Cialis®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CIALIS®

Composición:

Principio activo: tadalafilo;

1 tableta contiene 2,5 mg o 5 mg de tadalafilo;

Sustancias auxiliares:

Núcleo de la tableta: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio;

Recubrimiento de la tableta:

para las tabletas de 2,5 mg: mezcla de colorantes amarilla 32K12891 [lactosa monohidrato, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)], talco;

para las tabletas de 5 mg: mezcla de colorantes amarilla Y-30-12863-A [lactosa monohidrato, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172)], talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas recubiertas con película, de forma ovalada; tabletas de 2,5 mg: de color anaranjado-amarillo claro, con la inscripción «C 2 ½» en una cara; tabletas de 5 mg: de color amarillo, con la inscripción «C 5».

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para el tratamiento de trastornos de la erección. Código ATC G04BE08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El tadalafilo es un inhibidor selectivo, reversible y específico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). Cuando la estimulación sexual provoca la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por el tadalafilo produce un aumento de los niveles de cGMP en el cuerpo cavernoso. Esto conduce a la relajación del músculo liso y al flujo sanguíneo hacia los tejidos del pene, provocando así la erección. El tadalafilo, en el tratamiento de la disfunción eréctil, no ejerce su efecto en ausencia de estimulación sexual.

El efecto de inhibición de la concentración de cGMP en el cuerpo cavernoso también se observa en los músculos lisos de la próstata, la vejiga urinaria y sus vasos sanguíneos que irrigan estos órganos. La relajación vascular resultante aumenta la perfusión sanguínea y puede contribuir a la reducción de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna. Estos efectos vasculares pueden complementarse con la inhibición de la actividad de los nervios aferentes de la vejiga urinaria y la relajación del músculo liso de la próstata y la vejiga urinaria.

Efectos farmacodinámicos.

Los estudios in vitro han demostrado que el tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima presente en los músculos lisos del cuerpo cavernoso, en los músculos lisos vasculares y viscerales, en el músculo esquelético, plaquetas, riñones, pulmones y cerebelo. El efecto del tadalafilo sobre la PDE5 es mucho más potente que sobre otras fosfodiesterasas. La actividad del tadalafilo sobre la PDE5 es 10 000 veces mayor que su efecto sobre las enzimas PDE1, PDE2 y PDE4, presentes en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. El tadalafilo es aproximadamente 10 000 veces más potente frente a la PDE5 que frente a la PDE3, enzima presente en el corazón y en los vasos sanguíneos. Esta selectividad frente a la PDE5 en comparación con la PDE3 es importante porque la PDE3 desempeña un papel en la contracción del músculo cardíaco. Además, el tadalafilo es aproximadamente 700 veces más potente frente a la PDE5 que frente a la PDE6, enzima presente en la retina y responsable de la fototransducción. El tadalafilo también es 10 000 veces más potente frente a la PDE5 que frente a las PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.

Eficacia y seguridad clínicas.

En voluntarios sanos, el tadalafilo no mostró diferencias significativas respecto al placebo en los valores de presión arterial sistólica y diastólica en posición supina (reducción media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), en la presión arterial sistólica y diastólica en posición erecta (reducción media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente) ni en cambios significativos de la frecuencia cardíaca.

En un estudio sobre el efecto del tadalafilo en la visión, utilizando la prueba de evaluación del color Farnsworth-Munsell 100 Hue, se determinó que el tadalafilo no empeora la discriminación del color (azul/verde). Los datos obtenidos en estudios clínicos confirman la baja afinidad del tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. En todos los estudios clínicos, los cambios en la percepción del color se han notificado raramente (< 0,1 %).

Se realizaron tres estudios clínicos en hombres para evaluar el posible efecto del Cialis® sobre la espermatogénesis con dosis de 10 mg (un estudio de 6 meses de duración) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses), administrados diariamente. En dos de los tres estudios se observó una disminución clínicamente no significativa en el número y concentración de espermatozoides asociada al uso de tadalafilo. Estos efectos no se relacionaron con cambios en otras características, como la movilidad espermática, la morfología o los niveles sanguíneos de la hormona estimulante del folículo.

Disfunción eréctil.

Tres estudios clínicos con 1054 pacientes evaluaron el inicio del efecto del tadalafilo, demostrando una mejora estadísticamente significativa de la función eréctil, así como una eficacia mantenida durante 36 horas y un efecto detectable ya a los 16 minutos tras la administración de la dosis, en comparación con el placebo (uso de Cialis® según necesidad).

En un estudio de 12 semanas con 186 pacientes (142 pacientes recibieron tadalafilo, 44 placebo) con disfunción eréctil secundaria a lesión medular, el tadalafilo mostró una mejora significativa de la función eréctil. El porcentaje medio de intentos exitosos con Cialis® en dosis de 10 mg o 20 mg (dosis ajustada, uso según necesidad) fue del 48 %, frente al 17 % en el grupo placebo.

El tadalafilo en dosis de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg una vez al día fue evaluado en tres estudios clínicos con 853 pacientes de diferentes edades (de 21 a 82 años) y grupos étnicos, con disfunción eréctil de distinta gravedad (leve, moderada, grave) y etiología. En dos estudios principales de eficacia en la población general, el porcentaje medio de intentos exitosos fue del 57 % y 67 % con Cialis® 5 mg y del 50 % con Cialis® 2,5 mg, frente al 31 % y 37 % en el grupo placebo. En estudios con pacientes con disfunción eréctil secundaria a diabetes, el porcentaje medio de intentos exitosos fue del 41 % y 46 % con Cialis® 5 mg y 2,5 mg, respectivamente, frente al 28 % en el grupo placebo. La mayoría de los pacientes en estos estudios habían usado previamente inhibidores de la PDE5 según necesidad. En un estudio posterior, 217 pacientes que no habían usado previamente inhibidores de la PDE5 recibieron Cialis® 5 mg una vez al día o placebo. El porcentaje medio de intentos exitosos fue del 68 % en el grupo que recibió Cialis®, frente al 52 % en el grupo placebo.

Hiperplasia prostática benigna.

El uso de Cialis® fue evaluado en cuatro estudios clínicos de 12 semanas de duración con 1500 pacientes con síntomas de hiperplasia prostática benigna. En estos estudios, Cialis® en dosis de 5 mg mostró una mejora en la puntuación total en la Escala Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS) en comparación con el placebo (las mejoras en la IPSS con Cialis® 5 mg fueron de –4,8, –5,6, –6,1 y –6,3 frente a –2,2, –3,6, –3,8 y –4,2 con placebo). La mejora en la IPSS se observó ya tras una semana de tratamiento. En uno de los estudios, en el que también se incluyó como comparador activo tamsulosina 0,4 mg, las mejoras en la IPSS con Cialis® 5 mg, tamsulosina y placebo fueron –6,3, –5,7 y –4,2, respectivamente.

En uno de estos estudios se evaluó tanto la mejora de la función eréctil como la reducción de los síntomas de hiperplasia prostática benigna en pacientes con ambas afecciones. La mejora en la función eréctil según el Índice Internacional de Evaluación de la Función Eréctil (IIEF) y en la IPSS fue de 6,5 y –6,1 con Cialis® 5 mg, frente a 1,8 y –3,8 con placebo, respectivamente. El porcentaje medio de intentos exitosos de relaciones sexuales por paciente fue del 71,9 % en el grupo que recibió Cialis® 5 mg y del 48,3 % en el grupo placebo.

La sostenibilidad del efecto de Cialis® fue evaluada en un estudio adicional abierto, que demostró que la mejora en la IPSS observada durante 12 semanas se mantuvo adicionalmente hasta un año tras el tratamiento con Cialis® 5 mg.

Pediátrico.

Se realizó un estudio con niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD), en el que no se demostraron pruebas confirmadas de eficacia. Este estudio de eficacia del tadalafilo fue aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con tres grupos paralelos, incluyendo 331 niños de 7 a 14 años con DMD que recibían terapia con corticosteroides. El estudio incluyó un período doble ciego de 48 semanas, durante el cual los pacientes fueron asignados a recibir tadalafilo 0,3 mg/kg, tadalafilo 0,6 mg/kg o placebo diariamente. El tadalafilo no demostró eficacia en el punto final primario de ralentización del deterioro de la velocidad de marcha, medida por el cambio en la distancia en la prueba de caminata de 6 minutos (TC6M). El cambio medio en la distancia en la TC6M, calculado por el método de mínimos cuadrados, a las 48 semanas fue de 51,0 m en el grupo placebo frente a 64,7 m en el grupo tadalafilo 0,3 mg/kg (p=0,307) y 59,1 m en el grupo tadalafilo 0,6 mg/kg (p=0,538). Tampoco se confirmó eficacia en análisis posteriores de los resultados de este estudio. Los resultados generales de seguridad obtenidos en este estudio fueron en general consistentes con el perfil conocido de seguridad del tadalafilo y con los eventos adversos esperados en la población pediátrica con DMD tratada con corticosteroides.

Farmacocinética.

Absorción. El tadalafilo se absorbe bien tras la administración oral. La concentración máxima media en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta del tadalafilo tras la administración oral no se ha establecido.

La velocidad y el grado de absorción del tadalafilo no dependen de la ingestión de alimentos, por lo que Cialis puede tomarse con o sin alimentos. La hora de administración (mañana o noche) no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la velocidad y el grado de absorción.

• Distribución.* El volumen medio de distribución es de aproximadamente 63 L, lo que indica que Cialis® se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % del tadalafilo en plasma está unido a proteínas. La unión a proteínas no se ve afectada por la disfunción renal.

Menos del 0,0005 % de la dosis administrada se detectó en el semen de voluntarios sanos.

Metabolismo. El tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. El metabolito circulante principal es el metilcatecolglucurónido. Este metabolito tiene una actividad sobre la PDE5 13 000 veces menor que el tadalafilo. Por lo tanto, se espera que el metabolito no tenga actividad clínica en las concentraciones observadas.

Eliminación. El aclaramiento medio del tadalafilo por vía oral es de 2,5 L/h y la semivida media media es de 17,5 horas en sujetos sanos. El tadalafilo se elimina principalmente como metabolitos inactivos, principalmente por heces (aproximadamente el 61 % de la dosis) y en menor medida por orina (casi el 36 % de la dosis).

Linealidad/no linealidad de la farmacocinética. La farmacocinética del tadalafilo en voluntarios sanos es lineal en función del tiempo y la dosis. En el rango de dosis de 2,5 mg a 20 mg, la exposición (AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis. Se alcanza una concentración estable en plasma en 5 días con la administración diaria.

La farmacocinética del fármaco es similar en pacientes con disfunción eréctil y en aquellos sin ella.

Grupos poblacionales específicos.

Pacientes de edad avanzada. Los voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más) presentaron valores más bajos de aclaramiento del tadalafilo tras la administración oral, lo que provocó un aumento del 25 % en la exposición (AUC) en comparación con voluntarios sanos de 19 a 45 años. Este efecto relacionado con la edad no es clínicamente significativo y no requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal. En estudios de farmacología clínica con dosis única de tadalafilo (5–20 mg), la exposición al tadalafilo (AUC) se duplicó prácticamente en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min), así como en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis. En pacientes en hemodiálisis, la concentración máxima en plasma (Cmax) fue un 41 % más alta que en voluntarios sanos.

El efecto de la hemodiálisis sobre la eliminación del tadalafilo es despreciable.

Insuficiencia hepática. La exposición al tadalafilo (AUC) en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) es comparable a la de voluntarios sanos con una dosis de 10 mg. Los datos sobre la seguridad del uso de Cialis® en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh) son limitados. No existen datos sobre el uso de Cialis® en dosis diaria en pacientes con insuficiencia hepática. El médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios/riesgos individuales antes de prescribir Cialis® en dosis diaria.

Pacientes con diabetes mellitus. La exposición al tadalafilo (AUC) en pacientes diabéticos fue aproximadamente un 19 % menor que en voluntarios sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere ajuste de la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para la dosis de 2,5 mg. Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz en presencia de estimulación sexual.

Para la dosis de 5 mg. Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos. El medicamento es eficaz para el tratamiento de la disfunción eréctil en presencia de estimulación sexual.

Tratamiento de los síntomas de la hiperplasia benigna de próstata en hombres adultos.

Sílalis® no está indicado para su uso en mujeres.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tadalafilo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Durante los estudios clínicos, el tadalafilo mostró la propiedad de potenciar el efecto hipotensor de los nitratos. Se considera que esto es consecuencia del efecto combinado de los nitratos y el tadalafilo sobre la vía del óxido nítrico / GMP cíclico. Por lo tanto, el tadalafilo está contraindicado en pacientes que toman nitratos orgánicos en cualquier forma farmacéutica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sílalis® no debe administrarse a hombres con enfermedades cardiovasculares para los que la actividad sexual no sea recomendable. Los médicos deben considerar el riesgo cardiovascular potencial de la actividad sexual en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares.

Los siguientes grupos de pacientes con enfermedades cardiovasculares no fueron incluidos en estudios clínicos; por lo tanto, el uso de tadalafilo está contraindicado en ellos:

− pacientes con infarto de miocardio en los últimos 90 días;

− pacientes con angina inestable o angina que se produce durante las relaciones sexuales;

− pacientes con insuficiencia cardíaca que corresponde a clase 2 o superior según la clasificación de la Asociación Neoyorquina del Corazón (NYHA) en los últimos 6 meses;

− pacientes con arritmias no controladas, hipotensión arterial (< 90/50 mmHg) o hipertensión no controlada;

− pacientes tras un ictus ocurrido en los últimos 6 meses.

Sílalis está contraindicado en pacientes con pérdida de visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIAN), independientemente de si estuvo relacionada o no con el uso previo de inhibidores de la PDE5 (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

La administración concomitante de inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, con estimuladores de la guanilato ciclasa, como el riociguat, está contraindicada, ya que podría provocar hipotensión sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se realizaron con dosis de 10 mg y 20 mg; los datos se proporcionan a continuación. En cuanto a los estudios de interacción en los que solo se utilizó Sílalis® en dosis de 10 mg, no puede descartarse una interacción clínicamente significativa con dosis más altas.

Efecto de otros medicamentos sobre el tadalafilo.

Inhibidores del citocromo CYP450.

El tadalafilo se metaboliza principalmente por CYP3A4. El inhibidor selectivo de CYP3A4, ketoconazol (200 mg diarios), aumenta el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del tadalafilo (10 mg) en 2 veces y la Cmáx en un 15 % en comparación con los valores de AUC y Cmáx del tadalafilo solo. El ketoconazol (400 mg al día) aumenta el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del tadalafilo (20 mg) en 4 veces y la Cmáx en un 22 %. El ritonavir, un inhibidor de proteasas (200 mg dos veces al día) que inhibe CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, aumenta el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del tadalafilo (20 mg) en 2 veces, sin alterar la Cmáx. Aunque no se han estudiado interacciones específicas, otros inhibidores de proteasas, como la saquinavir, y otros inhibidores de CYP3A4, como la eritromicina, claritromicina, itraconazol y jugo de pomelo, deben administrarse con precaución, ya que se espera que aumenten la concentración plasmática del tadalafilo cuando se usan conjuntamente (véase la sección «Precauciones y advertencias»). Como consecuencia, puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Transportadores.

No se conoce el efecto de transportadores, como la glucoproteína P, sobre la distribución del tadalafilo. Por lo tanto, existe la posibilidad de una interacción medicamentosa mediada por la inhibición de transportadores.

Inductores del citocromo CYP450.

El inductor de CYP3A4, la rifampicina, reduce el valor de AUC del tadalafilo en un 88 % en comparación con el valor de AUC tras la administración sola de tadalafilo (10 mg). Se puede suponer que esta reducción de la concentración conduce a una disminución de la eficacia del tadalafilo; el grado de reducción de la eficacia es desconocido. La administración concomitante de otros inductores de CYP3A4, como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, también podría reducir la concentración plasmática del tadalafilo.

Efecto del tadalafilo sobre otros medicamentos.

Nitratos. Durante los estudios clínicos, el tadalafilo (5 mg, 10 mg, 20 mg) mostró la propiedad de potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, el uso de Sílalis® en pacientes que reciben tratamiento con nitratos orgánicos en cualquier forma está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Según los resultados de un estudio clínico con 150 pacientes que tomaron tadalafilo 20 mg al día durante 7 días y nitroglicerina 0,4 mg sublingual (con diferentes tiempos de administración), esta interacción duró más de 24 horas y no se observó tras 48 horas tras la última dosis de tadalafilo. Por lo tanto, si para un paciente al que se le ha recetado Sílalis® en cualquier dosis (2,5–20 mg) el uso de nitratos es una necesidad médica en una situación potencialmente mortal, debe transcurrir al menos 48 horas tras la última toma de Sílalis® antes de administrar nitratos. En tal caso, la administración de nitratos debe realizarse bajo estricta supervisión médica con el correspondiente monitoreo de los parámetros hemodinámicos.

Medicamentos antihipertensivos (incluidos los bloqueadores de canales de calcio).

Durante la administración conjunta de tadalafilo (en dosis de 5 mg una vez al día o como dosis única de 20 mg) con el bloqueador α-adrenérgico doxazosina (4–8 mg al día), se observó un aumento significativo del efecto hipotensor de este último. Este efecto persiste hasta 12 horas y puede manifestarse con síntomas individuales, incluyendo mareo. Esta combinación de medicamentos no se recomienda para su uso (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

En estudios de interacción con un número limitado de voluntarios sanos, no se informó de los efectos mencionados anteriormente con la administración conjunta de alfuzosina o tamsulosina. Debe tenerse precaución al administrar tadalafilo a pacientes que reciben tratamiento con cualquier bloqueador α-adrenérgico, especialmente en personas de edad avanzada. El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima y aumentar progresivamente la dosis.

En estudios de farmacodinámica clínica se evaluó el potencial del tadalafilo para potenciar los efectos hipotensores de los medicamentos antihipertensivos. Se estudiaron las principales clases de medicamentos: bloqueadores de canales de calcio (amlodipino), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril), bloqueadores β-adrenérgicos (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendroflumetiazida) y bloqueadores de receptores de angiotensina II (diferentes tipos y dosis, solos o en combinación con diuréticos tiazídicos, bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores β-adrenérgicos y/o bloqueadores α-adrenérgicos). El tadalafilo (en dosis de 10 mg, excepto en los estudios de interacción con bloqueadores de receptores de angiotensina II y amlodipino, donde se evaluó el efecto de la dosis de 20 mg) no mostró interacción significativa con las clases de medicamentos mencionadas anteriormente. En otro estudio de farmacología clínica se evaluó la administración concomitante de tadalafilo (20 mg) con varios medicamentos hipotensores (hasta cuatro). En pacientes que tomaban varios medicamentos antihipertensivos, los cambios en la presión arterial dependieron del nivel de control de la presión arterial. Así, en pacientes con hipertensión bien controlada, la reducción de la presión fue leve y comparable a la observada en voluntarios sanos. En pacientes con hipertensión no controlada, la reducción de la presión arterial fue mayor, aunque en la mayoría de los pacientes esta reducción no estuvo acompañada de síntomas hipotensores. En pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos antihipertensivos, la administración de tadalafilo en dosis de 20 mg puede provocar una reducción de la presión arterial, que (excepto en el caso de la administración concomitante con bloqueadores α-adrenérgicos) es generalmente leve y clínicamente insignificante. El análisis de datos de estudios clínicos de fase III no mostró diferencias en las reacciones adversas entre pacientes que recibieron tratamiento con tadalafilo con medicamentos antihipertensivos concomitantes y aquellos tratados solo con tadalafilo. A pesar de ello, se deben proporcionar recomendaciones adecuadas sobre la posible reducción de la presión arterial a los pacientes que reciben medicamentos hipotensores y Sílalis®.

Riociguat.

En estudios preclínicos se observó un efecto hipotensor aditivo con la administración conjunta de inhibidores de la PDE5 y riociguat. En estudios clínicos se demostró que el riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. No hubo evidencia de un efecto clínico beneficioso de esta combinación en la población estudiada. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafilo, está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la 5-α-reductasa.

En un estudio clínico que comparó la administración conjunta de tadalafilo 5 mg y finasterida 5 mg frente a placebo y finasterida 5 mg para aliviar los síntomas de hiperplasia benigna de próstata, no se detectaron nuevas reacciones adversas. Sin embargo, dado que no se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar los efectos del tadalafilo y los inhibidores de la 5-α-reductasa, debe administrarse tadalafilo con precaución a pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la 5-α-reductasa.

Sustratos de CYP1A2 (por ejemplo teofilina).

En un estudio de farmacología clínica, la administración conjunta de tadalafilo (10 mg) con teofilina (inhibidor no selectivo de fosfodiesterasa) no mostró interacción farmacocinética. El único efecto farmacodinámico fue un ligero aumento de la frecuencia cardíaca (3,5 latidos/min). Debe considerarse la posibilidad de este efecto con la administración conjunta de tadalafilo y teofilina, aunque sea leve y sin relevancia clínica.

Estradiol etílico y terbutalina.

El tadalafilo aumentó la biodisponibilidad de formas orales de medicamentos que contienen etinilestradiol. Este aumento de la biodisponibilidad puede esperarse con la administración conjunta con terbutalina (por vía oral), aunque las consecuencias clínicas de esta combinación son desconocidas.

Alcohol.

El alcohol (concentración máxima media del 0,08 %) no influyó en la administración conjunta de tadalafilo (10 o 20 mg). Tampoco se observaron cambios en la concentración de tadalafilo durante las siguientes tres horas tras la administración simultánea de alcohol y tadalafilo. El alcohol se administró de forma que se alcanzara el nivel máximo de absorción de alcohol (en ayunas tras una noche de ayuno y sin alimentos durante 2 horas tras la administración de alcohol). La administración de tadalafilo (20 mg) no provocó una reducción estadísticamente significativa de los valores medios de presión arterial en presencia de alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente 180 ml de alcohol al 40 % (aguardiente) en un hombre de 80 kg), aunque en algunos pacientes se observó mareo postural y hipotensión ortostática. La administración de tadalafilo con dosis más bajas de alcohol (0,6 g/kg) no provocó hipotensión, y el mareo se observó con la misma frecuencia que con el alcohol solo. El efecto del alcohol sobre las funciones cognitivas no se potenció con la administración conjunta de tadalafilo (10 mg).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P-450.

No se espera que el tadalafilo cause una inhibición o inducción clínicamente significativa del aclaramiento de medicamentos metabolizados por isoformas de CYP450. En estudios clínicos se ha demostrado que el tadalafilo no inhibe ni induce isoformas de CYP450, incluyendo CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 y CYP2C19.

Sustratos de CYP2C9 (por ejemplo R-varfarina).

El tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) de la S-varfarina o R-varfarina (sustratos de CYP2C9), ni sobre el tiempo de protrombina inducido por varfarina.

Ácido acetilsalicílico.

El tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de sangrado provocado por el ácido acetilsalicílico.

Medicamentos antidiabéticos.

No se han realizado estudios específicos de interacción entre el tadalafilo y medicamentos antidiabéticos.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento con CIALIS®.

Antes de utilizar el medicamento, el médico debe obtener un historial médico completo y realizar un examen físico del paciente, identificar las posibles causas primarias de la disfunción eréctil y de la hiperplasia prostática benigna, y prescribir el tratamiento adecuado.

Antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, los médicos deben considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe cierto grado de riesgo cardiovascular asociado con la actividad sexual. El tadalafilo tiene un efecto vasodilatador que puede provocar una disminución leve y transitoria de la presión arterial (véase la sección «Propiedades farmacológicas») y potenciar el efecto hipotensor de los nitratos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento con tadalafilo para los síntomas de hiperplasia prostática benigna, el paciente debe ser examinado para descartar una posible carcinoma de próstata y se debe evaluar cuidadosamente el estado cardiovascular (véase la sección «Contraindicaciones»).

La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir la identificación de la causa primaria potencial y su tratamiento adecuado tras un examen médico completo. No se conoce si CIALIS® es eficaz en pacientes que han sido sometidos a cirugía pélvica o a prostatectomía radical sin preservación de los nervios.

Sistema cardiovascular.

Durante el período poscomercialización y/o en ensayos clínicos, se han notificado eventos graves a nivel cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca, angina inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los pacientes que presentaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovascular en su historial. Sin embargo, actualmente no es posible determinar con precisión si estos eventos están relacionados con los factores de riesgo, con el uso de CIALIS®, con la actividad sexual del paciente o con una combinación de estos u otros factores.

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con antihipertensivos, el tadalafilo puede potenciar la disminución de la presión arterial. Si se inicia la terapia diaria con CIALIS®, se debe considerar la necesidad clínica de ajustar la dosis del tratamiento antihipertensivo.

Debe administrarse CIALIS® con precaución en pacientes que toman bloqueadores α1, ya que en algunos pacientes la administración concomitante de estos medicamentos puede provocar hipotensión sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se recomienda la combinación de tadalafilo con doxazosina.

Órganos de la visión.

Se han notificado casos de deterioro visual, incluyendo coriorretinopatía serosa central (CRC) y neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIAN), durante el uso de CIALIS® y otros inhibidores de la PDE5. En la mayoría de los casos de CRC, los síntomas desaparecieron espontáneamente tras la interrupción del tadalafilo. En cuanto a la NOIAN, el análisis de datos de estudios observacionales mostró un aumento del riesgo de desarrollar NOIAN aguda en hombres con disfunción eréctil tras el uso de tadalafilo u otros inhibidores de la PDE5. Dado que este riesgo puede aumentar en todos los pacientes que toman tadalafilo, el médico debe advertir al paciente sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tadalafilo y buscar atención médica ante una pérdida repentina de la visión, alteración de la agudeza visual y/o distorsión visual (véase la sección «Contraindicaciones»).

Empeoramiento o pérdida repentina de la audición.

Se han notificado casos de pérdida repentina de la audición tras el uso de tadalafilo. Independientemente de la presencia de otros factores de riesgo (como edad avanzada, diabetes, hipertensión o antecedentes de pérdida auditiva), los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de interrumpir el tadalafilo y buscar atención médica ante una pérdida repentina o deterioro auditivo.

Insuficiencia renal y hepática.

El uso diario de CIALIS® no se recomienda en pacientes con alteraciones renales graves debido al aumento de la exposición (AUC) al tadalafilo, la experiencia clínica limitada y la baja capacidad de eliminación mediante diálisis.

Los datos clínicos sobre la administración diaria de CIALIS® en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según la escala de Child-Pugh) son limitados.

No se ha evaluado el uso diario del medicamento, ni para el tratamiento de la disfunción eréctil ni para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, en pacientes con insuficiencia hepática. Antes de prescribir CIALIS®, el médico debe evaluar cuidadosamente el balance individual entre beneficios y riesgos del tratamiento.

Priapismo y deformidad anatómica del pene.

Si un paciente experimenta una erección que dura 4 horas o más, debe buscar atención médica inmediatamente. Si no se trata de forma inmediata el priapismo, esto puede provocar daño tisular del pene y pérdida permanente de la función eréctil.

Debe administrarse CIALIS® con precaución en pacientes con deformidades anatómicas del pene (como curvatura peneana, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con condiciones que puedan predisponer al priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia).

Uso concomitante con inhibidores del CYP3A4.

Debe administrarse CIALIS® con precaución en pacientes que toman inhibidores del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, eritromicina), ya que su uso concomitante con tadalafilo puede provocar un aumento de la exposición al tadalafilo (AUC) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con otros medicamentos para la disfunción eréctil.

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de CIALIS® en combinación con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, debe informarse a los pacientes de que no deben tomar CIALIS® en combinación con estos medicamentos.

Lactosa.

El medicamento contiene monohidrato de lactosa, por lo que los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio.

1 comprimido de este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

CIALIS® no está indicado para su uso en mujeres.

Embarazo. Los datos sobre el uso de tadalafilo en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo postnatal. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de CIALIS® durante el embarazo.

Lactancia. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales indican que el tadalafilo se excreta en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el lactante. CIALIS® no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad. Se han observado efectos que podrían indicar una disminución de la fertilidad en perros. En dos estudios clínicos se determinó que este efecto no se espera en humanos, aunque en algunos hombres se observó una disminución de la concentración espermática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de CIALIS® sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria es leve. Aunque la frecuencia de informes de mareo en estudios clínicos con placebo y con tadalafilo fue similar, los pacientes deben saber cómo les afecta CIALIS® antes de conducir o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Por vía oral.

Disfunción eréctil en hombres adultos.

La dosis recomendada es de 10 mg antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos. En pacientes en los que el tadalafilo en dosis de 10 mg no produzca un efecto adecuado, puede administrarse una dosis de 20 mg.

El medicamento puede tomarse 30 minutos antes de la actividad sexual.

La frecuencia máxima recomendada de administración es una vez al día.

El tadalafilo en dosis de 10 mg y 20 mg está indicado para su uso antes de la actividad sexual prevista y no se recomienda para administración diaria.

Si se prevé un uso frecuente de CIALIS® (al menos dos veces por semana), un régimen de administración diaria con dosis más bajas de CIALIS® puede ser más adecuado, según la elección del paciente y la decisión del médico. Para estos pacientes, la dosis recomendada es de 5 mg/día, aproximadamente a la misma hora. La dosis puede reducirse hasta 2,5 mg/día según la tolerancia individual. La conveniencia de un uso diario prolongado debe evaluarse periódicamente.

Hiperplasia benigna de próstata en hombres adultos.

Para la administración diaria, la dosis recomendada es de 5 mg/día, aproximadamente a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos. Para el tratamiento de hombres adultos con disfunción eréctil y síntomas de hiperplasia benigna de próstata, la dosis recomendada para administración diaria es de 5 mg/día, aproximadamente a la misma hora. En pacientes con intolerancia al tadalafilo a dosis de 5 mg/día para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, debe considerarse el uso de una terapia alternativa, dado que la eficacia del tadalafilo a dosis de 2,5 mg/día para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata no ha sido evaluada.

Poblaciones de pacientes especiales.

Hombres de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis.

Hombres con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis máxima recomendada es de 10 mg (administración de CIALIS® según necesidad). No se recomienda el uso diario de tadalafilo a dosis de 2,5 mg o 5 mg para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y hiperplasia benigna de próstata o disfunción eréctil (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Hombres con insuficiencia hepática.

Para el tratamiento de la disfunción eréctil, la dosis recomendada de CIALIS® es de 10 mg antes de la actividad sexual prevista, independientemente de la ingestión de alimentos (administración de CIALIS® según necesidad). Los datos clínicos sobre la seguridad del uso de CIALIS® en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) son limitados; en caso de prescripción, el médico debe evaluar cuidadosamente el balance individual entre beneficios y riesgos. No existen datos sobre el uso de CIALIS® en dosis superiores a 10 mg en pacientes con insuficiencia hepática. No se ha evaluado el uso diario de CIALIS®, ni para el tratamiento de pacientes con hiperplasia benigna de próstata ni con disfunción eréctil, en pacientes con daño hepático, por lo que el médico debe evaluar minuciosamente el balance individual entre beneficios y riesgos de este tratamiento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Hombres con diabetes mellitus. No se requiere ajuste de dosis.

Precauciones especiales para la eliminación.

Los medicamentos no utilizados o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos normativos vigentes.

Niños.

No existen datos sobre el uso de CIALIS® en niños para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Sobredosis.

Síntomas. Tras la administración única de tadalafilo hasta 500 mg en voluntarios sanos, o tras la administración múltiple de tadalafilo hasta 100 mg/día en pacientes, los efectos adversos fueron similares a los observados con dosis menores del medicamento.

Tratamiento. En caso de sobredosis, si es necesario, debe aplicarse un tratamiento sintomático estándar. La hemodiálisis tuvo un efecto insignificante sobre la eliminación del tadalafilo.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad del medicamento.

Los efectos adversos más frecuentemente notificados durante el tratamiento de la disfunción eréctil o de la hiperplasia benigna de próstata fueron cefalea, dispepsia, dolor de espalda y mialgia, cuya frecuencia aumentaba con incrementos de la dosis de CIALIS®. Las reacciones adversas fueron de corta duración y generalmente de intensidad leve a moderada. La mayoría de los casos de cefalea con la administración diaria de CIALIS® se observaron durante los primeros 10–30 días tras el inicio del tratamiento.

Datos tabulados de reacciones adversas.

La tabla siguiente contiene datos sobre reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y estudios clínicos controlados con placebo (que incluyeron en total 8022 pacientes que recibieron CIALIS® y 4422 pacientes que recibieron placebo), con uso de CIALIS® según necesidad y uso diario para el tratamiento de la disfunción eréctil, así como uso diario para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

1 La mayoría de los pacientes en los que se observaron estas reacciones adversas tenían factores de riesgo cardiovasculares en su historial (ver sección «Precauciones de uso»).

2 Reacciones adversas procedentes de estudios poscomercialización que no se observaron durante los ensayos clínicos controlados con placebo.

3 Se notificó con mayor frecuencia cuando se administró tadalafilo junto con medicamentos antihipertensivos.

Reacciones adversas individuales. Se han notificado casos de anomalías en el ECG con una frecuencia ligeramente mayor en pacientes que recibieron tadalafilo una vez al día en comparación con aquellos que tomaron placebo, principalmente bradicardia sinusal. La mayoría de estas anomalías en el ECG no estuvieron asociadas con manifestaciones clínicas de reacciones adversas.

Grupos de pacientes especiales. Los datos sobre el uso de tadalafilo en pacientes mayores de 65 años durante los estudios clínicos, tanto para el tratamiento de la disfunción eréctil como para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, son limitados. Durante los estudios clínicos con tadalafilo administrado según necesidad (dosis de 20 mg) para el tratamiento de la disfunción eréctil, la diarrea se presentó con mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años. En estudios clínicos con tadalafilo en dosis de 5 mg una vez al día para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, los episodios de mareo y diarrea se notificaron con mayor frecuencia en pacientes mayores de 75 años.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.

Tabletas de 2,5 mg: 28 tabletas (14×2) en blísteres, en una caja de cartón.

Tabletas de 5 mg: 14 tabletas o 28 tabletas (14×2) en blísteres, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Envase primario y secundario, autorización del lote:

Lilly S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Avda de la Industria, 30, 28108, Alcobendas, Madrid, España / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.