki, pojedynczo i w połączeniu z diuretykami tiazydowymi, blokerami kanałów wapniowych, blokerami β-adrenoreceptorów i/lub blokerami α-adrenoreceptorów). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań interakcji z blokerami receptorów angiotensyny II i amlodypiną, gdzie badano działanie dawki 20 mg) nie wykazywał istotnej interakcji z powyższymi grupami leków. W innym badaniu farmakologii klinicznej badano jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) z kilkoma lekami hipotensyjnymi (do czterech). U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwhypotensyjnych zmiany ciśnienia tętniczego zależały od poziomu kontroli ciśnienia tętniczego. W związku z tym u pacjentów z dobrze kontrolowaną nadciśnieniem zmniejszenie ciśnienia było niewielkie i odpowiadało zmianom u zdrowych ochotników. U pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem zmniejszenie ciśnienia było większe, choć u większości chorych takie obniżenie ciśnienia nie towarzyszyło objawom hipotensyjnym. U pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię lekami przeciwhypotensyjnymi stosowanie tadalafilu w dawce 20 mg może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem przypadku jednoczesnego stosowania z blokerami α-adrenoreceptorów) jest ogólnie niewielkie i klinicznie nieistotne. Analiza danych z badań klinicznych III fazy nie wykazała różnic w działaniach niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tadalafilu z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwhypotensyjnych i leczonych wyłącznie tadalafilu. Mimo to należy udzielać odpowiednich zaleceń dotyczących możliwego obniżenia ciśnienia tętniczego pacjentom leczonym lekami hipotensyjnymi i Sialisem®.

Ryocyguat.

W trakcie badań przedklinicznych stwierdzono addytywne działanie hipotensyjne przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. Nie stwierdzono dowodów korzystnego efektu klinicznego tej kombinacji w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory 5-α-reduktazy.

W trakcie badania klinicznego, w którym porównywano jednoczesne stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg i finasterydu w dawce 5 mg z przyjmowaniem placebo i finasterydu w dawce 5 mg w celu wyeliminowania objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego, nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono badań interakcji leków w celu oceny efektów tadalafilu i inhibitorów 5-α-reduktazy, należy ostrożnie przepisywać tadalafil pacjentom otrzymującym leczenie inhibitorami 5-α-reduktazy.

Substraty CYP1A2 (np. teofylinę).

W trakcie badania farmakologii klinicznej przyjmowanie tadalafilu (w dawce 10 mg) z teofyliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wykazało żadnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (3,5 uderzenia/min). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego efektu przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i teofyliny, pomimo że jest on niewielki i nie ma znaczenia klinicznego.

Etynoestradiol i terbutamina.

Tadalafil zwiększał biodostępność doustnych form leków zawierających etynoestradiol. Takie zwiększenie biodostępności można przewidywać przy jednoczesnym stosowaniu z terbutaminą (doustnie), choć konsekwencje kliniczne tej kombinacji są nieznane.

Alkohol.

Alkohol (średnie maksymalne stężenie 0,08%) nie wpływał na jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 lub 20 mg). Nie zaobserwowano również zmian stężenia tadalafilu w ciągu następnych trzech godzin po jednoczesnym przyjęciu alkoholu z tadalafilu. Alkohol stosowano w taki sposób, aby osiągnąć maksymalny poziom absorpcji alkoholu (przyjmowanie na czczo po nocnym głodzeniu i bez jedzenia przez 2 godziny po przyjęciu alkoholu). Przyjmowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) nie prowadziło do statystycznie istotnego obniżenia średnich wartości ciśnienia tętniczego na tle przyjmowania alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu (wódki) przez mężczyznę o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy ortostatyczne i hipotensję ortostatyczną. Przyjmowanie tadalafilu na tle niższych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie powodowało hipotensji, a zawroty głowy występowały z taką samą częstotliwością jak przy samym alkoholu. Wpływ alkoholu na funkcje poznawcze nie był nasilany przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu (w dawce 10 mg).

Leki metabolizowane przy udziale cytochromu P-450.

Nie przewiduje się, że tadalafil będzie powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu leków metabolizowanych przez izoformy CYP450. W trakcie badań klinicznych wykazano, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje izoform CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 oraz CYP2C19.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna).

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny ani R-warfaryny (substraty CYP2C9), a także nie wpływał na czas protrombinowy indukowany warfaryną.

Aspiryna.

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.

Leki przeciwdiabetyczne.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwdiabetycznymi.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sialis®.

Przed zastosowaniem leku lekarz powinien przeprowadzić wywiad medyczny i badanie fizykalne pacjenta, ustalić potencjalne przyczyny dysfunkcji erektylnej i łagodnego przerostu prostaty oraz dobrać odpowiednie leczenie.

Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia dysfunkcji erektylnej lekarze powinni wziąć pod uwagę stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów, ponieważ istnieje pewien stopień ryzyka sercowego związanego z aktywnością seksualną. Tadalafil wykazuje działanie naczyniorozkurczające, które może prowadzić do nieznacznej i przejściowej hipotensji (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) oraz może wzmacniać działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem terapii tadalafilą objawów łagodnego przerostu prostaty należy przeprowadzić badanie pacjenta w celu wykluczenia możliwego nowotworu złośliwego gruczołu krokowego oraz dokładnej oceny stanu układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ocena dysfunkcji erektylnej powinna obejmować ustalenie potencjalnej przyczyny oraz odpowiednie leczenie po odpowiednim badaniu medycznym. Nieznana jest skuteczność Sialis® u pacjentów, którzy przeszli operację miednicy lub radykalną prostatektomię bez zachowania nerwów.

Układ sercowo-naczyniowy.

W okresie postmarketingowym i/lub w trakcie badań klinicznych zgłaszano poważne zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, nagłą śmierć sercową, niestabilną dławicę piersiową, arytmie komorowe, zaburzenia krążenia mózgowego, przejściowy atak niedokrwienny, ból w klatce piersiowej, przyspieszone bicie serca oraz tachykardię. Większość pacjentów, u których zaobserwowano te działania niepożądane, miała w wywiadzie czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jednocześnie nie można jednoznacznie stwierdzić, czy powyższe zjawiska są związane z czynnikami ryzyka, stosowaniem Sialis®, aktywnością seksualną pacjentów czy kombinacją tych i innych czynników.

U pacjentów stosujących leki przeciwhypertensyjne tadalafil może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. W przypadku rozpoczęcia codziennego leczenia Sialisem® należy rozważyć konieczność kliniczną dostosowania dawki leczenia przeciwhypertensyjnego.

Sialis® należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących α1-blokery, ponieważ u niektórych pacjentów jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do objawowej hipotensji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazozyny.

Oczy.

Zgłaszano przypadki pogorszenia wzroku, w tym środkowego surowiczego zapalenia siatkówki (CSCR) i niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), podczas stosowania leku Sialis® oraz innych inhibitorów PDE5. W większości przypadków CSCR objawy ustępowały samoistnie po zaprzestaniu przyjmowania tadalafilu. W odniesieniu do NAION analiza danych z badań obserwacyjnych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej NAION u mężczyzn z dysfunkcją erektyczną po zastosowaniu tadalafilu lub innych inhibitorów PDE5. Ponieważ zwiększone ryzyko może dotyczyć wszystkich pacjentów stosujących tadalafil, lekarz powinien poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego zaprzestania stosowania tadalafilu i skontaktowania się z lekarzem w przypadku nagłej utraty wzroku, zaburzeń ostrości wzroku i/lub zniekształcenia obrazu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu.

Zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu. Niezależnie od obecności innych czynników ryzyka (takich jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, przypadki utraty słuchu w wywiadzie), pacjentów należy poinformować o konieczności zaprzestania stosowania tadalafilu i skontaktowania się z lekarzem w przypadku nagłego pogorszenia się słuchu lub jego utraty.

Niewydolność nerek i wątroby.

Codzienne stosowanie leku Sialis® nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek ze względu na zwiększoną ekspozycję (AUC) na tadalafil, ograniczone doświadczenie kliniczne oraz słabe możliwości wpływu na klirens za pomocą dializy.

Dane kliniczne dotyczące stosowania Sialis® na co dzień u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) są ograniczone.

Codziennego stosowania leku zarówno w leczeniu dysfunkcji erektylnej, jak i łagodnego przerostu prostaty nie oceniano u pacjentów z niewydolnością wątroby. Przed przepisaniem Sialisu lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko terapii.

Pripizm i anatomiczne zniekształcenie prącia.

Jeśli u pacjenta wystąpi erekcja trwająca 4 godziny lub dłużej, powinien on natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli nie zostanie natychmiast leczony, pripizm może prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji.

Sialis® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznymi zniekształceniami prącia (takimi jak skrzywienie, włóknienie jamiste lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami sprzyjającymi pripizmowi (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Stosowanie współbieżne z inhibitorami CYP3A4.

Sialis należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4 (rytonawir, sakwinawir, ketoconazol, itrakonazol, erytromycyna), ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu z tadalafilu obserwuje się zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie współbieżne z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Sialis® w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej nie zostały zbadane, dlatego należy poinformować pacjentów, że nie powinni przyjmować Sialis® w takich kombinacjach.

Laktoza.

Lek zawiera monohydrat laktozy, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Zawartość sodu.

1 tabletka tego leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Sialis® nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Ciąża. Dane z badań dotyczących stosowania tadalafilu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny lub płodowy, poród oraz rozwój poporodowy. Z powodu środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania Sialis® w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wskazują na wydzielanie tadalafilu z mlekiem. Ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią nie można wykluczyć. Sialis® nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Niepłodność. Efekty sugerujące pogorszenie płodności obserwowano u psów. W dwóch badaniach klinicznych stwierdzono, że taki efekt nie jest oczekiwany u ludzi, choć u niektórych mężczyzn zaobserwowano zmniejszenie stężenia plemników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Wpływ Sialis® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń jest niewielki. Choć częstość występowania zawrotów głowy w badaniach klinicznych z placebo i z tadalafilu była podobna, pacjenci powinni wiedzieć, jak Sialis® wpływa na ich organizm, zanim będą prowadzić pojazdy lub obsługiwać urządzenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do użytku wewnętrznego.

Disfunkcja erektylna u dorosłych mężczyzn.

Zalecana dawka wynosi 10 mg przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia pokarmu. U pacjentów, u których tadalafil w dawce 10 mg nie powoduje wystarczającego efektu, można stosować dawkę 20 mg.

Lek można przyjmować 30 minut przed aktywnością seksualną.

Maksymalna zalecana częstotliwość przyjmowania to raz na dobę.

Tadalafil w dawkach 10 mg i 20 mg przeznaczony jest do stosowania przed przewidywaną aktywnością seksualną i nie jest zalecany do codziennego stosowania.

Jeśli przewiduje się częste stosowanie Sialisu® (co najmniej dwa razy w tygodniu), tryb codziennego stosowania niższych dawek Sialisu® może być bardziej odpowiedni, w zależności od wyboru pacjenta i decyzji lekarza. Dla takich pacjentów zalecana dawka wynosi 5 mg/dobę, przyjmowana w przybliżenie o tej samej porze. Dawka może być zmniejszona do 2,5 mg/dobę, w zależności od indywidualnej tolerancji. Celowość długotrwałego codziennego stosowania należy okresowo rewidować.

Łagodne przerośnięcie prostaty u dorosłych mężczyzn.

Dla codziennego stosowania zalecana dawka wynosi 5 mg/dobę, przyjmowana w przybliżenie o tej samej porze, niezależnie od spożycia pokarmu. W leczeniu dorosłych mężczyzn z disfunkcją erektylną i objawami łagodnego przerostu gruczołu krokowego zalecana dawka do codziennego stosowania wynosi 5 mg/dobę, przyjmowana w przybliżenie o tej samej porze. U pacjentów z nietolerancją tadalafilu w dawce 5 mg/dobę w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego, należy rozważyć zastosowanie terapii alternatywnej, biorąc pod uwagę, że skuteczność tadalafilu w dawce 2,5 mg/dobę w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego nie była oceniana.

Specjalne grupy pacjentów.

Dorośli w podeszłym wieku. Korekta dawki nie jest wymagana.

Mężczyźni z niewydolnością nerek. Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg (stosowanie Sialisu® na żądanie). Codzienne stosowanie tadalafilu w dawce 2,5 mg lub 5 mg nie jest zalecane w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i łagodnym przerostem gruczołu krokowego lub disfunkcją erektylną (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Mężczyźni z niewydolnością wątroby.

W leczeniu disfunkcji erektylnej zalecana dawka Sialisu® wynosi 10 mg przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia pokarmu (stosowanie Sialisu® na żądanie). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania Sialisu® u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) są ograniczone; w przypadku przepisania lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko. Brak danych dotyczących stosowania Sialisu® w dawkach powyżej 10 mg u pacjentów z niewydolnością wątroby. Codzienne stosowanie Sialisu® zarówno w leczeniu pacjentów z łagodnym przerostem gruczołu krokowego, jak i z disfunkcją erektylną, nie było oceniane u pacjentów z uszkodzeniem wątroby, dlatego lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko takiej terapii (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Mężczyźni z cukrzycą. Korekta dawki nie jest wymagana.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące utylizacji.

Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Brak danych dotyczących stosowania Sialisu® u dzieci w leczeniu disfunkcji erektylnej.

Przedawkowanie.

Objawy. Po jednorazowym podaniu u zdrowych ochotników tadalafilu w dawce do 500 mg oraz po wielokrotnym podaniu tadalafilu pacjentom w dawce do 100 mg na dobę, niepożądane efekty były podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu niższych dawek leku.

Leczenie. W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, należy stosować standardową terapię objawową. Hemodializa miała nieistotny wpływ na eliminację tadalafilu.

Niepożądane działania.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa leku.

Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi zjawiskami podczas leczenia dysfunkcji erektilnej lub łagodnego przerostu gruczołu krokowego były ból głowy, dyspepsja, ból pleców, mialgia, których częstość wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki Sialis®. Reakcje niepożądane były krótkotrwałe i ogólnie łagodne lub umiarkowane. Większość przypadków bólu głowy przy codziennym przyjmowaniu Sialis® występowała w pierwszych 10–30 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Dane tabelaryczne dotyczące reakcji niepożądanych.

Poniższa tabela zawiera dane dotyczące reakcji niepożądanych ze zgłoszeń spontanicznych oraz z randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo (łącznie 8022 pacjentów przyjmujących Sialis® oraz 4422 pacjentów przyjmujących placebo), dotyczące stosowania Sialis® na żądanie i codziennego stosowania w leczeniu dysfunkcji erektilnej oraz codziennego stosowania w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego.

Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

1 Większość pacjentów, u których obserwowano takie działania niepożądane, miała w wywiadzie czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

2 Działania niepożądane z badań po wprowadzeniu na rynek, których nie zaobserwowano w trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych.

3 Częściej zgłaszane w przypadku stosowania tadalafilu w połączeniu z lekami przeciwcisnieniowymi.

Pojedyncze działania niepożądane. Zgłaszano nieco wyższą częstość nieprawidłowości w EKG, przede wszystkim z sinusem bradykardią, u pacjentów przyjmujących tadalafil raz dziennie, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Większość tych nieprawidłowości w EKG nie była związana z wystąpieniem działań niepożądanych.

Osobliwe grupy pacjentów. Dane dotyczące stosowania tadalafilu u pacjentów powyżej 65 roku życia w trakcie badań klinicznych, zarówno w leczeniu zaburzeń erekcji, jak i w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego, są ograniczone. W trakcie badań klinicznych, podczas stosowania tadalafilu „na żądanie” (w dawce 20 mg) w leczeniu zaburzeń erekcji, częściej występowała biegunka u pacjentów powyżej 65 roku życia. W trakcie badań klinicznych, podczas stosowania tadalafilu w dawce 5 mg raz dziennie w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego, zawroty głowy i biegunka występowały częściej u pacjentów powyżej 75 roku życia.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 30 °C.

Opakowanie.

Tabletki 2,5 mg: 28 tabletek (14×2) w opakowaniach blisterowych w kartonowej paczce.

Tabletki 5 mg: 14 tabletek lub 28 tabletek (14×2) w opakowaniach blisterowych w kartonowej paczce.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Opakowanie pierwotne i wtórne, pozwolenie na wprowadzenie serii do obrotu:

Lilly S.A.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Avda de la Industria, 30, 28108, Alcobendas, Madryt, Hiszpania / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.