Cialis®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CIALIS®

Composizione:

Principio attivo: tadalafil;

1 compressa contiene 2,5 mg o 5 mg di tadalafil;

Eccipienti:

nucleo della compressa: lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, laurilsolfato sodico, stearato di magnesio;

rivestimento della compressa:

per le compresse da 2,5 mg: miscela di coloranti gialla 32K12891 [lattosio monoidrato, idrossipropilmetilcellulosa, triacetina, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)], talco;

per le compresse da 5 mg: miscela di coloranti gialla Y-30-12863-A [lattosio monoidrato, idrossipropilmetilcellulosa, triacetina, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172)], talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma ovale; compresse da 2,5 mg: di colore arancione-giallo chiaro, con la scritta «C 2 ½» su un lato; compresse da 5 mg: di colore giallo, con la scritta «C 5».

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per il trattamento dei disturbi dell'erezione. Codice ATC G04BE08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il tadalafil è un inibitore selettivo, reversibile e specifico della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) del guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale induce il rilascio locale di ossido di azoto, l'inibizione della PDE5 da parte del tadalafil determina un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò porta al rilassamento del muscolo liscio e al flusso di sangue nei tessuti del pene, determinando così l'erezione. Il tadalafil, nel trattamento della disfunzione erettile, non manifesta il proprio effetto in assenza di stimolazione sessuale.

Un effetto analogo di inibizione della degradazione del cGMP si osserva anche nei muscoli lisci della prostata, della vescica urinaria e nei vasi sanguigni che irrorano questi organi. Il rilassamento vascolare conseguente aumenta la perfusione sanguigna e può contribuire alla riduzione dei sintomi della iperplasia prostatica benigna. Questi effetti vascolari possono essere potenziati dall'inibizione dell'attività dei nervi afferenti della vescica urinaria e dal rilassamento dei muscoli lisci della prostata e della vescica urinaria.

Effetti farmacodinamici.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nei muscoli lisci del corpo cavernoso, nei muscoli lisci vascolari e viscerali, nei muscoli scheletrici, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L'effetto del tadalafil sulla PDE5 è molto più intenso rispetto a quello su altre fosfodiesterasi. L'attività del tadalafil sulla PDE5 è 10.000 volte superiore rispetto al suo effetto sugli enzimi PDE1, PDE2 e PDE4, presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri organi. Il tadalafil è circa 10.000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3, enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3 è importante poiché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrazione del muscolo cardiaco. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE6, enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil è inoltre circa 10.000 volte più potente nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10.

Efficacia e sicurezza clinica.

Negli studi effettuati su volontari sani, il tadalafil non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina (riduzione media massima di 1,6/0,8 mmHg rispettivamente), la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione eretta (riduzione media massima di 0,2/4,6 mmHg rispettivamente) e la frequenza cardiaca.

In uno studio sull'effetto del tadalafil sulla vista, utilizzando il test di valutazione della percezione del colore Farnsworth-Munsell 100 Hue, si è osservato che il tadalafil non peggiora la discriminazione del colore (blu/verde). I dati degli studi clinici confermano l'ampia selettività del tadalafil per la PDE5 rispetto alla PDE6. Negli studi clinici, alterazioni della percezione del colore sono state riportate raramente (< 0,1%).

Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto del Cialis® sulla spermatogenesi alle dosi di 10 mg (uno studio della durata di 6 mesi) e 20 mg (uno studio della durata di 6 mesi e uno della durata di 9 mesi), con somministrazione giornaliera di una dose. In due dei tre studi è stata osservata una riduzione clinicamente non significativa del numero e della concentrazione degli spermatozoi associata all'assunzione di tadalafil. Tali effetti non erano correlati a modifiche di altre caratteristiche, come la motilità degli spermatozoi, la morfologia o il livello di ormone follicolo-stimolante nel sangue.

Disfunzione erettile.

Tre studi clinici su 1054 pazienti sono stati condotti per determinare il tempo di insorgenza dell'effetto del tadalafil, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e un'efficacia mantenuta per 36 ore, con effetto già osservabile entro 16 minuti dall'assunzione della dose rispetto al placebo (assunzione di Cialis® secondo necessità).

In uno studio della durata di 12 settimane su 186 pazienti (142 pazienti trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria a lesione del midollo spinale, il tadalafil ha mostrato un significativo miglioramento della funzione erettile, con una percentuale media di tentativi riusciti del 48% con Cialis® alle dosi di 10 mg o 20 mg (dose titolata, somministrazione secondo necessità) rispetto al 17% nel gruppo placebo.

Il tadalafil alle dosi di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg una volta al giorno è stato valutato in tre studi clinici su 853 pazienti di età variabile (da 21 a 82 anni) e di diverse etnie, affetti da disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave) e di diversa eziologia. Nei due studi primari di efficacia, la percentuale media di tentativi riusciti è stata del 57% e 67% con Cialis® 5 mg e del 50% con Cialis® 2,5 mg, rispetto al 31% e 37% nel gruppo placebo. Negli studi su pazienti con disfunzione erettile secondaria al diabete, la percentuale media di tentativi riusciti è stata del 41% e 46% con Cialis® alle dosi di 5 mg e 2,5 mg rispettivamente, rispetto al 28% nel gruppo placebo. La maggior parte dei pazienti negli studi sopra citati aveva precedentemente assunto inibitori della PDE5 secondo necessità. In uno studio successivo, 217 pazienti che non avevano mai assunto inibitori della PDE5 hanno ricevuto Cialis® 5 mg una volta al giorno o placebo. La percentuale media di tentativi riusciti è stata del 68% nel gruppo trattato con Cialis® rispetto al 52% nel gruppo placebo.

Iperplasia prostatica benigna.

L'uso di Cialis® è stato studiato in quattro studi clinici della durata di 12 settimane su 1500 pazienti con sintomi di iperplasia prostatica benigna. In questi studi clinici, Cialis® alla dose di 5 mg ha mostrato un miglioramento dei sintomi secondo la scala internazionale dei sintomi prostatici (IPSS) rispetto al placebo (i punteggi di miglioramento dell'IPSS con Cialis® 5 mg sono stati -4,8, -5,6, -6,1 e -6,3 rispetto a -2,2, -3,6, -3,8, -4,2 con placebo). Il miglioramento dei sintomi secondo l'IPSS è stato osservato già dopo 1 settimana di trattamento. In uno degli studi clinici, in cui come comparatore attivo è stato incluso anche la tamsulosina alla dose di 0,4 mg, i punteggi di miglioramento dell'IPSS con Cialis® 5 mg, tamsulosina e placebo sono stati rispettivamente -6,3, -5,7 e -4,2.

In uno di questi studi è stato valutato sia il miglioramento della funzione erettile che l'attenuazione dei sintomi di iperplasia prostatica benigna in pazienti affetti da entrambe le condizioni. Il miglioramento della funzione erettile secondo l'Indice Internazionale dell'erezione (IIEF) e dei sintomi prostatici secondo l'IPSS è stato rispettivamente di 6,5 e -6,1 con Cialis® 5 mg, rispetto a 1,8 e -3,8 nel gruppo placebo. La percentuale media di tentativi riusciti di rapporto sessuale per paziente è stata del 71,9% nel gruppo trattato con Cialis® 5 mg e del 48,3% nel gruppo placebo.

Il mantenimento dell'effetto di Cialis® è stato valutato in uno studio aperto aggiuntivo, i cui risultati hanno dimostrato che il miglioramento osservato secondo l'IPSS durante le 12 settimane di trattamento si mantiene ulteriormente per 1 anno dopo il trattamento con Cialis® 5 mg.

Popolazione pediatrica.

È stato condotto uno studio su bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), in cui non sono state dimostrate evidenze di efficacia. Questo studio sull'efficacia del tadalafil è stato randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con tre gruppi paralleli e ha coinvolto 331 bambini di sesso maschile di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD, in trattamento concomitante con corticosteroidi. Lo studio comprendeva un periodo in doppio cieco della durata di 48 settimane, durante il quale i pazienti sono stati assegnati a ricevere tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo giornaliero. Il tadalafil non ha dimostrato efficacia nel punto finale primario relativo al rallentamento della riduzione della velocità di camminata, misurata come variazione della distanza nel test della camminata di 6 minuti (6MWT). La variazione media della distanza nel 6MWT, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, alla settimana 48 è stata di 51,0 m nel gruppo placebo, rispetto a 64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p=0,307) e 59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p=0,538). L'efficacia non è stata confermata neppure in ulteriori analisi dei risultati di questo studio. I risultati generali di sicurezza ottenuti in questo studio sono sostanzialmente coerenti con il noto profilo di sicurezza del tadalafil e con gli effetti indesiderati attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tadalafil viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta mediamente entro 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil dopo somministrazione orale non è stata determinata.

La velocità e l'entità di assorbimento del tadalafil non dipendono dall'assunzione di cibo; pertanto, Cialis può essere assunto con o senza cibo. L'orario di assunzione (mattina o sera) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sull'entità di assorbimento.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione è di circa 63 l, indicando che Cialis® si distribuisce nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil nel plasma è legato alle proteine. Il legame alle proteine non è influenzato da alterazioni della funzionalità renale.

Nello sperma di volontari sani è stato rilevato meno dello 0,0005% della dose somministrata.

Metabolismo. Il tadalafil è metabolizzato principalmente dall'isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita ha un'attività sulla PDE5 circa 13.000 volte inferiore rispetto al tadalafil. Pertanto, non si prevede che il metabolita manifesti attività clinica alle concentrazioni osservate.

Eliminazione. La clearance media orale del tadalafil è di 2,5 l/ora e la semivita media di eliminazione è di 17,5 ore nei soggetti sani. Il tadalafil viene eliminato principalmente come metaboliti inattivi, principalmente attraverso le feci (circa il 61% della dose) e in misura minore attraverso le urine (circa il 36% della dose).

Linearità/non linearità della farmacocinetica. La farmacocinetica del tadalafil in volontari sani è proporzionale linearmente al tempo e alla dose. Nell'intervallo di dosi da 2,5 mg a 20 mg, l'esposizione (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose. La concentrazione plasmatica costante viene raggiunta entro 5 giorni con somministrazione giornaliera.

La farmacocinetica del farmaco è la stessa nei pazienti con disfunzione erettile e in quelli senza.

Gruppi specifici di popolazione.

Anziani. I volontari sani anziani (65 anni o più) hanno mostrato valori più bassi di clearance del tadalafil dopo somministrazione orale, con conseguente aumento del 25% dell'esposizione (AUC) rispetto ai volontari sani di età compresa tra 19 e 45 anni. Questo effetto legato all'età non è clinicamente significativo e non richiede aggiustamenti posologici.

Insufficienza renale. Negli studi di farmacologia clinica con somministrazione singola di tadalafil (5–20 mg), l'esposizione al tadalafil (AUC) è praticamente raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min), nonché nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è risultata del 41% superiore rispetto ai volontari sani.

L'effetto dell'emodialisi sull'eliminazione del tadalafil è trascurabile.

Insufficienza epatica. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) è paragonabile a quella dei volontari sani alla dose di 10 mg. I dati sulla sicurezza dell'uso di Cialis® nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati. Non sono disponibili dati sull'uso di Cialis® alla dose giornaliera nei pazienti con insufficienza epatica. Il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischi/benefici prima di prescrivere Cialis® alla dose giornaliera.

Pazienti con diabete mellito. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti diabetici è risultata circa il 19% inferiore rispetto ai valori AUC nei volontari sani. Tale differenza nell'esposizione non richiede aggiustamenti posologici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la dose da 2,5 mg. Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. Il medicinale è efficace in presenza di stimolazione sessuale.

Per la dose da 5 mg. Trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. Il medicinale è efficace per il trattamento della disfunzione erettile in presenza di stimolazione sessuale.

Trattamento dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna negli uomini adulti.

Cialis® non è indicato per l'uso in donne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tadalafil o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Negli studi clinici il tadalafil ha mostrato la capacità di potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati. Si ritiene che ciò sia dovuto all'effetto combinato dei nitrati e del tadalafil sulla via del monossido di azoto / GMPc. Pertanto, il tadalafil è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma farmaceutica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Cialis® non deve essere somministrato agli uomini affetti da patologie cardiache per le quali l'attività sessuale è sconsigliata. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale nei pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari.

I seguenti gruppi di pazienti affetti da patologie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici; pertanto, l'uso del tadalafil è controindicato per questi pazienti:

− pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni;

− pazienti con angina instabile o angina che si verifica durante rapporti sessuali;

− pazienti con insufficienza cardiaca classificata classe 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association negli ultimi 6 mesi;

− pazienti con aritmie non controllate, ipotensione arteriosa (< 90/50 mmHg) o ipertensione non controllata;

− pazienti che hanno avuto un ictus negli ultimi 6 mesi.

Cialis è controindicato nei pazienti con perdita della vista in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NOIAN), indipendentemente dal fatto che ciò sia stato precedentemente associato all'uso di inibitori della PDE5 o meno (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

L'uso concomitante di inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, con stimolatori della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché potrebbe potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti con le dosi da 10 mg e 20 mg; i dati sono riportati di seguito. Per quanto riguarda gli studi sull'interazione in cui è stato utilizzato solo Cialis® alla dose di 10 mg, non può essere esclusa un'interazione clinicamente significativa con dosi più elevate.

Effetto di altri medicinali sul tadalafil.

Inibitori del citocromo CYP450.

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore selettivo del CYP3A4, il chetocanazolo (200 mg al giorno), aumenta l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del tadalafil (10 mg) di 2 volte e la Cmax del 15% rispetto ai valori di AUC e Cmax del solo tadalafil. Il chetocanazolo (400 mg al giorno) aumenta l'AUC del tadalafil (20 mg) di 4 volte e la Cmax del 22%. Il ritonavir, un inibitore della proteasi (200 mg due volte al giorno) che inibisce CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumenta l'AUC del tadalafil (20 mg) di 2 volte, senza modificare la Cmax. Sebbene interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori della proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, itraconazolo e succo di pompelmo, devono essere somministrati con cautela poiché si prevede che, in associazione, aumentino la concentrazione plasmatica di tadalafil (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»). Di conseguenza, può aumentare la frequenza di reazioni avverse (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Trasportatori.

L'effetto dei trasportatori, ad esempio la glicoproteina P, sulla distribuzione del tadalafil non è noto. Pertanto, esiste la possibilità di un'interazione farmacologica mediata dall'inibizione dei trasportatori.

Induttori del citocromo CYP450.

L'induttore del CYP3A4, la rifampicina, riduce l'AUC del tadalafil dell'88% rispetto al valore di AUC con il solo tadalafil (10 mg). Si può presumere che tale riduzione della concentrazione porti a una riduzione dell'efficacia del tadalafil; il grado di riduzione dell'efficacia non è noto. L'uso concomitante di altri induttori del CYP3A4, come fenobarbital, fenitoina e carbamazepina, potrebbe anch'esso ridurre la concentrazione plasmatica di tadalafil.

Effetto del tadalafil su altri medicinali.

Nitrati. Negli studi clinici il tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) ha mostrato la capacità di potenziare gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, l'uso di Cialis® è controindicato nei pazienti che ricevono trattamento con nitrati organici in qualsiasi forma (vedere la sezione «Controindicazioni»). In base ai risultati di uno studio clinico condotto su 150 pazienti che assumevano tadalafil alla dose di 20 mg al giorno per 7 giorni e nitroglicerina alla dose di 0,4 mg per via sublinguale (con diversi tempi di assunzione), questa interazione è durata più di 24 ore e non è stata osservata dopo 48 ore dall'ultima dose di tadalafil. Pertanto, se per un paziente a cui è stato prescritto Cialis® in qualsiasi dose (2,5–20 mg) l'uso di nitrati è una necessità medica in caso di condizioni potenzialmente letali, devono trascorrere almeno 48 ore dall'ultima assunzione di Cialis® prima di somministrare i nitrati. In tale caso, l'uso di nitrati deve avvenire sotto stretta supervisione medica con adeguato monitoraggio degli indicatori emodinamici.

Farmaci antipertensivi (inclusi i bloccanti dei canali del calcio).

Quando il tadalafil (in dosi da 5 mg una volta al giorno o in dose singola da 20 mg) è stato somministrato concomitantemente al doxazosin (4–8 mg al giorno), bloccante dei recettori α-adrenergici, è stato osservato un potenziamento significativo dell'effetto ipotensivo di quest'ultimo. Questo effetto dura fino a 12 ore e può manifestarsi con sintomi come vertigini. Tale combinazione di farmaci non è raccomandata (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Negli studi sull'interazione condotti con un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati gli effetti sopra menzionati con l'alfuzosin o la tamsulosin. Il tadalafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono trattamento con qualsiasi bloccante dei recettori α-adrenergici, specialmente negli anziani. Il trattamento deve iniziare con la dose minima e aumentare gradualmente.

Negli studi di farmacodinamica clinica è stato valutato il potenziale del tadalafil di potenziare gli effetti ipotensivi dei farmaci antipertensivi. Sono stati studiati i principali gruppi farmacologici: bloccanti dei canali del calcio (amlodipina), inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (enalapril), bloccanti dei recettori β-adrenergici (metoprololo), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (diversi tipi e dosi, singolarmente o in combinazione con diuretici tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, bloccanti dei recettori β-adrenergici e/o bloccanti dei recettori α-adrenergici). Il tadalafil (alla dose di 10 mg, eccetto negli studi sull'interazione con i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II e con l'amlodipina, dove è stato studiato l'effetto alla dose di 20 mg) non ha mostrato interazioni significative con le classi di farmaci sopra elencate. In un altro studio di farmacologia clinica è stata valutata la somministrazione concomitante di tadalafil (20 mg) con diversi farmaci ipotensivi (fino a quattro). Nei pazienti che assumevano più farmaci antipertensivi, le variazioni della pressione arteriosa dipendevano dal livello di controllo della pressione arteriosa. Pertanto, nei pazienti con ipertensione ben controllata la riduzione della pressione era minima e simile a quella osservata nei volontari sani. Nei pazienti con ipertensione non controllata la riduzione della pressione arteriosa era maggiore, sebbene nella maggior parte dei pazienti tale riduzione non fosse accompagnata da sintomi ipotensivi. Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci antipertensivi, l'uso del tadalafil alla dose di 20 mg può causare una riduzione della pressione arteriosa, che (eccetto nel caso di uso concomitante con bloccanti dei recettori α-adrenergici) è generalmente minima e clinicamente non significativa. L'analisi dei dati della fase III degli studi clinici non ha rilevato differenze nelle reazioni avverse tra i pazienti trattati con tadalafil con farmaci antipertensivi concomitanti e quelli trattati solo con tadalafil. Tuttavia, è necessario fornire raccomandazioni appropriate riguardo alla possibile riduzione della pressione arteriosa ai pazienti in trattamento con farmaci ipotensivi e Cialis®.

Riociguat.

Negli studi preclinici è stato osservato un effetto ipotensivo additivo con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Negli studi clinici è stato dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non ci sono prove di un effetto clinico favorevole di questa combinazione nella popolazione studiata. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Inibitori della 5-α-reduttasi.

In uno studio clinico che ha confrontato l'uso concomitante di tadalafil 5 mg e finasteride 5 mg con placebo e finasteride 5 mg per il trattamento dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non sono stati condotti studi sull'interazione farmacologica per valutare gli effetti del tadalafil e degli inibitori della 5-α-reduttasi, il tadalafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con inibitori della 5-α-reduttasi.

Sottstrati del CYP1A2 (ad esempio teofillina).

In uno studio di farmacologia clinica, l'assunzione di tadalafil (10 mg) con teofillina (inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica. L'unico effetto farmacodinamico osservato è stato un lieve aumento della frequenza cardiaca (3,5 battiti/min). È necessario considerare la possibilità di questo effetto con l'uso concomitante di tadalafil e teofillina, nonostante sia minimo e clinicamente non significativo.

Etilestradiolo e terbutalina.

Il tadalafil aumenta la biodisponibilità delle formulazioni orali contenenti etilestradiolo. Tale aumento della biodisponibilità può essere previsto con l'uso concomitante di terbutalina (per via orale), anche se le conseguenze cliniche di questa combinazione non sono note.

Alcol.

L'alcol (concentrazione massima media 0,08%) non ha influenzato l'uso concomitante di tadalafil (10 o 20 mg). Non sono state osservate variazioni della concentrazione di tadalafil nelle successive tre ore dopo l'assunzione contemporanea di alcol e tadalafil. L'alcol è stato assunto in modo da raggiungere il massimo livello di assorbimento (a digiuno dopo un digiuno notturno e senza cibo per 2 ore dopo l'assunzione di alcol). L'assunzione di tadalafil (20 mg) non ha causato una riduzione statisticamente significativa dei valori medi della pressione arteriosa in presenza di alcol (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcol al 40% (vodka) per un uomo di 80 kg), ma in alcuni pazienti sono state osservate vertigini posturali e ipotensione ortostatica. L'assunzione di tadalafil con dosi inferiori di alcol (0,6 g/kg) non ha causato ipotensione e le vertigini si sono verificate con la stessa frequenza rispetto all'assunzione di alcol da solo. L'effetto dell'alcol sulle funzioni cognitive non è stato potenziato con l'uso concomitante di tadalafil (10 mg).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P-450.

Non si prevede che il tadalafil causi un'inibizione o induzione clinicamente significativa del clearance di farmaci metabolizzati dalle isoenzimi CYP450. Negli studi clinici è stato dimostrato che il tadalafil non inibisce né induce le isoenzimi CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Sottstrati del CYP2C9 (ad esempio R-varfarina).

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione (AUC) della S-varfarina o della R-varfarina (sottstrati del CYP2C9), né ha influenzato il tempo di protrombina indotto dalla varfarina.

Aspirina.

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l'aumento del tempo di sanguinamento causato dall'acido acetilsalicilico.

Farmaci antidiabetici.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e farmaci antidiabetici.

Caratteristiche d'uso.

Prima dell'inizio del trattamento con Cialis®.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, il medico deve raccogliere l'anamnesi medica e sottoporre il paziente a un esame fisico, identificare le possibili cause dell'insufficienza erettile e dell'iperplasia prostatica benigna e prescrivere un trattamento adeguato.

Prima di iniziare qualsiasi terapia per l'insufficienza erettile, i medici devono valutare lo stato cardiovascolare dei pazienti, poiché esiste un certo grado di rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale. Il tadalafil ha un effetto vasodilatatore che può causare una riduzione lieve e transitoria della pressione arteriosa (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») e può potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedi sezione «Controindicazioni»).

Prima di iniziare la terapia con tadalafil per i sintomi dell'iperplasia prostatica benigna, il paziente deve essere sottoposto a esame per escludere una possibile carcinoma della prostata e deve essere attentamente valutato lo stato cardiovascolare (vedi sezione «Controindicazioni»).

La valutazione dell'insufficienza erettile deve includere l'identificazione della causa potenziale e il relativo trattamento appropriato dopo un esame medico adeguato. Non è noto se Cialis® sia efficace nei pazienti che hanno subito interventi chirurgici pelvici o prostatectomia radicale senza conservazione dei nervi.

Sistema cardiovascolare.

Durante il periodo post-marketing e/o negli studi clinici sono stati riportati eventi gravi a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa, angina instabile, aritmia ventricolare, ictus, attacco ischemico transitorio, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti nei quali si sono verificate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare anamnestici. Tuttavia, attualmente non è possibile stabilire con certezza se tali eventi siano correlati ai fattori di rischio, all'uso di Cialis®, all'attività sessuale dei pazienti o a una combinazione di questi e di altri fattori.

Nei pazienti che assumono terapie concomitanti con farmaci antipertensivi, il tadalafil può potenziare la riduzione della pressione arteriosa. Se è stata avviata una terapia giornaliera con Cialis®, si deve considerare la necessità clinica di aggiustare la dose della terapia antipertensiva.

Cialis® deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono α1-bloccanti, poiché in alcuni pazienti l'assunzione concomitante di questi farmaci può causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Non è raccomandata la combinazione di tadalafil con doxazosina.

Organi della vista.

Sono stati riportati casi di peggioramento della vista, inclusi casi di corioretinopatia sierosa centrale (CSC) e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), durante l'uso di Cialis® e di altri inibitori della PDE5. Nella maggior parte dei casi di CSC, i sintomi sono scomparsi spontaneamente dopo l'interruzione del tadalafil. Per quanto riguarda la NAION, l'analisi dei dati degli studi osservazionali ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare NAION acuta negli uomini con insufficienza erettile dopo l'uso di tadalafil o di altri inibitori della PDE5. Poiché un aumento di tale rischio è possibile in tutti i pazienti che assumono tadalafil, il medico deve informare il paziente della necessità di interrompere immediatamente l'assunzione di tadalafil e di ricorrere a cure mediche in caso di perdita improvvisa della vista, alterazione dell'acutezza visiva e/o distorsione visiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Peggioramento o perdita improvvisa dell'udito.

Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell'udito dopo l'assunzione di tadalafil. Indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio (come età, diabete, ipertensione o storia di perdita dell'udito), i pazienti devono essere informati della necessità di interrompere l'assunzione di tadalafil e di ricorrere a cure mediche in caso di peggioramento improvviso o perdita dell'udito.

Insufficienza renale e epatica.

L'uso giornaliero di Cialis® non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni renali a causa dell'aumentata esposizione (AUC) al tadalafil, dell'esperienza clinica limitata e della scarsa capacità di eliminazione del farmaco mediante dialisi.

I dati clinici sull'uso di Cialis® in dosi giornaliere nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati.

L'uso giornaliero del medicinale, sia per il trattamento dell'insufficienza erettile che per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna, non è stato valutato nei pazienti con insufficienza epatica. Prima di prescrivere Cialis®, il medico deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio individuale della terapia.

Priapismo e deformità anatomica del pene.

Se un paziente sviluppa un'erezione che dura 4 ore o più, deve immediatamente ricorrere a cure mediche. Se il priapismo non viene trattato tempestivamente, può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza.

Cialis® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con deformità anatomiche del pene (come curvatura peniena, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o ai pazienti con condizioni che possono favorire il priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4.

Cialis® deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), poiché l'uso concomitante con tadalafil determina un aumento dell'esposizione al tadalafil (AUC) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con altri medicinali per il trattamento dell'insufficienza erettile.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Cialis® in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento dell'insufficienza erettile non sono state studiate; pertanto, i pazienti devono essere informati che non devono assumere Cialis® in combinazione con tali farmaci.

Lattosio.

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio; pertanto, i pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio.

Una compressa di questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè praticamente "senza sodio".

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Cialis® non è indicato per l'uso in donne.

Gravidanza. I dati sugli studi sull'uso di tadalafil in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di Cialis® durante la gravidanza.

Allattamento. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali indicano l'escrezione di tadalafil nel latte. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Cialis® non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità. Effetti che potrebbero indicare un peggioramento della fertilità sono stati osservati nei cani. Due studi clinici hanno dimostrato che tale effetto non è previsto negli esseri umani, anche se in alcuni uomini è stata osservata una riduzione della concentrazione dello sperma (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'effetto di Cialis® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Sebbene la frequenza di segnalazione di capogiri negli studi clinici con placebo e con tadalafil sia stata simile, i pazienti devono sapere come Cialis® influisce su di loro prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per uso orale.

Disfunzione erettile negli uomini adulti.

La dose raccomandata è di 10 mg assunta prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Nei pazienti in cui il tadalafil alla dose di 10 mg non produce un effetto adeguato, può essere utilizzata una dose di 20 mg.

Il medicinale può essere assunto 30 minuti prima dell’attività sessuale.

La frequenza massima raccomandata di assunzione è una volta al giorno.

Il tadalafil alle dosi di 10 mg e 20 mg è indicato per l’uso prima dell’attività sessuale prevista e non è raccomandato per un uso giornaliero.

Se si prevede un uso frequente di Cialis® (almeno due volte alla settimana), un regime giornaliero con dosi più basse di Cialis® potrebbe risultare più appropriato, in base alla scelta del paziente e alla decisione del medico. Per tali pazienti, la dose raccomandata è di 5 mg/giorno assunti approssimativamente allo stesso orario. La dose può essere ridotta a 2,5 mg/giorno in base alla tollerabilità individuale. L’opportunità di un uso giornaliero prolungato deve essere rivalutata periodicamente.

Iperplasia prostatica benigna negli uomini adulti.

Per l’uso giornaliero, la dose raccomandata è di 5 mg/giorno assunti approssimativamente allo stesso orario, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Per il trattamento degli uomini adulti con disfunzione erettile e sintomi di iperplasia prostatica benigna, la dose raccomandata per l’uso giornaliero è di 5 mg/giorno assunti approssimativamente allo stesso orario. Nei pazienti che non tollerano il tadalafil alla dose di 5 mg/giorno per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, si deve considerare l’uso di una terapia alternativa, poiché l’efficacia del tadalafil alla dose di 2,5 mg/giorno nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna non è stata valutata.

Popolazioni di pazienti particolari.

Uomini anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uomini con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con grave insufficienza renale, la dose massima raccomandata è di 10 mg (assunzione di Cialis® secondo necessità). L’uso giornaliero di tadalafil alla dose di 2,5 mg o 5 mg non è raccomandato per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale e iperplasia prostatica benigna o disfunzione erettile (vedi sezioni «Particolari avvertenze per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Uomini con insufficienza epatica.

Per il trattamento della disfunzione erettile, la dose raccomandata di Cialis® è di 10 mg assunta prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo (assunzione di Cialis® secondo necessità). I dati clinici sulla sicurezza dell’uso di Cialis® nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati; in caso di prescrizione, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio. Non vi sono dati sull’uso di Cialis® a dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica. L’uso giornaliero di Cialis®, sia per il trattamento di pazienti con iperplasia prostatica benigna che con disfunzione erettile, non è stato valutato nei pazienti con danno epatico; pertanto, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio di tale terapia (vedi sezioni «Particolari avvertenze per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Uomini con diabete mellito. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Avvertenze particolari per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con le normative vigenti.

Bambini.

Non vi sono dati sull’uso di Cialis® nei bambini per il trattamento della disfunzione erettile.

Sovradosaggio.

Sintomi. In volontari sani, dopo somministrazione singola di tadalafil fino a 500 mg e dopo somministrazione ripetuta fino a 100 mg al giorno, gli effetti indesiderati osservati sono stati simili a quelli riscontrati con dosi più basse del medicinale.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, se necessario, deve essere applicata una terapia sintomatica standard. L’emodialisi ha un’influenza trascurabile sull’eliminazione del tadalafil.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza del medicinale.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento della disfunzione erettile o dell'iperplasia prostatica benigna sono stati cefalea, dispepsia, dolore alla schiena, mialgia, la cui frequenza aumentava con l'aumento della dose di Cialis®. Le reazioni avverse erano di breve durata e generalmente di intensità da lieve a moderata. La maggior parte dei casi di cefalea con l'assunzione giornaliera di Cialis® si verificava nei primi 10-30 giorni di trattamento.

Dati tabellari sulle reazioni avverse.

La tabella seguente riporta i dati sulle reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo (che hanno coinvolto complessivamente 8022 pazienti trattati con Cialis® e 4422 pazienti trattati con placebo), relativi all'uso di Cialis® su richiesta e all'uso giornaliero per il trattamento della disfunzione erettile e all'uso giornaliero per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna.

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Molto frequente (≥ 1/10)	Frequente (≥ 1/100 fino a >1/10)	Non frequente (≥ 1/1000 fino a 1/100)	Raro (≥ 1/10000 fino a 1/1000)	Frequenza non nota
Disturbi del sistema immunitario
		Reazioni di ipersensibilità	Angioedema2
Disturbi del sistema nervoso
	Cefalea	Vertigini	Disturbi della circolazione cerebrale1 (inclusi fenomeni emorragici), perdita di coscienza, attacco ischemico transitorio1, emicrania2, convulsioni2, amnesia transitoria
Disturbi dell'organo della vista
		Offuscamento della vista, dolore oculare	Difetti del campo visivo, edema delle palpebre, iperemia congiuntivale, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)2, occlusione della vena della retina2	Retinopatia sierosa centrale
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
		Acufene	Perdita improvvisa dell'udito
Disturbi del sistema cardiaco1
		Tachicardia, palpitazioni	Infarto miocardico, angina instabile2, aritmia ventricolare2
Disturbi del sistema vascolare
	Flush	Ipotensione3, ipertensione
Disturbi del sistema respiratorio
	Naso chiuso	Dispnea, emorragia nasale
Disturbi del sistema gastrointestinale
	Dispepsia	Dolore addominale, vomito, nausea, reflusso gastroesofageo
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
		Eruzione cutanea	Orticaria, sindrome di Stevens-Johnson2, dermatite esfoliativa2, iperidrosi (sudorazione eccessiva)
Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto muscolare
	Dolore alla schiena, mialgia, dolore agli arti
Disturbi del rene e del sistema urinario
		Ematuria
Disturbi del sistema riproduttivo
		Erezione prolungata	Problemi di erezione (priapismo), emorragia del pene, emospermia
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione
		Dolore al petto1, edema periferico, affaticamento	Edema del volto2, morte cardiaca improvvisa1,2

1 La maggior parte dei pazienti in cui sono state osservate tali reazioni avverse aveva fattori di rischio cardiovascolari anamnestici (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

2 Reazioni avverse riportate dagli studi post-marketing che non sono state osservate negli studi clinici controllati con placebo.

3 Più frequentemente riportato in caso di associazione del tadalafil con farmaci antipertensivi.

Reazioni avverse singole. È stato riportato un leggero aumento della frequenza di anomalie nell’ECG, principalmente bradicardia sinusale, nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno rispetto ai pazienti che assumevano placebo. La maggior parte di queste anomalie nell’ECG non era associata a manifestazioni di reazioni avverse.

Gruppi di pazienti particolari. I dati sull’uso del tadalafil nei pazienti di età superiore a 65 anni negli studi clinici, sia per il trattamento della disfunzione erettile che per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, sono limitati. Negli studi clinici con tadalafil su richiesta (dose da 20 mg) per il trattamento della disfunzione erettile, la diarrea si è verificata più frequentemente nei pazienti di età superiore a 65 anni. Negli studi clinici con tadalafil alla dose di 5 mg una volta al giorno per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, capogiri e diarrea sono stati osservati più frequentemente nei pazienti di età superiore a 75 anni.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezione.

Compresse da 2,5 mg: 28 compresse (14×2) in blister contenuti in una confezione di cartone.

Compresse da 5 mg: 14 compresse oppure 28 compresse (14×2) in blister contenuti in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Confezionamento primario e secondario, rilascio del lotto:

Lilly S.A. / Lilly S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Avda de la Industria, 30, 28108, Alcobendas, Madrid, Spagna / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.