Севоран

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства CЕВОРАН® (SEVORANE®)

Состав:

действующее вещество: 1 флакон содержит не менее 99,9875 % и не более 100 % севофлурана.

Лекарственная форма. Жидкость для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для общей анестезии. Галогенсодержащие углеводороды. Севофлуран.

Код АТХ N01AB08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Ингаляционное применение лекарственного средства для индукционного наркоза вызывает быструю потерю сознания, которая быстро восстанавливается после окончания анестезии. Индукционный наркоз сопровождается минимальным возбуждением или признаками раздражения верхних дыхательных путей и не вызывает повышенной секреции в трахеобронхиальном дереве и стимуляции центральной нервной системы. В исследованиях в педиатрической практике (индукция наркоза с помощью маски) частота возникновения кашля при применении севофлурана была значительно ниже, чем при применении галотана. Как и другие средства для ингаляционного наркоза, севофлуран вызывает дозозависимое угнетение дыхательной функции и снижение артериального давления. У человека адреналин-индуцированный аритмогенный пороговый уровень севофлурана соответствует таковому уровню изофлурана и превышает пороговый уровень галотана.

Севофлуран оказывает минимальное влияние на внутричерепное давление и не уменьшает реакцию на СО2.

Севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не вызывает усиления почечной и печеночной недостаточности. Севофлуран не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительном наркозе (примерно до 9 часов).

Фармакокинетика. Благодаря слабой растворимости севофлурана в крови концентрация в альвеолах быстро возрастает после начала введения и быстро снижается после прекращения подачи анестезирующего средства.

Быстрое и обширное выведение севофлурана легкими способствует минимизации количества анестезирующего средства, которое может подвергаться метаболизму. У людей менее 5 % абсорбированного севофлурана метаболизируется с помощью цитохрома Р450 (CYP) 2E1, в результате чего образуется гексафторизопропанол (HFIP) с выделением неорганического фторида и углекислого газа (или одной углеродной части). Затем HFIP быстро соединяется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Других путей метаболизма севофлурана не выявлено. Это единственный фторированный летучий анестетик, который не метаболизируется до трифторуксусной кислоты.

Концентрация фторид-иона зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава смеси для анестезии. Дефторирование севофлурана не индуцируется барбитуратами. У приблизительно 7 % взрослых пациентов в ходе клинических исследований была определена концентрация неорганических фторидов выше 50 мкМ, однако клинического влияния на функцию почек не наблюдалось.

Клинические исследования.

Исследования эффективности.

Проводилось множество клинических исследований севофлурана как анестезирующего средства для детей и взрослых пациентов. Результаты исследований продемонстрировали, что севофлуран обеспечивает плавную, быструю индукцию, а также быстрое пробуждение после анестезии.

Применение севофлурана в исследованиях ассоциировалось с более быстрой индукцией и более быстрым выходом из анестезии, реакцией на команды, ориентацией по сравнению с группами сравнения.

Анестезия у взрослых.

У взрослых пациентов, у которых индукция проводилась с помощью маски, севофлуран обеспечивал плавную и быструю индукционную анестезию. В трёх исследованиях в амбулаторных условиях и в 25 исследованиях в стационарных условиях, включавших 3591 взрослого пациента (2022 получали севофлуран, 1196 — изофлуран, 111 — энфлуран и 262 — пропофол), севофлуран зарекомендовал себя как эффективное средство для поддержания анестезии. Севофлуран показал себя как адекватное средство при применении в нейрохирургии, при кесаревом сечении, аортокоронарном шунтировании, а также у пациентов без сердечных заболеваний с риском ишемии миокарда.

Анестезия у детей.

В двух исследованиях в амбулаторных условиях и в трёх исследованиях в стационарных условиях, включавших 1498 детей (837 получали севофлуран, 661 — галотан), севофлуран зарекомендовал себя как эффективное средство для индукции и поддержания анестезии. В педиатрических исследованиях (индукция наркоза с помощью маски) время индукции было статистически достоверно короче, а частота возникновения кашля была достоверно ниже при применении севофлурана по сравнению с галотаном.

Исследования безопасности.

Клинические исследования, проведённые в различных популяциях пациентов (дети, взрослые, пожилые пациенты, пациенты с почечной, печеночной недостаточностью, с ожирением, пациенты, которым проводятся операции шунтирования сердца, получающие аминогликозиды или метаболические индукторы, пациенты, которым проводится повторное хирургическое вмешательство, пациенты, которым проводится оперативное вмешательство более 6 часов), а также результаты оценки лабораторных параметров (таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза, общий билирубин, креатинин сыворотки крови, азот мочевины крови), наряду с показателем частоты побочных реакций (в исследованиях), связанных с печеночной или почечной функцией, показали, что севофлуран не вызывает клинически значимого эффекта на функцию печени или почек и не усиливает имеющуюся почечную или печеночную недостаточность у пациентов исследуемой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Данные исследований также продемонстрировали, что не было статистически значимой разницы в количестве пациентов, имевших изменения каких-либо клинико-химических показателей, при применении севофлурана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Влияние на функцию почек было сопоставимо при применении севофлурана и других ингаляционных анестетиков, при различных типах контура анестезии, при различной скорости подачи анестетика, а также у пациентов с концентрацией неорганических фторидов ≥ 50 мкМ и < 50 мкМ. Частота развития почечной дисфункции в сравнительных исследованиях составляла < 1 % как при применении севофлурана (0,17 %), так и при применении других ингаляционных анестетиков (0,22 % при применении изофлурана, галотана, энфлурана, пропофола). Данная частота соответствует частоте в общей хирургической практике. Во всех случаях существовала либо альтернативная причина, либо было обоснованное объяснение развития почечной дисфункции.

Дети.

В некоторых опубликованных исследованиях, проводившихся с участием детей, наблюдался когнитивный дефицит после повторного или длительного воздействия анестезирующих средств на ранних этапах жизни. Эти исследования имеют существенные ограничения, и остаётся неясным, возникали ли наблюдаемые эффекты в связи с применением анестезирующих средств/седативных препаратов или в связи с другими факторами, такими как хирургическое вмешательство или основное заболевание. Кроме того, эти данные не были подтверждены в более поздних опубликованных регистрационных исследованиях. В опубликованных исследованиях на животных, в которых изучали некоторые анестезирующие средства/седативные препараты, сообщалось о побочном влиянии на развитие мозга на ранних этапах жизни (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

В ходе клинических исследований севофлуран был эффективен и хорошо переносился при применении в качестве основного средства для поддержания анестезии у пациентов с печеночной недостаточностью класса А и В по шкале Чайлда—Пью. Севофлуран не усугублял имеющуюся печеночную недостаточность. О побочных реакциях со стороны печени, наблюдавшихся в постмаркетинговых исследованиях, см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Пациенты с почечной недостаточностью.

Влияние севофлурана оценивалось у пациентов с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л). Исходя из частоты и амплитуды изменений концентрации креатинина, севофлуран не ухудшал функцию почек.

Фармацевтические характеристики.

Формула для расчёта давления насыщенного пара: Log10 Pпара = A + B/T,

где А = 8,086,

В = –1726,68,

Т = оС + 273,16 °К (температура по шкале Кельвина).

Коэффициенты распределения при 37 оС:

вода/газ 0,36,

кровь/газ 0,63–0,69,

оливковое масло/газ 47,2–53,9,

головной мозг/газ 1,15.

Средние коэффициенты распределения компонент/газ при 25 оС для полимеров, используемых по медицинским показаниям:

электропроводящая резина 14,0,

бутылочная резина 7,7,

поливинилхлорид 17,4,

полиэтилен 1,3.

Севофлуран — это негорючая, невзрывоопасная жидкость, вводимая путём ингаляции испаряющейся жидкости с помощью испарителя. Севофлуран химически стабилен. При наличии сильных кислот или повышенной температуры заметного химического разложения не происходит.

Деградация севофлурана.

Севофлуран остаётся стабильным при хранении при нормальном комнатном освещении. В присутствии сильных кислот или при воздействии тепла заметной деградации не наблюдается. Севофлуран не оказывает повреждающего действия на нержавеющую сталь, латунь, алюминий, никелированную медь, хромированную медь или медно-бериллиевый сплав. Химическая деградация может происходить под воздействием на анестетик абсорбента СО2 наркозного аппарата. При использовании свежих абсорбентов деградация севофлурана минимальна, и продукты деградации не определяются или нетоксичны. Деградация севофлурана и последующее образование деградантов усиливаются при повышении температуры абсорбента, высыхании абсорбента СО2 (особенно содержащего гидроксид калия, например Baralyme®), повышении концентрации севофлурана и снижении потока свежего газа. Севофлуран может подвергаться щелочному распаду двумя путями. Первый путь происходит за счёт потери фтористого водорода с образованием Соединения А. Второй путь деградации происходит только в присутствии сухого абсорбента СО2 и приводит к диссоциации севофлурана на гексафторизопропанол (HFIP) и формальдегид. HFIP — это неактивное, негенотоксичное вещество, которое быстро глюкуронизируется и выводится, и по токсичности сопоставимо с севофлураном. Формальдегид присутствует при нормальных метаболических процессах. При использовании с очень сухим абсорбентом формальдегид может распадаться на метанол и формиат. Формиат (остаток муравьиной кислоты) может способствовать образованию оксида углерода при высокой температуре. Метанол может взаимодействовать с Соединением А с образованием Соединения В. Соединение В подвергается дальнейшей HF-элиминации с образованием Соединений С, D, Е. При использовании очень сухих абсорбентов, особенно содержащих гидроксид калия (например, Baralyme®), возможно образование формальдегида, метанола, оксида углерода, Соединения А и некоторых его деградантов, Соединений В, С и D.

Деградация кислоты Льюиса.

В составе содержится не менее 3 ‰ воды в качестве ингибитора кислоты Льюиса. Другие химические стабилизаторы не используются.

Клинические характеристики.

Показания.

Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых пациентов и детей при стационарных и амбулаторных операциях.

Противопоказания.

Подтверждённая или подозреваемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии.

Подтверждённая или подозреваемая повышенная чувствительность к севофлурану или к другим галогенсодержащим анестетикам (например, в анамнезе — нарушение функции печени, обычно с повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, лейкоцитоз и/или эозинофилия, возникшие по неустановленным причинам после применения галогенсодержащих анестетиков).

Если общая анестезия противопоказана.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время анестезии севофлураном бета-симпатомиметики, такие как изопреналин, и альфа- и бета-симпатомиметики, такие как адреналин и норадреналин, следует применять с осторожностью из-за потенциального риска развития желудочковой аритмии.

Неселективные ингибиторы МАО: риск развития криза во время хирургического вмешательства. Как правило, рекомендуется отменить терапию за 2 недели до хирургического вмешательства.

Севофлуран может вызывать выраженную гипотензию у пациентов, получающих лечение антагонистами кальциевых каналов, в частности производными дигидропиридина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении антагонистов кальциевых каналов и средств для ингаляционной анестезии из-за риска развития аддитивного отрицательного инотропного эффекта.

Одновременное применение сукцинилхолина и средств для ингаляционной анестезии редко сопровождалось повышением уровня калия в сыворотке крови, что приводило к сердечной аритмии и летальному исходу у детей в послеоперационном периоде.

После введения внутривенного анестетика, например пропофола, могут потребоваться меньшие концентрации севофлурана.

Севофлуран безопасен и эффективен при назначении вместе с препаратами, которые часто применяются в хирургической практике, такими как средства, действующие на центральную нервную систему, вегетативную нервную систему, миорелаксанты, противомикробные препараты, включая аминогликозиды, гормоны, синтетические заменители, производные крови и сердечно-сосудистые препараты, включая эпинефрин.

Эпинефрин/адреналин. Севофлуран, подобно изофлурану, повышает чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту экзогенно вводимого адреналина.

Симпатомиметики непрямого действия. При взаимодействии севофлурана с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) существует риск развития острых гипертонических эпизодов.

Бета-блокаторы. Севофлуран может усиливать отрицательные инотропные, хронотропные и дромотропные эффекты бета-блокаторов (путём блокирования компенсаторных сердечно-сосудистых механизмов).

Верапамил. При одновременном применении верапамила с севофлураном наблюдалось нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Зверобой. У пациентов, длительно принимавших зверобой, были зарегистрированы случаи тяжёлой гипотензии и задержки выхода из наркоза.

Метаболизм севофлурана может усиливаться известными индукторами CYP2E1 (например, изониазидом и алкоголем), но не барбитуратами. Одновременное применение севофлурана и изониазида может потенцировать гепатотоксическое действие изониазида.

Севофлуран может усиливать отрицательный инотропный, хронотропный и дромотропный эффект бета-блокаторов (путём блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Барбитураты. Севоран совместим с барбитуратами, широко применяемыми в хирургической практике.

Бензодиазепины и опиоиды. Ожидается снижение минимальной альвеолярной концентрации (МАК) Севорана, как и других ингаляционных анестетиков; Севоран совместим с бензодиазепинами и опиоидами, которые часто применяются в хирургической практике. Применение опиоидов, таких как алфентанил и суфентанил, в сочетании с севофлураном может привести к синергетическому снижению частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхания.

Индукторы CYP2E1. Лекарственные препараты и соединения, повышающие активность цитохрома P450 изофермента CYP2E1, такие как изониазид и этанол, могут усиливать метаболизм севофлурана и привести к значительному увеличению концентрации фтора в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства», фармакокинетика, метаболизм и фторид-ион).

Закись азота. Как и при применении с другими ингаляционными анестетиками, МАК севофлурана снижается (на 50 % у взрослых пациентов и на 25 % у детей).

Нейромышечные блокаторы. Как и другие ингаляционные анестетики, севофлуран влияет как на интенсивность, так и на продолжительность нейромышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При использовании дополнительной алфентанил-N2O анестезии севофлуран усиливает нейромышечную блокаду, вызванную панкуронием, векуронием, атракурием. Влияние севофлурана на сукцинилхолин и продолжительность действия деполяризующих нейромышечных блокаторов не изучалось.

Снижение дозы блокаторов нервно-мышечной передачи во время индукционной анестезии может привести к отсрочке достижения состояния, пригодного для интубации трахеи, или к неадекватной мышечной релаксации, поскольку потенцирование действия миорелаксантов происходит в течение нескольких минут после начала введения севофлурана.

Изучались взаимодействия с недеполяризующими блокаторами нервно-мышечной передачи, такими как панкуроний, векуроний, атракурий. При отсутствии специальных указаний дозу недеполяризующих миорелаксантов для эндотрахеальной интубации не снижать; при поддержании анестезии дозу недеполяризующих миорелаксантов следует уменьшить, как при N2O/опиоидной анестезии. Дополнительные дозы миорелаксантов назначать только после оценки ответа на нейростимуляцию. Как и в случае применения блокаторов, после введения внутривенного анестетика, например пропофола, может потребоваться меньшая концентрация севофлурана. Значительное повышение концентрации фторидов в плазме наблюдалось после повышения активности CYP 2E1.

Особенности применения.

Севофлуран может вызывать угнетение дыхания, которое усиливается при премедикации наркотическими или другими лекарственными средствами, вызывающими угнетение дыхания.

Необходимо контролировать дыхание, и при необходимости следует оказать неотложную медицинскую помощь. Севофлуран может вводить только персонал, имеющий подготовку по проведению общей анестезии. Обязательно наличие оборудования для поддержания проходимости дыхательных путей, проведения искусственной вентиляции легких, обеспечения кислородом и восстановления кровообращения. Концентрация севофлурана, подаваемого из испарителя, должна быть точно известна. Поскольку летучие анестетики имеют различные физические свойства, необходимо использовать только испарители, специально калиброванные для применения севофлурана. Применение общей анестезии должно быть индивидуализированным, основываясь на реакции пациента на анестезию. По мере усиления анестезии увеличиваются гипотензия и угнетение дыхания.

Были сообщения о том, что предыдущее применение анестетиков — галогенированных углеводородов, особенно если интервал между применениями составлял менее 3 месяцев, может увеличить потенциальный риск развития поражения печени.

Имеются единичные сообщения о удлинении интервала QT, очень редко ассоциированного с пируэтной желудочковой тахикардией, которая в исключительных случаях была летальной. Севофлуран следует применять с осторожностью у пациентов, склонных к развитию такого состояния.

Сообщалось о единичных случаях желудочковой экстрасистолии у детей с болезнью Помпе.

Пациентам с митохондриальными нарушениями общую анестезию, включая севофлуран, следует применять с осторожностью.

Печень.

Очень редкие случаи легкой, средней и тяжелой послеоперационной дисфункции печени или гепатита с или без желтухи были зарегистрированы в постмаркетинговых исследованиях. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана у пациентов с сопутствующими состояниями, сопровождающимися нарушением функции печени, или при применении препаратов, вызывающих нарушение функции печени (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось, что применение галогенированных углеводородных анестетиков в прошлом может увеличивать риск поражения печени, особенно если интервал между применениями менее 3 месяцев.

Во время поддержания анестезии увеличение концентрации севофлурана приводит к дозозависимому снижению артериального давления. Чрезмерное снижение артериального давления может быть связано с глубиной анестезии, и в таких случаях его можно скорректировать, уменьшая концентрацию вдыхаемого севофлурана. Как и при применении любых анестетиков, у пациентов с ишемической болезнью сердца важно поддерживать гемодинамическую стабильность для предотвращения ишемии миокарда.

Необходимо тщательно оценить пробуждение после анестезии перед тем, как вывести пациента из послеоперационной палаты.

Хотя восстановление сознания после применения севофлурана обычно происходит в течение нескольких минут, влияние на интеллектуальные способности в течение 2–3 дней после анестезии не изучалось. Как и после других анестетиков, могут отмечаться незначительные изменения настроения в течение нескольких дней после анестезии (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами»).

Севофлуран следует применять с осторожностью при анестезии в акушерстве, поскольку расслабляющее действие на матку может повышать риск возникновения маточных кровотечений.

Применение севофлурана ассоциировалось с возникновением судорог у детей и молодых людей (до 21 года), а также у пожилых пациентов независимо от наличия факторов риска склонности к развитию судорог. Перед применением севофлурана необходимо провести клиническую оценку состояния пациентов при наличии риска возникновения судорог. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Электроэнцефалограмма может помочь оптимизировать дозу севофлурана и предотвратить развитие судорог у пациентов, склонных к их возникновению.

У детей наблюдались дистонические движения.

Злокачественная гипертермия.

У предрасположенных лиц сильнодействующие ингаляционные средства для анестезии могут инициировать гиперметаболический скелетно-мышечный синдром, в результате чего повышается потребность в кислороде и развивается клинический синдром, известный как злокачественная гипертермия. Этот синдром проявляется гиперкапнией и может включать такие неспецифические признаки, как ригидность мышц, тахикардия, тахипноэ, цианоз, аритмия и/или нестабильное артериальное давление (некоторые из этих симптомов могут также возникать при поверхностном наркозе, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии).

В клинических исследованиях сообщалось об одном случае развития злокачественной гипертермии. Также злокачественная гипертермия наблюдалась в постмаркетинговых исследованиях. В некоторых случаях сообщалось о летальных исходах.

Лечение злокачественной гипертермии включает прекращение применения инициирующих средств (например, севофлурана), внутривенное введение натрия дантролена (см. инструкцию по медицинскому применению натрия дантролена) и назначение поддерживающей терапии, включающей энергичные меры, направленные на нормализацию температуры тела, поддержку функции дыхания и кровообращения, а также коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

В более поздние сроки может развиться почечная недостаточность, поэтому необходимо контролировать и поддерживать диурез, если возможно.

Периоперационная гиперкалиемия.

Применение ингаляционных анестетиков ассоциируется с редкими случаями повышения уровня калия в плазме крови, что может проявляться аритмиями; у детей были летальные случаи в послеоперационном периоде. Особенно восприимчивы пациенты с латентными или явными нейромышечными заболеваниями, особенно с дистрофией Дюшенна. В большинстве указанных случаев одновременно применяли сукцинилхолин. Также у этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови, в некоторых случаях — миоглобинурия. Несмотря на то, что эти проявления схожи с злокачественной гипертермией, ни у одного пациента не наблюдалось признаков или симптомов ригидности мышц или гиперметаболического состояния. Рекомендуется ранняя и интенсивная коррекция гиперкалиемии и лечение аритмий с последующим обследованием на латентные нейромышечные заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью.

В связи с небольшим количеством исследованных пациентов с почечной недостаточностью (исходный уровень креатинина сыворотки крови более 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)) безопасность применения Севорана в этой группе не была полностью установлена. Таким образом, Севоран следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью.

Нейрохирургия.

Севоран необходимо назначать с осторожностью пациентам с риском повышения внутричерепного давления и применять меры, направленные на снижение внутричерепного давления, например, гипервентиляцию.

Судороги.

Сообщалось о редких случаях судорог при применении севофлурана (см. особенности применения в разделах «Дети» и «Побочные реакции»).

Существует связь между применением севофлурана и развитием судорог, наблюдавшихся у детей и молодых пациентов, а также у пожилых больных как с факторами риска развития судорог, так и без них. Перед применением севофлурана необходима клиническая оценка риска развития судорог у пациентов, имеющих факторы риска. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Мониторинг ЭЭГ может позволить оптимизировать дозу севофлурана и помочь избежать развития судорог у пациентов, склонных к ним (см. раздел «Дети»).

Дети.

Применение севофлурана было связано с судорогами. Многие из них имели место у детей, начиная с двухмесячного возраста, и у молодых взрослых, большинство из которых не имели факторов риска развития судорог. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана у пациентов, которые могут иметь риск развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Замена высохших СО₂-абсорбентов.

При прямом контакте севофлурана с СО₂-абсорбентами образуется незначительное количество Соединения А (пента-фтороизопропенилфторометил-эфир (PIFE)) и незначительное количество Соединения В (пента-фторометоксиизопропилфторометил-эфир (PMFE)). Уровни Соединения А повышаются при повышении температуры контейнера, увеличении анестезирующей концентрации, снижении скорости потока газа и повышаются больше при применении гидроксида калия (например, Baralyme®), чем натриевой извести.

Замену высохших СО₂-абсорбентов необходимо проводить до применения Севорана, чтобы предотвратить экзотермическую реакцию, усиливающую деградацию севофлурана.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах в дозах до 1 МАК не продемонстрировали ухудшения фертильности или вреда для плода при применении севофлурана. Адекватных хорошо контролируемых исследований применения севофлурана у беременных нет, поэтому его можно применять беременным только по жизненным показаниям.

Опубликованы исследования на животных по применению некоторых анестетиков/седативных препаратов, в которых сообщалось о неблагоприятном влиянии на развитие мозга в раннем возрасте (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Безопасность применения севофлурана для матери и новорожденного была подтверждена в клинических исследованиях во время кесарева сечения. Безопасность применения во время родов не изучалась.

Севофлуран, как и другие ингаляционные средства, оказывает расслабляющее действие на матку с потенциальным риском маточных кровотечений. Клиническое решение должно быть взвешенным при использовании севофлурана во время анестезии в акушерстве.

Неизвестно, проникает ли севофлуран или его метаболиты в грудное молоко. В связи с отсутствием задокументированного опыта применения у женщин, им следует прекратить грудное вскармливание на 48 часов после применения севофлурана.

Фертильность.

Исследования на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности при применении севофлурана в дозах до 1 MAC.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

После анестезии севофлураном пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами в течение времени, которое определяет врач индивидуально.

Способ применения и дозы.

Севоран необходимо вводить с помощью испарителя, специально калиброванного для применения севофлурана, таким образом, чтобы концентрацию, подаваемую пациенту, можно было точно контролировать.

Индукция.

Дозу необходимо подбирать индивидуально и повышать до достижения желаемого эффекта в зависимости от возраста и клинического состояния пациента. Можно ввести короткодействующий барбитурат или другой внутривенный препарат для индукции, после чего начать ингаляцию севофлурана. Для индукции севофлуран можно вводить в кислороде или в смеси кислорода с закисью азота.

У взрослых при вдыхании севофлурана в концентрации до 5 %, как правило, хирургическая анестезия достигается менее чем за 2 минуты. У детей при вдыхании севофлурана в концентрации до 7 % хирургическая анестезия, как правило, достигается также менее чем за 2 минуты.

В качестве альтернативы для индукции у пациентов, не получавших премедикацию, можно применять вдыхание севофлурана в концентрации до 8 %.

Поддержание.

Хирургические уровни анестезии можно поддерживать с помощью концентраций севофлурана от 0,5 % до 3 % с закисью азота или без неё (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) севофлурана снижается с возрастом и при добавлении закиси азота. Средняя концентрация севофлурана, необходимая для достижения МАК у пациентов в возрасте 80 лет, составляет приблизительно 50 % от концентрации, необходимой для пациентов в возрасте 20 лет.

В таблице приведены средние значения МАК для различных возрастных групп.

* Для детей в возрасте 1 – < 3 лет использовали 60 % N2O/40 % O2.

** Доношенные новорождённые. У недоношенных новорождённых МАК не установлено.

Выход из анестезии.

После анестезии севофлураном время выхода из анестезии, как правило, короткое. Таким образом, пациенты могут нуждаться в раннем послеоперационном обезболивании.

Дети. Применение Севорана доношенным новорождённым возможно с момента рождения.

Передозировка.

В случае передозировки (угнетение дыхательной и сердечной деятельности) необходимо принять следующие меры: прекратить введение препарата, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать искусственную вспомогательную или контролируемую вентиляцию кислородом и поддерживать адекватную сердечно-сосудистую функцию.

Побочные реакции.

Как и все сильнодействующие ингаляционные анестезирующие средства, севофлуран может вызывать дозозависимое угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Степень тяжести большинства побочных эффектов — легкая и умеренная, они носят преходящий характер. В послеоперационном периоде часто наблюдаются тошнота, рвота и делирий, которые нередко являются следствием хирургического вмешательства и общей анестезии, могут быть связаны с ингаляционным анестетиком, другими препаратами, назначаемыми интра- или послеоперационно, и реакцией пациента на хирургическое вмешательство; их частота сопоставима с частотой возникновения таких явлений при применении других ингаляционных анестезирующих средств.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в ходе клинических исследований.

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения (свыше 10 % — очень часто, 1–10 % — часто, 0,1–1 % — нечасто, 0,1–0,01 % — редко, менее 0,01 % — очень редко, включая единичные сообщения).

У взрослых пациентов очень часто наблюдались тошнота, рвота, артериальная гипотензия; у пациентов пожилого возраста — артериальная гипотензия, тошнота, брадикардия; у детей очень часто возможно возникновение тошноты, рвоты, возбуждения, кашля. Вид, тяжесть и частота побочных реакций у пациентов, которым применяли севофлуран, такие же, как и у пациентов, которым применяли другие препараты для анестезии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, лейкоцитоз.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота и рвота; часто — гиперсаливация.

Сердечные нарушения: очень часто — брадикардия, артериальная гипотензия; часто — тахикардия, артериальная гипертензия; нечасто — полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, аритмия, желудочковые экстрасистолы, наджелудочковые экстрасистолы, экстрасистолы; частота неизвестна — удлинение интервала QT, связанное с аритмией веретенообразного типа torsade de pointes.

Психические расстройства: очень часто — возбуждение; нечасто — спутанность сознания.

Неврологические расстройства: часто — головокружение, сонливость, головная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — нарушения дыхания, ларингоспазм; нечасто — апноэ, гипоксия, астма.

Расстройства со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, глюкозурия.

Общие расстройства: часто — озноб, лихорадка, гипотермия.

Лабораторные исследования: часто — изменения уровней глюкозы в сыворотке крови, изменения функциональных проб печени, повышение АЛТ, АСТ (в редких случаях наблюдались транзиторные изменения функциональных проб печени при применении севофлурана и аналогичных препаратов), изменения количества лейкоцитов, преходящее повышение уровней неорганических фторидов в сыворотке крови, которое может проявляться во время и после анестезии севофлураном (обычно пиковые концентрации неорганических фторид在玩家中 достигаются через 2 часа после окончания анестезии севофлураном и через 48 часов возвращаются к дооперационным уровням; в клинических исследованиях повышенные концентрации фторидов не ассоциировались с ухудшением функции почек); нечасто — повышение уровня креатинина, лактатдегидрогеназы.

Постмаркетинговый опыт применения препарата.

О побочных реакциях стало известно из спонтанных сообщений, частоту и причинно-следственную связь установить невозможно.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, гиперчувствительность (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), анафилактоидные реакции.

Неврологические расстройства: судороги (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»), мышечная дистония.

Сердечные нарушения: остановка сердца (из постмаркетинговых наблюдений очень редко сообщалось об остановке сердца при применении севофлурана), удлинение QT, аритмия типа torsade de pointes.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, стридор (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), бронхоспазм, отек легких, апноэ.

Расстройства гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность и некроз печени, однако связь с севофлураном не была окончательно доказана.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, контактный дерматит, отек лица (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), крапивница, зуд.

Расстройства со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: дискомфорт в грудной клетке (может ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), злокачественная гипертермия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные подергивания.

Доклинические данные безопасности

Исследования на животных продемонстрировали, что печеночное и почечное кровообращение хорошо сохраняются при применении севофлурана.

Севофлуран снижает уровень церебрального метаболизма кислорода (CMRO2) способом, аналогичным наблюдаемому при применении изофлурана. CMRO2 снижается примерно на 50 % при концентрациях севофлурана, приближающихся к 2,0 МАК (минимальная альвеолярная концентрация). Исследования на животных продемонстрировали, что севофлуран не оказывает существенного влияния на церебральный кровоток.

У животных севофлуран существенно угнетает электрическую активность головного мозга (по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ)), что сопоставимо с эффектом после применения эквивалентных доз изофлурана. Нет доказательств того, что применение севофлурана связано с эпилептиформной активностью при условиях нормокапнии или гипокапнии. В отличие от энфлурана, попытки выявить активность ЭЭГ, подобную эпилептическим приступам, во время гипокапнии с помощью ритмических слуховых стимулов оказались неуспешными.

Соединение А оказалось минимально нефротоксичным при концентрациях 50–114 млн\⁻¹ в течение 3 часов в ряде исследований на крысах. Токсичность характеризовалась спорадическим некрозом одной клетки проксимальных канальцевых клеток. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен, и его применимость к человеку не установлена. Предполагается, что у человека сопоставимые предельные границы нефротоксичности, связанной с соединением А, будут равны 150–200 млн\⁻¹. Концентрации соединения А, зарегистрированные в клинической практике, в среднем составляют 19 млн\⁻¹ у взрослых (максимум 32 млн\⁻¹) при применении натронной извести в качестве абсорбента CO2.

Опубликованные исследования, проведенные на беременных и ювенильных животных, указывают на то, что применение анестезирующих средств и седативных препаратов, блокирующих рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат) и/или усиливающих активность ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) в период быстрого роста мозга или синаптогенеза, может привести к потере чувствительности нейрональных и олигодендроцитарных клеток в развивающемся мозге, а также к изменениям в синаптической морфологии и нейрогенезе при применении более 3 часов. Эти исследования включали анестезирующие средства различных классов лекарственных препаратов. Клиническое значение этих неклинических данных еще уточняется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Не замораживать. Хранить плотно закрытым.

Упаковка. По 250 мл в пластиковом флаконе с колпачком системы Quik fil и термоусадочной пленкой, покрывающей крышку и горловину флакона, и содержащей ленту с логотипом компании.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Эббви С.р.л., Италия / AbbVie S.r.l., Italy.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

С.Р. 148 Понтинская Км 52, СНС - Камповерде ди Апрilia (лок. Апрilia) – 04011 Апрilia (ЛТ), Италия / S.R. 148 Pontina Km. 52, SNC - Campoverde di Aprilia, (loc. Aprilia) – 04011 Aprilia (LT), Italy.