Sevoran®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SEVORAN® (SEVORANE®)

Composizione:

Principio attivo: 1 flacone contiene non meno del 99,9875 % e non più del 100 % di sevoflurano.

Forma farmaceutica. Liquido per inalazione.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti per anestesia generale. Idrocarburi alogenati. Sevoflurano.

Codice ATC N01AB08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. L'uso inalatorio del medicinale per l'anestesia di induzione determina una rapida perdita di coscienza, con un rapido recupero dopo la fine dell'anestesia. L'induzione anestetica è accompagnata da minimo eccitamento o segni di irritazione delle vie respiratorie superiori e non provoca un aumento della secrezione nell'albero tracheobronchiale né stimolazione del sistema nervoso centrale. Negli studi effettuati in ambito pediatrico (induzione dell'anestesia mediante maschera), l'insorgenza di tosse con sevoflurano è risultata significativamente inferiore rispetto all'uso di alogenato. Come altri agenti per anestesia inalatoria, il sevoflurano determina un'inibizione dose-dipendente della funzione respiratoria e una riduzione della pressione arteriosa. Nell'uomo, la soglia aritmogenica indotta dall'adrenalina per il sevoflurano corrisponde a quella dell'isoflurano ed è superiore a quella dell'alogenuro.

Il sevoflurano ha un effetto minimo sulla pressione intracranica e non riduce la risposta al CO₂.

Il sevoflurano non ha effetti clinicamente significativi sulla funzione epatica o renale e non aggrava l'insufficienza epatica o renale preesistente. Il sevoflurano non influenza la funzione di concentrazione renale anche durante anestesia prolungata (circa fino a 9 ore).

Farmacocinetica. A causa della scarsa solubilità del sevoflurano nel sangue, la concentrazione negli alveoli aumenta rapidamente dopo l'induzione e diminuisce rapidamente alla cessazione dell'amministrazione dell'anestetico.

L'eliminazione rapida ed estesa del sevoflurano attraverso i polmoni contribuisce a minimizzare la quantità di anestetico che può essere metabolizzata. Negli esseri umani, meno del 5% del sevoflurano assorbito viene metabolizzato tramite il citocromo P450 (CYP) 2E1, con formazione di esafluoroisopropanolo (HFIP) e liberazione di fluoruro inorganico e anidride carbonica (o di una parte carboniosa). L'HFIP viene poi rapidamente coniugato con acido glucuronico ed eliminato con le urine. Non sono stati osservati altri percorsi di metabolismo del sevoflurano. Questo è l'unico anestetico volatile fluorurato che non si metabolizza in acido trifluoroacetico.

La concentrazione di ioni fluoruro dipende dalla durata dell'anestesia, dalla concentrazione di sevoflurano e dalla composizione della miscela anestetica. La defluorurazione del sevoflurano non è indotta dai barbiturici. Circa nel 7% dei pazienti adulti durante il programma clinico è stata riscontrata una concentrazione di fluoruri inorganici superiore a 50 μM, ma non sono stati osservati effetti clinici sulla funzione renale.

Studi clinici.

Studi sull'efficacia.

Sono stati condotti numerosi studi clinici sul sevoflurano come agente anestetico in pazienti pediatrici e adulti. I risultati hanno dimostrato che il sevoflurano garantisce un'induzione fluida e rapida, nonché un rapido risveglio dall'anestesia.

L'uso del sevoflurano negli studi è stato associato a un'induzione più rapida e a un risveglio più veloce, con risposta ai comandi e orientamento migliori rispetto ai gruppi di confronto.

Anestesia negli adulti.

Negli adulti, quando l'induzione è stata effettuata mediante maschera, il sevoflurano ha garantito un'induzione anestetica fluida e rapida. In tre studi ambulatoriali e in 25 studi ospedalieri, che hanno coinvolto 3591 pazienti adulti (2022 hanno ricevuto sevoflurano, 1196 isoflurano, 111 enflurano e 262 propofol), il sevoflurano si è dimostrato un agente efficace per il mantenimento dell'anestesia. Il sevoflurano si è rivelato adeguato nell'uso in neurochirurgia, nel taglio cesareo, nel by-pass aorto-coronarico e in pazienti senza malattie cardiache ma a rischio di ischemia miocardica.

Anestesia nei bambini.

In due studi ambulatoriali e in tre studi ospedalieri, che hanno coinvolto 1498 bambini (837 hanno ricevuto sevoflurano, 661 alogenato), il sevoflurano si è dimostrato un agente efficace per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia. Negli studi pediatrici (induzione dell'anestesia mediante maschera), il tempo di induzione è risultato statisticamente significativamente più breve e la frequenza di insorgenza della tosse significativamente inferiore con sevoflurano rispetto all'alogenuro.

Studi sulla sicurezza.

Gli studi clinici condotti in diverse popolazioni di pazienti (bambini, adulti, pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale o epatica, con obesità, pazienti sottoposti a interventi di by-pass cardiaco, che ricevono aminoglicosidi o induttori metabolici, pazienti sottoposti a interventi chirurgici ripetuti o a procedure chirurgiche di durata superiore a 6 ore), insieme ai risultati della valutazione dei parametri di laboratorio (come alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, bilirubina totale, creatinina sierica, azotemia) e alla frequenza delle reazioni avverse (negli studi) correlate alla funzione epatica o renale, hanno mostrato che il sevoflurano non provoca effetti clinicamente significativi sulla funzione epatica o renale e non aggrava l'insufficienza epatica o renale preesistente nei pazienti della popolazione studiata (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Reazioni avverse»). I dati degli studi hanno inoltre dimostrato che non vi è stata una differenza statisticamente significativa nel numero di pazienti con alterazioni di qualsiasi parametro clinico-chimico tra sevoflurano e altri anestetici inalatori. L'impatto sulla funzione renale è risultato comparabile con sevoflurano e altri anestetici inalatori, con diversi tipi di circuito anestetico, diverse velocità di somministrazione dell'anestetico e nei pazienti con concentrazione di fluoruri inorganici ≥ 50 μM e < 50 μM. La frequenza di disfunzione renale negli studi comparativi è stata inferiore all'1% sia con sevoflurano (0,17%) che con altri anestetici inalatori (0,22% con isoflurano, alogenato, enflurano, propofol). Questa frequenza è coerente con quella osservata nella pratica chirurgica generale. In tutti i casi, esisteva un'altra causa plausibile o una spiegazione giustificata per la disfunzione renale.

Bambini.

In alcuni studi pubblicati condotti su bambini è stato osservato un deficit cognitivo dopo esposizione ripetuta o prolungata ad agenti anestetici nelle prime fasi della vita. Questi studi presentano limitazioni significative e non è chiaro se gli effetti osservati siano dovuti all'uso di anestetici/sedativi o ad altri fattori, come l'intervento chirurgico o la patologia di base. Inoltre, questi dati non sono stati confermati negli studi registrativi pubblicati successivamente. Negli studi pubblicati sugli animali, in cui sono stati studiati alcuni anestetici/sedativi, sono stati riportati effetti avversi sullo sviluppo cerebrale nelle prime fasi della vita (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Pazienti con insufficienza epatica.

Negli studi clinici, il sevoflurano si è dimostrato efficace e ben tollerato quando utilizzato come agente principale per il mantenimento dell'anestesia in pazienti con insufficienza epatica di classe A e B secondo la scala Child-Pugh. Il sevoflurano non ha aggravato l'insufficienza epatica preesistente. Per le reazioni avverse epatiche osservate negli studi post-marketing, vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Reazioni avverse».

Pazienti con insufficienza renale.

L'impatto del sevoflurano è stato valutato in pazienti con insufficienza renale con livelli di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (130 μmol/l). In base alla frequenza e all'entità delle variazioni della concentrazione di creatinina, il sevoflurano non ha peggiorato la funzione renale.

Caratteristiche farmaceutiche.

Formula per il calcolo della pressione di vapore saturo: Log₁₀ P_vapore = A + B/T,

dove A = 8,086,

B = –1726,68,

T = °C + 273,16 °K (temperatura in scala Kelvin).

Coefficienti di ripartizione a 37 °C:

acqua/gas 0,36,

sangue/gas 0,63–0,69,

olio di oliva/gas 47,2–53,9,

cervello/gas 1,15.

Coefficienti medi di ripartizione componente/gas a 25 °C per polimeri usati in campo medico:

gomma conduttiva 14,0,

gomma butilica 7,7,

cloruro di polivinile 17,4,

polietilene 1,3.

Il sevoflurano è un liquido non infiammabile e non esplosivo, somministrato per inalazione del vapore prodotto da un vaporizzatore. Il sevoflurano è chimicamente stabile. In presenza di acidi forti o temperature elevate non si verifica un significativo degrado chimico.

Degradazione del sevoflurano.

Il sevoflurano rimane stabile se conservato alla normale luce ambientale. In presenza di acidi forti o calore non si osserva una degradazione significativa. Il sevoflurano non danneggia acciaio inossidabile, ottone, alluminio, rame nichelato, rame cromato o leghe di rame-berillio. La degradazione chimica può avvenire per effetto dell'assorbente di CO₂ dell'apparecchio anestetico sull'anestetico. Con l'uso di assorbenti freschi, la degradazione del sevoflurano è minima e i prodotti di degradazione non sono rilevabili o sono non tossici. La degradazione del sevoflurano e la formazione successiva di prodotti di degradazione aumentano con l'aumento della temperatura dell'assorbente, con l'essiccamento dell'assorbente di CO₂ (soprattutto se contenente idrossido di potassio, ad es. Baralyme®), con l'aumento della concentrazione di sevoflurano e con la riduzione del flusso di gas fresco. Il sevoflurano può subire scissione basica attraverso due percorsi. Il primo avviene per perdita di fluoruro di idrogeno con formazione del Composto A. Il secondo percorso di degradazione avviene solo in presenza di assorbente di CO₂ secco e porta alla dissociazione del sevoflurano in esafluoroisopropanolo (HFIP) e formaldeide. L'HFIP è una sostanza inattiva, non genotossica, che si coniuga rapidamente e viene eliminata, con tossicità paragonabile a quella del sevoflurano. La formaldeide è presente nei normali processi metabolici. Con l'uso di assorbente molto secco, la formaldeide può decomporsi in metanolo e formiato. Il formiato (residuo dell'acido formico) può favorire la formazione di monossido di carbonio a temperature elevate. Il metanolo può reagire con il Composto A formando il Composto B. Il Composto B subisce ulteriore eliminazione di HF formando i Composti C, D, E. Con l'uso di assorbenti molto secchi, specialmente quelli contenenti idrossido di potassio (es. Baralyme®), è possibile la formazione di formaldeide, metanolo, monossido di carbonio, Composto A e alcuni suoi prodotti di degradazione, Composti B, C e D.

Degradazione dell'acido di Lewis.

La formulazione contiene almeno lo 0,3% di acqua come inibitore dell'acido di Lewis. Non vengono utilizzati altri stabilizzanti chimici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Induzione e mantenimento dell'anestesia generale in pazienti adulti e pediatrici durante interventi chirurgici in regime di ricovero o ambulatoriale.

Controindicazioni.

Sospetta o confermata predisposizione genetica alla ipertermia maligna.

Sospetta o confermata ipersensibilità al sevoflurano o ad altri anestetici alogenati (ad esempio, anamnesi di alterazione della funzionalità epatica, generalmente associata ad aumento degli enzimi epatici, febbre, leucocitosi e/o eosinofilia, insorta per cause sconosciute dopo l’uso di anestetici alogenati).

Quando è controindicata l’anestesia generale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante l’anestesia con sevoflurano, i simpaticomimetici beta come l’isoprenalina e i simpaticomimetici alfa e beta come l’adrenalina e la noradrenalina devono essere utilizzati con cautela a causa del rischio potenziale di aritmia ventricolare.

Inibitori MAO non selettivi: rischio di crisi durante l’intervento chirurgico. In generale, si raccomanda di sospendere la terapia almeno 2 settimane prima dell’intervento.

Il sevoflurano può causare una marcata ipotensione nei pazienti in trattamento con antagonisti dei canali del calcio, in particolare derivati della diidropiridina.

È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di antagonisti dei canali del calcio e agenti per l’anestesia inalatoria, a causa del rischio di effetto negativo inotropo additivo.

L’uso concomitante di succinilcolina e agenti per anestesia inalatoria è stato raramente associato ad un aumento dei livelli sierici di potassio, con conseguente aritmia cardiaca ed esito fatale in pazienti pediatrici nel periodo postoperatorio.

Dopo l’amministrazione di un agente anestetico endovenoso, come il propofol, potrebbero rendersi necessarie concentrazioni più basse di sevoflurano.

Il sevoflurano è sicuro ed efficace quando somministrato con farmaci comunemente utilizzati in chirurgia, come agenti che agiscono sul sistema nervoso centrale, sul sistema nervoso autonomo, miorilassanti, agenti antimicrobici, inclusi gli aminoglicosidi, ormoni, sostituti sintetici, derivati del sangue e farmaci cardiovascolari, compresa l’epinefrina.

Epinefrina/adrenalina. Il sevoflurano, come l’isoflurano, aumenta la sensibilità del miocardio all’effetto aritmogeno dell’adrenalina esogenamente somministrata.

Simpaticomimetici ad azione indiretta. L’interazione tra sevoflurano e simpaticomimetici (ad esempio, anfetamina, efedrina) comporta un rischio di episodi ipertensivi acuti.

Beta-bloccanti. Il sevoflurano può aumentare gli effetti inotropi negativi, cronotropi e dromotropi dei beta-bloccanti (bloccando i meccanismi compensatori cardiovascolari).

Verapamil. L’uso concomitante di verapamil e sevoflurano è stato associato a disturbi della conduzione atrioventricolare.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). In pazienti che assumevano a lungo termine l’erba di San Giovanni sono stati riportati casi di grave ipotensione e ritardo nel risveglio dall’anestesia.

Il metabolismo del sevoflurano può essere aumentato da noti induttori del CYP2E1 (ad esempio, isoniazide e alcol), ma non dai barbiturici. L’uso concomitante di sevoflurano e isoniazide può potenziare l’effetto epatotossico dell’isoniazide.

Il sevoflurano può potenziare gli effetti inotropi negativi, cronotropi e dromotropi dei beta-bloccanti (bloccando i meccanismi compensatori cardiovascolari).

Barbiturici. Sevoran® è compatibile con i barbiturici comunemente utilizzati in chirurgia.

Benzodiazepine e oppioidi. Ci si attende una riduzione della concentrazione alveolare minima (MAC) di Sevoran®, come per altri anestetici inalatori; Sevoran® è compatibile con benzodiazepine e oppioidi comunemente utilizzati in chirurgia. L’uso di oppioidi come alfentanil e sufentanil in associazione al sevoflurano può causare una riduzione sinergica della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della frequenza respiratoria.

Induttori del CYP2E1. Farmaci e composti che aumentano l’attività del citocromo P450 isoforma CYP2E1, come l’isoniazide e l’alcol, possono aumentare il metabolismo del sevoflurano e portare a un significativo incremento della concentrazione di fluoro nel plasma (vedi sezione «Proprietà farmacologiche», farmacocinetica, metabolismo e ione fluoruro).

Ossido di azoto. Come con altri anestetici inalatori, la MAC del sevoflurano è ridotta (del 50% nei pazienti adulti e del 25% nei bambini).

Bloccanti neuromuscolari. Come altri anestetici inalatori, il sevoflurano influenza sia l’intensità che la durata del blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti.

Nel caso di anestesia aggiuntiva con alfentanil-N2O, il sevoflurano potenzia il blocco neuromuscolare indotto da pancuronio, vecuronio e atracurio. L’effetto del sevoflurano sulla succinilcolina e sulla durata d’azione dei bloccanti neuromuscolari depolarizzanti non è stato studiato.

La riduzione della dose dei bloccanti neuromuscolari durante l’induzione dell’anestesia può ritardare il raggiungimento delle condizioni idonee all’intubazione endotracheale o causare una rilassazione muscolare inadeguata, poiché il potenziamento dell’effetto dei miorilassanti si verifica entro alcuni minuti dall’inizio dell’amministrazione del sevoflurano.

Sono state studiate le interazioni con bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti come pancuronio, vecuronio e atracurio. In assenza di indicazioni specifiche, non ridurre la dose dei miorilassanti non depolarizzanti per l’intubazione endotracheale; durante il mantenimento dell’anestesia, la dose dei miorilassanti non depolarizzanti deve essere ridotta, come nell’anestesia con N2O/oppioidi. Ulteriori dosi di miorilassanti devono essere somministrate solo dopo aver valutato la risposta alla neurostimolazione. Come nel caso di uso di bloccanti, dopo l’amministrazione di un agente anestetico endovenoso, come il propofol, potrebbe essere necessaria una concentrazione inferiore di sevoflurano. Un significativo aumento della concentrazione di fluoruri nel plasma è stato osservato dopo un aumento dell’attività del CYP2E1.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il sevoflurano può causare depressione respiratoria, che può essere accentuata da una premedicazione con farmaci oppioidi o altri agenti depressivi del sistema respiratorio.

È necessario monitorare la respirazione e, se necessario, fornire assistenza medica immediata. Il Sevoran® può essere somministrato esclusivamente da personale qualificato per l'esecuzione dell'anestesia generale. È obbligatoria la disponibilità di apparecchiature per il mantenimento della pervietà delle vie aeree, per la ventilazione artificiale, per l'ossigenazione e per il ripristino della circolazione. La concentrazione di sevoflurano erogata dal vaporizzatore deve essere nota con precisione. Poiché gli anestetici volatili presentano proprietà fisiche differenti, è necessario utilizzare esclusivamente vaporizzatori specificamente calibrati per il sevoflurano. L'applicazione dell'anestesia generale deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente all'anestetico. Con l'aumento della profondità dell'anestesia si intensificano ipotensione e depressione respiratoria.

Sono stati riportati casi in cui l'uso precedente di anestetici alogenati, in particolare se l'intervallo tra le somministrazioni era inferiore a 3 mesi, ha potuto aumentare il rischio potenziale di danno epatico.

Sono stati segnalati rari casi di allungamento dell'intervallo QT, molto raramente associato a tachicardia ventricolare torsione di punta, che in casi eccezionali si è rivelata fatale. Il sevoflurano deve essere utilizzato con cautela nei pazienti predisposti a tale condizione.

Sono stati riportati singoli casi di extrasistolia ventricolare nei bambini con malattia di Pompe.

Nei pazienti con disturbi mitocondriali, l'anestesia generale, compresa quella con sevoflurano, deve essere praticata con cautela.

Fegato.

In studi post-marketing sono stati registrati casi molto rari di disfunzione epatica postoperatoria lieve, moderata o grave, o epatite, con o senza ittero. La decisione clinica deve essere attentamente valutata nell'impiego del sevoflurano in pazienti con condizioni concomitanti che alterano la funzionalità epatica o in quelli trattati con farmaci che possono causare disfunzione epatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È stato riportato che l'uso precedente di anestetici alogenati può aumentare il rischio di danno epatico, specialmente se l'intervallo tra le somministrazioni è inferiore a 3 mesi.

Durante il mantenimento dell'anestesia, l'aumento della concentrazione di sevoflurano determina una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa. Un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può essere correlato alla profondità dell'anestesia e, in tali casi, può essere corretto riducendo la concentrazione inalata di sevoflurano. Come con qualsiasi altro anestetico, nei pazienti con cardiopatia ischemica è importante mantenere la stabilità emodinamica per prevenire l'ischemia miocardica.

È necessario valutare attentamente il risveglio dopo l'anestesia prima di dimettere il paziente dalla sala di recupero postoperatorio.

Sebbene il recupero della coscienza dopo somministrazione di sevoflurano avvenga generalmente entro pochi minuti, non sono stati studiati gli effetti sulle capacità intellettive nei 2-3 giorni successivi all'anestesia. Come dopo altri anestetici, possono verificarsi lievi alterazioni dell'umore nei giorni successivi all'anestesia (vedi sezione «Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari»).

Il sevoflurano deve essere utilizzato con cautela nell'anestesia in campo ostetrico, poiché l'effetto rilassante sull'utero può aumentare il rischio di emorragia uterina.

L'uso di sevoflurano è stato associato all'insorgenza di convulsioni nei bambini e nei giovani (fino a 21 anni) e anche negli anziani, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio per convulsioni. Prima di somministrare sevoflurano, è necessaria una valutazione clinica dello stato del paziente in caso di rischio di convulsioni. Nei bambini, la profondità dell'anestesia deve essere limitata. Il monitoraggio dell'EEG può permettere di ottimizzare la dose di sevoflurano e prevenire l'insorgenza di convulsioni nei pazienti predisposti.

Nei bambini sono stati osservati movimenti distonici.

Orticaria maligna.

Negli individui predisposti, potenti anestetici inalatori possono innescare uno stato ipermetabolico muscolare scheletrico, con conseguente aumento del consumo di ossigeno e sviluppo di un quadro clinico noto come orticaria maligna. Questo quadro si manifesta con ipercapnia e può includere segni aspecifici come rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmie e/o instabilità della pressione arteriosa (alcuni di questi sintomi possono verificarsi anche in caso di anestesia superficiale, ipossia acuta, ipercapnia e ipovolemia).

Negli studi clinici è stato riportato un caso di sviluppo di orticaria maligna. Tale sindrome è stata osservata anche in studi post-marketing. In alcuni casi sono stati riportati esiti letali.

Il trattamento dell'orticaria maligna comprende l'interruzione degli agenti iniziatori (ad esempio sevoflurano), la somministrazione endovenosa di dantrolene sodico (vedi istruzioni per l'uso del dantrolene sodico) e terapia di supporto, che comprende misure energiche per normalizzare la temperatura corporea, sostenere la funzione respiratoria e circolatoria e correggere i disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico.

In un secondo momento può svilupparsi insufficienza renale; pertanto è necessario monitorare e sostenere, se possibile, la diuresi.

Iperkaliemia perioperatoria.

L'uso di anestetici inalatori è associato a rari casi di aumento della concentrazione plasmatica di potassio, che può manifestarsi con aritmie; nei bambini sono stati riportati casi letali nel periodo postoperatorio. I pazienti particolarmente suscettibili sono quelli con malattie neuromuscolari latenti o conclamate, specialmente con distrofia muscolare di Duchenne. Nella maggior parte dei casi riportati, era stato somministrato contemporaneamente succinilcolina. In questi pazienti si è osservato anche un marcato aumento della creatinfosfocinasi (CPK) plasmatica e, in alcuni casi, mioglobinuria. Nonostante questi sintomi siano simili a quelli dell'orticaria maligna, in nessun paziente sono stati osservati segni o sintomi di rigidità muscolare o stato ipermetabolico. Si raccomanda un trattamento precoce e intensivo dell'iperkaliemia e delle aritmie, seguito da un'indagine per escludere malattie neuromuscolari latenti.

Pazienti con insufficienza renale.

A causa del numero limitato di pazienti con insufficienza renale studiati (livello iniziale di creatinina sierica superiore a 133 µmol/l (1,5 mg/dl)), la sicurezza d'uso di Sevoran® in questo gruppo non è stata completamente stabilita. Pertanto, il Sevoran® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale.

Neurochirurgia.

Il sevoflurano deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di aumento della pressione intracranica e devono essere adottate misure per ridurla, ad esempio iperventilazione.

Convulsioni.

Sono stati riportati casi rari di convulsioni durante l'uso di sevoflurano (vedi caratteristiche di impiego nelle sezioni «Bambini» e «Effetti indesiderati»).

Esiste un'associazione tra l'uso di sevoflurano e lo sviluppo di convulsioni, osservate in bambini e giovani pazienti, nonché in pazienti anziani, sia con che senza fattori di rischio per convulsioni. Prima dell'uso di sevoflurano è necessaria una valutazione clinica del rischio di convulsioni nei pazienti a rischio. Nei bambini, la profondità dell'anestesia deve essere limitata. Il monitoraggio dell'EEG può permettere di ottimizzare la dose di sevoflurano e aiutare a prevenire le convulsioni nei pazienti predisposti (vedi sezione «Bambini»).

Bambini.

L'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni. Molte di queste si sono verificate in bambini a partire dai due mesi di età e in giovani adulti, la maggior parte dei quali non presentava fattori di rischio per convulsioni. La decisione clinica deve essere attentamente valutata nell'uso di sevoflurano in pazienti che possono avere un rischio di sviluppare convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sostituzione degli assorbitori di CO₂ essiccati.

A contatto diretto con gli assorbitori di CO₂, il sevoflurano forma una quantità trascurabile del Composto A (pentafluoroisopropil fluorometil etere, PIFE) e una quantità trascurabile del Composto B (pentafluorometossiisopropil fluorometil etere, PMFE). I livelli del Composto A aumentano con l'aumento della temperatura del contenitore, con concentrazioni anestetiche più elevate, con flussi gassosi ridotti e aumentano maggiormente con l'uso di idrossido di potassio (ad esempio Baralyme®) rispetto al sodio idrossido.

La sostituzione degli assorbitori di CO₂ essiccati deve essere effettuata prima dell'uso di Sevoran® per prevenire una reazione esotermica che potrebbe intensificare la degradazione del sevoflurano.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Studi riproduttivi su ratti e conigli con dosi fino a 1 MAC non hanno dimostrato alterazioni della fertilità né danni fetali con l'uso di sevoflurano. Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'uso di sevoflurano in donne in gravidanza; pertanto, può essere usato durante la gravidanza solo in caso di necessità vitale.

Sono stati pubblicati studi sugli animali riguardo all'uso di alcuni anestetici/sedativi, nei quali è stato riportato un effetto sfavorevole sullo sviluppo cerebrale in età precoce (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).

La sicurezza dell'uso di sevoflurano per la madre e il neonato è stata dimostrata negli studi clinici durante il taglio cesareo. La sicurezza durante il parto naturale non è stata studiata.

Il sevoflurano, come altri agenti inalatori, ha un effetto rilassante sull'utero con potenziale rischio di emorragia uterina. La decisione clinica deve essere attentamente valutata nell'uso di sevoflurano nell'anestesia ostetrica.

Non è noto se il sevoflurano o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa della mancanza di esperienza documentata, le donne devono interrompere l'allattamento per 48 ore dopo la somministrazione di sevoflurano.

Fertilità.

Studi su ratti e conigli non hanno evidenziato alterazioni della fertilità con l'uso di sevoflurano a dosi fino a 1 MAC.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Dopo l'anestesia con sevoflurano, ai pazienti non deve essere consentito guidare veicoli o lavorare con macchinari per un periodo di tempo stabilito dal medico in modo individuale.

Modalità e posologia.

Sevoran® deve essere somministrato mediante un vaporizzatore specificamente calibrato per l'utilizzo di sevoflurano, in modo tale da consentire un controllo preciso della concentrazione erogata.

Induzione.

La dose deve essere adattata individualmente e aumentata fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, in base all'età e allo stato clinico del paziente. Per l'induzione può essere somministrato un barbiturico a breve durata d'azione o un altro agente endovenoso, seguito dall'inalazione di sevoflurano. Per l'induzione, il sevoflurano può essere somministrato in ossigeno oppure in una miscela di ossigeno e protossido di azoto.

Negli adulti, l'anestesia chirurgica viene generalmente raggiunta in meno di 2 minuti con una concentrazione inspirata di sevoflurano fino al 5%. Nei bambini, l'anestesia chirurgica viene generalmente raggiunta in meno di 2 minuti con una concentrazione inspirata di sevoflurano fino al 7%.

In alternativa, per l'induzione in pazienti non premedicati, può essere utilizzata una concentrazione inspirata di sevoflurano fino all'8%.

Mantenimento.

I livelli anestetici chirurgici possono essere mantenuti mediante concentrazioni di sevoflurano comprese tra lo 0,5% e il 3%, con o senza protossido di azoto (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La concentrazione alveolare minima (MAC) di sevoflurano diminuisce con l'età e con l'aggiunta di protossido di azoto. La concentrazione media di sevoflurano necessaria per raggiungere la MAC in pazienti di 80 anni è approssimativamente il 50% di quella richiesta in pazienti di 20 anni.

La tabella riporta i valori medi di MAC per diverse fasce d'età.

* Per i bambini di età compresa tra 1 e < 3 anni è stata utilizzata una miscela di N2O 60 % / O2 40 %.

** Neonati a termine. Per i neonati pretermine la CAC non è stata determinata.

Emergenza dall'anestesia.

Dopo un'anestesia con sevoflurano, il tempo di emersione dall'anestesia è generalmente breve. Pertanto, i pazienti potrebbero necessitare di un trattamento analgesico postoperatorio precoce.

Bambini. L'uso di Sevoran può essere considerato nei neonati a termine a partire dalla nascita.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio (depressione della funzione respiratoria e cardiaca), occorre adottare le seguenti misure: interrompere la somministrazione del medicinale, garantire la pervietà delle vie aeree, iniziare una ventilazione artificiale assistita o controllata con ossigeno e mantenere una funzione cardiovascolare adeguata.

Effetti indesiderati.

Come tutti gli anestetici inalatori potenti, il sevoflurano può causare depressione dose-dipendente della funzione respiratoria e cardiaca. La gravità della maggior parte degli effetti indesiderati è lieve o moderata e transitoria. Nausea, vomito e delirio sono comuni nel periodo postoperatorio; spesso sono conseguenza dell'intervento chirurgico e dell'anestesia generale, possono essere correlati all'anestetico inalatorio, ad altri farmaci somministrati durante o dopo l'intervento e alla risposta del paziente all'intervento chirurgico; la percentuale di comparsa di tali eventi è simile a quella osservata con altri anestetici inalatori.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti durante gli studi clinici.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e frequenza di insorgenza (oltre il 10% – molto comune, 1–10% – comune, 0,1–1% – non comune, 0,1–0,01% – raro, meno dello 0,01% – molto raro, inclusi segnalazioni isolate).

Negli adulti si osservano molto comunemente nausea, vomito e ipotensione arteriosa; nei pazienti anziani si osservano molto comunemente ipotensione arteriosa, nausea e bradicardia; nei bambini si osservano molto comunemente nausea, vomito, agitazione e tosse. Il tipo, la gravità e la frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con sevoflurano sono simili a quelli osservati con altri farmaci anestetici.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: non comune – leucopenia, leucocitosi.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – nausea e vomito; comune – ipersalivazione.

Disturbi cardiaci: molto comune – bradicardia, ipotensione arteriosa; comune – tachicardia, ipertensione arteriosa; non comune – blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, aritmia, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari, extrasistolia; frequenza sconosciuta – prolungamento dell'intervallo QT associato ad aritmia a torsade de pointes.

Disturbi psichici: molto comune – agitazione; non comune – confusione mentale.

Disturbi del sistema nervoso: comune – vertigini, sonnolenza, cefalea.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – tosse; comune – disturbi respiratori, laringospasmo; non comune – apnea, ipossia, asma.

Disturbi del sistema urinario: non comune – ritenzione urinaria, glucosuria.

Disturbi generali: comune – brividi, sudorazione, ipotermia.

Esami di laboratorio: comune – alterazioni dei livelli di glucosio nel siero, alterazioni delle prove di funzionalità epatica, aumento di ALT, AST (in rari casi si sono osservate alterazioni transitorie delle prove di funzionalità epatica con l'uso di sevoflurano e farmaci analoghi), alterazioni del numero di leucociti, aumento transitorio dei livelli di fluoruri inorganici nel siero, che può manifestarsi durante e dopo l'anestesia con sevoflurano (le concentrazioni massime di fluoruri inorganici si raggiungono di solito 2 ore dopo la fine dell'anestesia con sevoflurano e tornano ai livelli preoperatori entro 48 ore; negli studi clinici, aumenti delle concentrazioni di fluoruri non sono stati associati a peggioramento della funzionalità renale); non comune – aumento dei livelli di creatinina, lattato deidrogenasi.

Esperienza post-marketing con il farmaco.

Le segnalazioni di effetti indesiderati provengono da rapporti spontanei; non è possibile stabilire la frequenza né il rapporto causale.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche, ipersensibilità (possono essere associate a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), reazioni anafilattoidi.

Disturbi del sistema nervoso: convulsioni (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Popolazione pediatrica»), distonia muscolare.

Disturbi cardiaci: arresto cardiaco (dagli studi post-marketing sono state riportate molto raramente arresti cardiaci con l'uso di sevoflurano), prolungamento dell'intervallo QT, aritmia tipo torsade de pointes.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: dispnea, stridore (possono essere associati a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), broncospasmo, edema polmonare, apnea.

Disturbi epatobiliari: epatite, insufficienza epatica e necrosi epatica, tuttavia il legame con il sevoflurano non è stato definitivamente dimostrato.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea, dermatite da contatto, edema del viso (possono essere associati a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), orticaria, prurito.

Disturbi del sistema urinario: insufficienza renale acuta.

Disturbi generali: disagio toracico (può essere associato a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), ipertermia maligna.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: contrazioni muscolari.

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che la circolazione epatica e renale è ben preservata con l'uso di sevoflurano.

Il sevoflurano riduce il consumo cerebrale di ossigeno (CMRO2) in modo analogo a quanto osservato con l'isoflurano. Il CMRO2 si riduce di circa il 50% a concentrazioni di sevoflurano prossime a 2,0 MAC (concentrazione alveolare minima). Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il sevoflurano non ha un impatto significativo sul flusso ematico cerebrale.

Negli animali, il sevoflurano sopprime in modo significativo l'attività elettrica cerebrale (misurata tramite elettroencefalogramma - EEG), effetto paragonabile a quello osservato con dosi equivalenti di isoflurano. Non ci sono evidenze che l'uso di sevoflurano sia associato ad attività epilettiforme in condizioni di normocapnia o ipocapnia. A differenza dell'enoflurano, i tentativi di indurre attività EEG simile a crisi epilettiche durante ipocapnia mediante stimoli auditivi ritmici non sono stati coronati da successo.

Il composto A è risultato minimamente nefrotossico a concentrazioni di 50–114 ppm per 3 ore in diversi studi sui ratti. La tossicità si è manifestata come necrosi sporadica di singole cellule tubulari prossimali. Il meccanismo di questa nefrotossicità nei ratti non è noto e la sua applicabilità all'uomo non è stata stabilita. Si ritiene che negli esseri umani i limiti di esposizione comparabili per la nefrotossicità legata al composto A siano di 150–200 ppm. Le concentrazioni di composto A registrate nella pratica clinica sono in media di 19 ppm negli adulti (massimo 32 ppm) quando viene utilizzata calce sodata come assorbente di CO2.

Studi pubblicati condotti su animali gravidi e giovani indicano che l'uso di anestetici e farmaci sedativi che bloccano i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) e/o potenziano l'attività del GABA (acido gamma-amminobutirrico) durante il periodo di rapida crescita cerebrale o di sinaptogenesi può portare a perdita di neuroni e oligodendrociti nel cervello in via di sviluppo e a modifiche della morfologia sinaptica e della neurogenesi dopo un'esposizione superiore a 3 ore. Questi studi hanno incluso anestetici appartenenti a diverse classi farmacologiche. Il significato clinico di questi dati preclinici è ancora in fase di valutazione (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Non congelare. Conservare ben chiuso.

Confezionamento. 250 ml in flacone di plastica con tappo del sistema Quik fil e pellicola termoretraibile che ricopre il tappo e il collo del flacone, contenente una fascia con il logo dell'azienda.

1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. AbbVie S.r.l., Italia / AbbVie S.r.l., Italy.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

S.R. 148 Pontina Km. 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) – 04011 Aprilia (LT), Italia / S.R. 148 Pontina Km. 52, SNC - Campoverde di Aprilia, (loc. Aprilia) – 04011 Aprilia (LT), Italy.