Sevoran®

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CЕVORAN® (SEVORANE®)

Composición:

Principio activo: 1 frasco contiene no menos del 99,9875 % y no más del 100 % de sevoflurano.

Forma farmacéutica. Líquido para inhalación.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medios para anestesia general. Hidrocarburos halogenados. Sevoflurano.

Código ATC N01A B08.

Propiedades farmacodinámicas.

La administración inhalatoria del medicamento para la anestesia de inducción provoca una pérdida rápida de la conciencia, que se recupera rápidamente tras finalizar la anestesia. La inducción anestésica se acompaña de mínima excitación o signos de irritación de las vías respiratorias superiores y no provoca un aumento de la secreción en el árbol traqueobronquial ni estimulación del sistema nervioso central. En estudios realizados en pediatría (inducción mediante máscara), la aparición de tos con sevoflurano fue significativamente menor que con halotano. Como otros anestésicos inhalatorios, el sevoflurano provoca una depresión respiratoria y una disminución de la presión arterial dependientes de la dosis. En humanos, el umbral arritmogénico inducido por adrenalina con sevoflurano es comparable al de isoflurano y superior al de halotano.

El sevoflurano tiene un efecto mínimo sobre la presión intracraneal y no reduce la respuesta al CO₂.

El sevoflurano no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la función hepática o renal y no agrava la insuficiencia hepática o renal preexistente. El sevoflurano no afecta la función de concentración renal, incluso durante anestesias prolongadas (aproximadamente hasta 9 horas).

Farmacocinética.

Debido a la baja solubilidad del sevoflurano en sangre, la concentración alveolar aumenta rápidamente tras la administración y disminuye rápidamente tras su interrupción.

La rápida y extensa eliminación del sevoflurano por los pulmones minimiza la cantidad del anestésico que puede metabolizarse. En humanos, menos del 5 % del sevoflurano absorbido se metaboliza mediante el citocromo P450 (CYP) 2E1, formándose hexafluoroisopropanol (HFIP), con liberación de fluoruro inorgánico y dióxido de carbono (o una fracción hidrocarbonada). El HFIP se conjuga rápidamente con ácido glucurónico y se excreta por la orina. No se han identificado otros caminos de metabolismo del sevoflurano. Es el único anestésico volátil fluorado que no se metaboliza a ácido trifluoroacético.

La concentración de ion fluoruro depende de la duración de la anestesia, la concentración de sevoflurano y la composición de la mezcla anestésica. La defluoración del sevoflurano no es inducida por los barbitúricos. Aproximadamente en el 7 % de los pacientes adultos durante los estudios clínicos se detectó una concentración de fluoruros inorgánicos superior a 50 μM, pero no se observó ningún efecto clínico sobre la función renal.

Estudios clínicos.

Estudios de eficacia.

Se han realizado numerosos estudios clínicos con sevoflurano como anestésico tanto en niños como en adultos. Los resultados demostraron que el sevoflurano proporciona una inducción suave y rápida, así como una recuperación rápida de la anestesia.

El uso de sevoflurano en los estudios se asoció con una inducción más rápida y una recuperación más rápida de la anestesia, respuesta a órdenes y orientación, en comparación con los grupos de comparación.

Anestesia en adultos.

En adultos con inducción mediante máscara, el sevoflurano proporcionó una anestesia de inducción suave y rápida. En tres estudios ambulatorios y 25 estudios hospitalarios que incluyeron a 3591 adultos (2022 recibieron sevoflurano, 1196 isoflurano, 111 enflurano y 262 propofol), el sevoflurano demostró ser un agente eficaz para el mantenimiento de la anestesia. El sevoflurano mostró ser adecuado para su uso en neurocirugía, cesárea, derivación aortocoronaria y en pacientes sin enfermedad cardíaca con riesgo de isquemia miocárdica.

Anestesia en niños.

En dos estudios ambulatorios y tres estudios hospitalarios que incluyeron a 1498 niños (837 recibieron sevoflurano, 661 halotano), el sevoflurano demostró ser un agente eficaz para la inducción y mantenimiento de la anestesia. En estudios pediátricos (inducción mediante máscara), el tiempo de inducción fue estadísticamente significativamente más corto y la frecuencia de tos fue significativamente menor con sevoflurano en comparación con halotano.

Estudios de seguridad.

Los estudios clínicos realizados en diversas poblaciones de pacientes (niños, adultos, pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal o hepática, obesos, pacientes sometidos a cirugía de derivación cardiopulmonar, que reciben aminoglucósidos o inductores metabólicos, pacientes sometidos a cirugías repetidas o procedimientos quirúrgicos de más de 6 horas), junto con la evaluación de parámetros de laboratorio (como alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina, bilirrubina total, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre) y la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la función hepática o renal, mostraron que el sevoflurano no causa efectos clínicamente significativos sobre la función hepática o renal y no agrava la insuficiencia hepática o renal preexistente en la población estudiada (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»). Los datos también demostraron que no hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de pacientes con alteraciones en parámetros clínico-químicos al comparar sevoflurano con otros anestésicos inhalatorios. El impacto sobre la función renal fue comparable entre sevoflurano y otros anestésicos inhalatorios, independientemente del tipo de circuito anestésico, velocidad de administración del anestésico, y en pacientes con concentraciones de fluoruro inorgánico ≥ 50 μM y < 50 μM. La frecuencia de disfunción renal en estudios comparativos fue < 1 % tanto con sevoflurano (0,17 %) como con otros anestésicos inhalatorios (0,22 % con isoflurano, halotano, enflurano, propofol). Esta frecuencia es coherente con la observada en la práctica quirúrgica general. En todos los casos, existía una causa alternativa o una explicación justificada para la disfunción renal.

Niños.

En algunos estudios publicados realizados en niños, se observó un déficit cognitivo tras exposición repetida o prolongada a anestésicos en las primeras etapas de la vida. Estos estudios tienen limitaciones importantes y no está claro si los efectos observados se deben al uso de anestésicos/sedantes o a otros factores, como la cirugía o la enfermedad subyacente. Además, estos datos no han sido confirmados en estudios registrados publicados posteriormente. En estudios publicados en animales con ciertos anestésicos/sedantes, se ha informado de efectos adversos sobre el desarrollo cerebral en las primeras etapas de la vida (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Pacientes con insuficiencia hepática.

Durante los estudios clínicos, el sevoflurano fue eficaz y bien tolerado como agente principal para el mantenimiento de la anestesia en pacientes con insuficiencia hepática grado A y B según la clasificación de Child-Pugh. El sevoflurano no agravó la insuficiencia hepática preexistente. Para reacciones adversas hepáticas observadas en estudios poscomercialización, véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas».

Pacientes con insuficiencia renal.

El efecto del sevoflurano fue evaluado en pacientes con insuficiencia renal con niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (130 μmol/l). Según la frecuencia y amplitud de los cambios en la concentración de creatinina, el sevoflurano no empeoró la función renal.

Características farmacéuticas.

Fórmula para calcular la presión de vapor saturado: Log₁₀ P_vapor = A + B/T,

donde A = 8,086,

B = –1726,68,

T = °C + 273,16 K (temperatura en escala Kelvin).

Coeficientes de reparto a 37 °C:

agua/gas 0,36,

sangre/gas 0,63–0,69,

aceite de oliva/gas 47,2–53,9,

cerebro/gas 1,15.

Coeficientes medios de reparto componente/gas a 25 °C para polímeros utilizados en aplicaciones médicas:

caucho conductor 14,0,

caucho de butilo 7,7,

cloruro de polivinilo 17,4,

polietileno 1,3.

El sevoflurano es un líquido no inflamable ni explosivo que se administra por inhalación mediante un vaporizador. El sevoflurano es químicamente estable. No se produce descomposición química significativa en presencia de ácidos fuertes o temperaturas elevadas.

Degradación del sevoflurano.

El sevoflurano permanece estable si se almacena a la luz ambiente normal. No se observa degradación significativa en presencia de ácidos fuertes o calor. El sevoflurano no daña el acero inoxidable, latón, aluminio, cobre niquelado, cobre cromado o aleaciones de cobre-berilio. La degradación química puede ocurrir por la interacción del anestésico con el absorbente de CO₂ del aparato anestésico. Con absorbentes frescos, la degradación del sevoflurano es mínima y los productos de degradación no son detectables o son no tóxicos. La degradación del sevoflurano y la formación subsiguiente de productos de degradación aumentan con el incremento de la temperatura del absorbente, la desecación del absorbente de CO₂ (especialmente si contiene hidróxido de potasio, por ejemplo Baralyme®), el aumento de la concentración de sevoflurano y la reducción del flujo de gas fresco. El sevoflurano puede sufrir descomposición alcalina por dos vías. La primera vía implica la pérdida de fluoruro de hidrógeno, formando el Compuesto A. La segunda vía de degradación ocurre solo en presencia de absorbente de CO₂ seco y conduce a la disociación del sevoflurano en hexafluoroisopropanol (HFIP) y formaldehído. El HFIP es una sustancia inactiva, no genotóxica, que se glucuroniza rápidamente y se excreta, con toxicidad comparable al sevoflurano. El formaldehído está presente en procesos metabólicos normales. Cuando se usa con absorbentes muy secos, el formaldehído puede descomponerse en metanol y formiato. El formiato (residuo del ácido fórmico) puede contribuir a la formación de monóxido de carbono a altas temperaturas. El metanol puede reaccionar con el Compuesto A formando el Compuesto B. El Compuesto B puede sufrir una posterior eliminación de HF, formando los Compuestos C, D y E. Con el uso de absorbentes muy secos, especialmente los que contienen hidróxido de potasio (por ejemplo, Baralyme®), es posible la formación de formaldehído, metanol, monóxido de carbono, Compuesto A y algunos de sus productos de degradación, así como los Compuestos B, C y D.

Degradación del ácido de Lewis.

El producto contiene al menos 3 ‰ de agua como inhibidor del ácido de Lewis. No se utilizan otros estabilizadores químicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Inducción y mantenimiento de la anestesia general en pacientes adultos y pediátricos durante procedimientos quirúrgicos hospitalarios y ambulatorios.

Contraindicaciones.

Predisposición genética confirmada o sospechada a hipertermia maligna.

Sensibilidad confirmada o sospechada al sevoflurano o a otros anestésicos halogenados (por ejemplo, antecedentes de alteración de la función hepática, generalmente con elevación de las enzimas hepáticas, fiebre, leucocitosis y/o eosinofilia, que ocurrieron sin causa aparente tras la administración de anestésicos halogenados).

Cuando esté contraindicada la anestesia general.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante la anestesia con sevoflurano, los simpaticomiméticos beta, como la isoproterenol, y los simpaticomiméticos alfa y beta, como la adrenalina y la noradrenalina, deben administrarse con precaución debido al riesgo potencial de arritmia ventricular.

Inhibidores MAO no selectivos: riesgo de crisis durante la intervención quirúrgica. Generalmente se recomienda suspender el tratamiento al menos 2 semanas antes de la cirugía.

El sevoflurano puede provocar hipotensión marcada en pacientes que reciben tratamiento con antagonistas del canal de calcio, especialmente derivados de dihidropiridinas.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente antagonistas del canal de calcio con anestésicos inhalatorios debido al riesgo de efecto inotrópico negativo aditivo.

La administración concomitante de succinilcolina y anestésicos inhalatorios ha estado raramente asociada con un aumento del potasio sérico que ha provocado arritmia cardíaca y desenlace fatal en pacientes pediátricos durante el período postoperatorio.

Tras la administración de un agente anestésico intravenoso, como el propofol, pueden requerirse concentraciones más bajas de sevoflurano.

El sevoflurano es seguro y eficaz cuando se administra junto con medicamentos comúnmente utilizados en la práctica quirúrgica, tales como agentes que actúan sobre el sistema nervioso central, el sistema nervioso autónomo, relajantes musculares, agentes antimicrobianos (incluidos aminoglucósidos), hormonas, sustitutos sanguíneos, derivados de la sangre y fármacos cardiovasculares, incluida la epinefrina.

Epinefrina/adrenalina. El sevoflurano, al igual que el isoflurano, aumenta la sensibilidad del miocardio al efecto arritmogénico de la adrenalina administrada exógenamente.

Simpaticomiméticos de acción indirecta. Existe riesgo de episodios hipertensivos agudos cuando el sevoflurano se combina con simpaticomiméticos (anfetamina, efedrina).

Bloqueadores beta. El sevoflurano puede aumentar los efectos inotrópicos, cronotrópicos y dromotrópicos negativos de los bloqueadores beta (mediante la inhibición de los mecanismos compensatorios cardiovasculares).

Verapamilo. Se han observado alteraciones en la conducción auriculoventricular con la administración concomitante de verapamilo y sevoflurano.

Hypericum perforatum (hierba de San Juan). En pacientes que han tomado esta planta de forma prolongada, se han descrito casos de hipotensión grave y retraso en la recuperación de la anestesia.

El metabolismo del sevoflurano puede verse potenciado por inductores conocidos de la CYP2E1 (por ejemplo, isoniazida y alcohol), pero no por los barbitúricos. La administración concomitante de sevoflurano e isoniazida puede potenciar la hepatotoxicidad de la isoniazida.

El sevoflurano puede potenciar los efectos inotrópico, cronotrópico y dromotrópico negativos de los bloqueadores beta (mediante la inhibición de los mecanismos compensatorios cardiovasculares).

Barbitúricos. Sevoran es compatible con los barbitúricos ampliamente utilizados en la práctica quirúrgica.

Benzodiazepinas y opioides. Se espera una reducción de la concentración alveolar mínima (MAC) de Sevoran, como ocurre con otros anestésicos inhalatorios; Sevoran es compatible con benzodiazepinas y opioides comúnmente utilizados en la práctica quirúrgica. La administración conjunta de opioides como alfentanilo y sufentanilo junto con sevoflurano puede provocar una reducción sinérgica de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la frecuencia respiratoria.

Inductores de CYP2E1. Fármacos y compuestos que aumentan la actividad del citocromo P450 isoenzima CYP2E1, como la isoniazida y el alcohol, pueden incrementar el metabolismo del sevoflurano y provocar un aumento significativo de la concentración de flúor en plasma (ver sección «Propiedades farmacológicas», farmacocinética, metabolismo e ion fluoruro).

Óxido nitroso. Como ocurre con otros anestésicos inhalatorios, la MAC del sevoflurano se reduce (en un 50 % en adultos y un 25 % en niños).

Bloqueadores neuromusculares. Al igual que otros anestésicos inhalatorios, el sevoflurano influye tanto en la intensidad como en la duración del bloqueo neuromuscular inducido por relajantes musculares no despolarizantes.

En casos de anestesia adicional con alfentanilo-N₂O, el sevoflurano potencia el bloqueo neuromuscular provocado por pancuronio, vecuronio y atracurio. No se ha estudiado el efecto del sevoflurano sobre la succinilcolina ni sobre la duración de acción de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes.

La reducción de la dosis de bloqueadores neuromusculares durante la inducción de la anestesia puede retrasar el estado adecuado para la intubación traqueal o provocar una relajación muscular inadecuada, ya que la potenciación del efecto de los relajantes musculares se produce en cuestión de minutos tras el inicio de la administración de sevoflurano.

Se han estudiado las interacciones con bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, como pancuronio, vecuronio y atracurio. En ausencia de indicaciones específicas, no reduzca la dosis de relajantes musculares no despolarizantes para la intubación endotraqueal; durante el mantenimiento de la anestesia, la dosis de relajantes musculares no despolarizantes debe reducirse como en la anestesia con N₂O/opioides. Las dosis adicionales de relajantes musculares deben administrarse únicamente tras evaluar la respuesta a la neuroestimulación. Al igual que con otros bloqueadores, tras la administración de un agente anestésico intravenoso, como el propofol, puede requerirse una menor concentración de sevoflurano. Se ha observado un aumento significativo de la concentración de fluoruros en plasma tras el incremento de la actividad de la CYP2E1.

Características de aplicación.

El sevoflurano puede provocar depresión respiratoria, que se intensifica durante la premedicación con opioides u otros medicamentos que causan depresión respiratoria.

Debe controlarse la respiración y, si es necesario, proporcionar asistencia médica de emergencia. El sevoflurano solo debe ser administrado por personal capacitado para realizar anestesia general. Es obligatoria la disponibilidad de equipos para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias, realizar ventilación artificial, suministrar oxígeno y restablecer la circulación sanguínea. La concentración de sevoflurano suministrada mediante el vaporizador debe conocerse con precisión. Dado que los anestésicos volátiles difieren en sus propiedades físicas, deben utilizarse únicamente vaporizadores calibrados específicamente para el uso de sevoflurano. La anestesia general debe individualizarse según la respuesta del paciente a la anestesia. A medida que aumenta la profundidad de la anestesia, también aumentan la hipotensión y la depresión respiratoria.

Se han notificado casos en los que el uso previo de anestésicos halogenados, especialmente si el intervalo entre sus aplicaciones fue inferior a 3 meses, podría aumentar el riesgo potencial de daño hepático.

Se han reportado casos aislados de prolongación del intervalo QT, rara vez asociada con taquicardia ventricular torsade de pointes, que en casos excepcionales ha sido letal. El sevoflurano debe usarse con precaución en pacientes predispuestos a este tipo de trastornos.

Se han notificado casos aislados de extrasístoles ventriculares en niños con enfermedad de Pompe.

En pacientes con trastornos mitocondriales, la anestesia general, incluido el sevoflurano, debe aplicarse con precaución.

Hígado.

En estudios poscomercialización se han registrado casos muy raros de alteración leve, moderada o grave de la función hepática posoperatoria o hepatitis, con o sin ictericia. La decisión clínica debe ser cuidadosa al usar sevoflurano en pacientes con condiciones concomitantes que afecten la función hepática o al administrar fármacos que causen alteración hepática (ver sección «Reacciones adversas»). Se ha notificado que el uso previo de anestésicos halogenados puede aumentar el riesgo de daño hepático, especialmente si el intervalo entre aplicaciones es menor de 3 meses.

Durante el mantenimiento de la anestesia, el aumento de la concentración de sevoflurano provoca una disminución dependiente de la dosis de la presión arterial. Una disminución excesiva de la presión arterial puede estar relacionada con la profundidad de la anestesia, y en tales casos puede corregirse reduciendo la concentración inhalada de sevoflurano. Como con cualquier anestésico, en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica es importante mantener la estabilidad hemodinámica para prevenir la isquemia miocárdica.

Debe evaluarse cuidadosamente la recuperación tras la anestesia antes de trasladar al paciente desde la sala de recuperación posoperatoria.

Aunque la recuperación de la conciencia tras el uso de sevoflurano suele ocurrir en cuestión de minutos, no se ha estudiado el efecto sobre las capacidades intelectuales durante los 2-3 días posteriores a la anestesia. Como tras otros anestésicos, pueden observarse pequeños cambios en el estado de ánimo durante varios días tras la anestesia (ver sección «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manipular maquinaria»).

Debe usarse con precaución el sevoflurano en anestesia obstétrica, ya que su efecto relajante sobre el útero puede aumentar el riesgo de hemorragia uterina.

El uso de sevoflurano se ha asociado con la aparición de convulsiones en niños y jóvenes (hasta 21 años), así como en personas mayores, independientemente de la presencia de factores de riesgo de convulsiones. Debe realizarse una evaluación clínica del estado de los pacientes antes de aplicar sevoflurano en caso de riesgo de convulsiones. En niños, la profundidad de la anestesia debe limitarse. Mediante el electroencefalograma (EEG) puede optimizarse la dosis de sevoflurano y prevenir el desarrollo de convulsiones en pacientes predispuestos.

En niños se han observado movimientos distónicos.

Hipertermia maligna.

En individuos predispuestos, los anestésicos inhalatorios potentes pueden desencadenar un estado hipermetabólico esquelético-muscular que incrementa la demanda de oxígeno y produce un síndrome clínico conocido como hipertermia maligna. Este síndrome se manifiesta con hipercapnia y puede incluir signos inespecíficos como rigidez muscular, taquicardia, taquipnea, cianosis, arritmias y/o presión arterial inestable (algunos de estos síntomas también pueden ocurrir en anestesia superficial, hipoxia aguda, hipercapnia e hipovolemia).

En estudios clínicos se notificó un caso de hipertermia maligna. Asimismo, se han observado casos en estudios poscomercialización. En algunos casos se han reportado consecuencias fatales.

El tratamiento de la hipertermia maligna incluye la suspensión de los agentes desencadenantes (por ejemplo, sevoflurano), la administración intravenosa de dantroleno sódico (ver instrucciones de uso del dantroleno sódico) y la terapia de soporte, que consiste en medidas enérgicas dirigidas a normalizar la temperatura corporal, mantener la función respiratoria y circulatoria y corregir los desequilibrios hidroelectrolíticos.

Posteriormente puede desarrollarse insuficiencia renal, por lo que es necesario controlar y mantener la diuresis, si es posible.

Hiperkalemia perioperatoria.

El uso de anestésicos inhalatorios se asocia con casos raros de aumento del nivel de potasio en plasma, que puede manifestarse con arritmias. En niños se han reportado casos fatales en el período posoperatorio. Los pacientes especialmente susceptibles son aquellos con trastornos neuromusculares latentes o evidentes, especialmente con distrofia muscular de Duchenne. En la mayoría de los casos notificados se administró simultáneamente succinilcolina. También se observó un aumento significativo del nivel de creatinfosfocinasa (CK) en plasma, y en algunos casos mioglobinuria. A pesar de que estos síntomas son similares a los de la hipertermia maligna, en ningún paciente se observaron signos o síntomas de rigidez muscular o estado hipermetabólico. Se recomienda una corrección temprana e intensiva de la hiperkalemia y el tratamiento de las arritmias, seguido de un estudio para detectar trastornos neuromusculares latentes.

Pacientes con insuficiencia renal.

Debido al número limitado de pacientes con insuficiencia renal estudiados (nivel basal de creatinina en suero superior a 133 µmol/l (1,5 mg/dl)), la seguridad del uso de Sevoran en este grupo no ha sido completamente establecida. Por tanto, Sevoran debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal.

Neurocirugía.

Sevoran debe administrarse con precaución a pacientes con riesgo de aumento de la presión intracraneal y deben aplicarse medidas dirigidas a reducirla, como la hiperventilación.

Convulsiones.

Se han notificado casos raros de convulsiones durante el uso de sevoflurano (ver características de uso en las secciones «Niños» y «Reacciones adversas»).

Existe una relación entre el uso de sevoflurano y el desarrollo de convulsiones observadas en niños y pacientes jóvenes, así como en pacientes ancianos, tanto con como sin factores de riesgo de convulsiones. Antes de usar sevoflurano, debe realizarse una evaluación clínica del riesgo de convulsiones en pacientes con factores de riesgo. En niños, la profundidad de la anestesia debe limitarse. El monitoreo del EEG puede permitir optimizar la dosis de sevoflurano y ayudar a evitar convulsiones en pacientes predispuestos (ver sección «Niños»).

Niños.

El uso de sevoflurano se ha asociado con convulsiones. Muchas de ellas ocurrieron en niños desde los dos meses de edad y en adultos jóvenes, la mayoría sin factores de riesgo de convulsiones. La decisión clínica debe ser cuidadosa al usar sevoflurano en pacientes con posible riesgo de convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).

Sustitución de absorbentes de CO₂ secos.

En caso de contacto directo del sevoflurano con absorbentes de CO₂, se forma una cantidad insignificante del Compuesto A (pentafluoroisopropenil-fluorometil-éter (PIFE)) y una cantidad insignificante del Compuesto B (pentafluorometoxiisopropil-fluorometil-éter (PMFE)). Los niveles del Compuesto A aumentan con el incremento de la temperatura del recipiente, la concentración anestésica, la reducción del flujo de gas y aumentan más con el uso de hidróxido de potasio (por ejemplo, Baralyme®) que con cal sodada.

Debe realizarse la sustitución de los absorbentes de CO₂ secos antes de usar Sevoran para prevenir una reacción exotérmica que intensifique la degradación del sevoflurano.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios reproductivos en ratas y conejos con dosis de hasta 1 MAC no demostraron deterioro de la fertilidad ni daño fetal con el uso de sevoflurano. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de sevoflurano en embarazadas, por lo que solo debe usarse durante el embarazo si es estrictamente necesario.

Se han publicado estudios en animales sobre el uso de ciertos anestésicos/sedantes que informan sobre efectos adversos en el desarrollo cerebral temprano (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

La seguridad del uso de sevoflurano para la madre y el recién nacido ha sido demostrada en estudios clínicos durante cesáreas. No se ha estudiado la seguridad durante el parto.

El sevoflurano, como otros agentes inhalatorios, tiene un efecto relajante sobre el útero con riesgo potencial de hemorragia uterina. La decisión clínica debe ser cuidadosa al usar sevoflurano en anestesia obstétrica.

No se sabe si el sevoflurano o sus metabolitos pasan a la leche materna. Debido a la falta de experiencia documentada en mujeres, deben suspender la lactancia durante 48 horas tras la administración de sevoflurano.

Fertilidad.

Estudios en ratas y conejos no mostraron alteración de la fertilidad tras la administración de sevoflurano en dosis de hasta 1 MAC.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manipular maquinaria.

Tras la anestesia con sevoflurano, los pacientes no deben conducir vehículos ni operar maquinaria durante el tiempo que el médico determine individualmente.

Vía de administración y dosis.

Sevoflurano debe administrarse mediante un vaporizador especialmente calibrado para su uso con sevoflurano, de modo que la concentración administrada pueda controlarse con precisión.

Inducción.

La dosis debe ajustarse individualmente y aumentarse hasta alcanzar el efecto deseado, según la edad y el estado clínico del paciente. Puede administrarse un barbitúrico de acción breve u otro agente intravenoso para la inducción, seguido de la inhalación de sevoflurano. Para la inducción, sevoflurano puede administrarse en oxígeno o en una mezcla de oxígeno con óxido nitroso.

En adultos, la anestesia quirúrgica se alcanza generalmente en menos de 2 minutos con una inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 5 %. En niños, la anestesia quirúrgica se alcanza generalmente en menos de 2 minutos con una inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 7 %.

Alternativamente, para la inducción en pacientes que no han recibido premedicación, puede utilizarse la inhalación de sevoflurano en concentraciones de hasta el 8 %.

Mantenimiento.

Los niveles quirúrgicos de anestesia pueden mantenerse mediante concentraciones de sevoflurano entre el 0,5 % y el 3 %, con o sin óxido nitroso (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La concentración alveolar mínima (CAM) de sevoflurano disminuye con la edad y con la adición de óxido nitroso. La concentración media de sevoflurano necesaria para alcanzar la CAM en pacientes de 80 años es aproximadamente el 50 % de la concentración necesaria en pacientes de 20 años.

En la siguiente tabla se muestran los valores medios de CAM para diferentes grupos de edad.

* Para niños de 1 a < 3 años se utilizó N2O al 60 % / O2 al 40 %.

** Recién nacidos a término. En recién nacidos prematuros no se ha determinado la CMA.

Salida de la anestesia.

Tras la anestesia con sevoflurano, el tiempo de recuperación de la anestesia suele ser corto. Por lo tanto, los pacientes pueden necesitar analgesia postoperatoria temprana.

Niños. El uso de Sevorane en recién nacidos a término es posible desde el nacimiento.

Sobredosis.

En caso de sobredosis (depresión de la función respiratoria y cardíaca), deben tomarse las siguientes medidas: suspender la administración del medicamento, asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias, iniciar ventilación asistida o controlada con oxígeno y mantener una función cardiovascular adecuada.

Reacciones adversas.

Como todos los agentes anestésicos inhalatorios potentes, el sevoflurano puede provocar depresión dosis-dependiente de la actividad respiratoria y cardiovascular. La mayoría de los efectos adversos son de intensidad leve a moderada y transitoria. En el período postoperatorio, son frecuentes las náuseas, vómitos y delirio, que a menudo son consecuencia de la intervención quirúrgica y de la anestesia general, y pueden estar relacionados con el anestésico inhalatorio, con otros medicamentos administrados durante o después de la cirugía, así como con la respuesta del paciente al procedimiento quirúrgico; la frecuencia de estos eventos es similar a la observada con otros anestésicos inhalatorios.

Reacciones adversas observadas en pacientes durante estudios clínicos.

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición (más del 10 % – muy frecuentes, 1–10 % – frecuentes, 0,1–1 % – poco frecuentes, 0,1–0,01 % – raras, menos del 0,01 % – muy raras, incluyendo casos aislados).

En adultos, las reacciones muy frecuentes son náuseas, vómitos e hipotensión arterial; en pacientes de edad avanzada, se observan muy frecuentemente hipotensión arterial, náuseas y bradicardia; en niños, son muy frecuentes náuseas, vómitos, excitación y tos. El tipo, gravedad y frecuencia de las reacciones adversas en pacientes tratados con sevoflurano son similares a los observados con otros agentes anestésicos.

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático: poco frecuentes – leucopenia, leucocitosis.

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas y vómitos; frecuentes – hipersialorrea.

Alteraciones cardíacas: muy frecuentes – bradicardia, hipotensión arterial; frecuentes – taquicardia, hipertensión arterial; poco frecuentes – bloqueo auriculoventricular completo, fibrilación auricular, arritmia, extrasístoles ventriculares, extrasístoles supraventriculares, extrasístoles; frecuencia desconocida – prolongación del intervalo QT asociada con arritmia en torsade de pointes.

Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – excitación; poco frecuentes – confusión mental.

Alteraciones neurológicas: frecuentes – mareo, somnolencia, cefalea.

Alteraciones del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – tos; frecuentes – trastornos respiratorios, espasmo laríngeo; poco frecuentes – apnea, hipoxia, asma.

Alteraciones del sistema urinario: poco frecuentes – retención urinaria, glucosuria.

Alteraciones generales: frecuentes – escalofríos, fiebre, hipotermia.

Pruebas de laboratorio: frecuentes – cambios en los niveles de glucosa en suero, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de ALT y AST (en casos raros se han observado cambios transitorios en las pruebas funcionales hepáticas tras la administración de sevoflurano y fármacos similares), cambios en el recuento de leucocitos, aumento transitorio de los niveles de fluoruros inorgánicos en suero, que puede manifestarse durante y después de la anestesia con sevoflurano (normalmente, las concentraciones máximas de fluoruros inorgánicos se alcanzan a las 2 horas tras finalizar la anestesia con sevoflurano y vuelven a los niveles preoperatorios a las 48 horas; en estudios clínicos, los aumentos de concentración de fluoruros no se asociaron con deterioro de la función renal); poco frecuentes – aumento de creatinina y lactato deshidrogenasa.

Experiencia poscomercialización del medicamento.

Las reacciones adversas se conocen a partir de notificaciones espontáneas, por lo que no es posible establecer su frecuencia ni relación causal.

Alteraciones del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas, hipersensibilidad (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), reacciones anafilactoides.

Alteraciones neurológicas: convulsiones (ver secciones «Precauciones de uso» y «Niños»), distonía muscular.

Alteraciones cardíacas: paro cardíaco (desde la experiencia poscomercialización, se han notificado muy raramente casos de paro cardíaco con sevoflurano), prolongación del intervalo QT, arritmia tipo torsade de pointes.

Alteraciones del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: disnea, estridor (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), broncoespasmo, edema pulmonar, apnea.

Alteraciones del sistema hepatobiliar: hepatitis, insuficiencia hepática y necrosis hepática, aunque la relación con el sevoflurano no ha sido definitivamente demostrada.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, dermatitis de contacto, edema facial (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), urticaria, prurito.

Alteraciones del sistema urinario: insuficiencia renal aguda.

Alteraciones generales: molestias en el pecho (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), hipertermia maligna.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético: contracciones musculares.

Datos preclínicos de seguridad

Los estudios en animales han demostrado que la circulación hepática y renal se mantiene adecuadamente con el sevoflurano.

El sevoflurano disminuye el metabolismo cerebral de oxígeno (CMRO2) de manera similar a la observada con el isoflurano. El CMRO2 disminuye aproximadamente un 50 % a concentraciones de sevoflurano cercanas a 2,0 MAC (concentración alveolar mínima). Los estudios en animales han demostrado que el sevoflurano no tiene un efecto significativo sobre el flujo sanguíneo cerebral.

En animales, el sevoflurano suprime notablemente la actividad eléctrica cerebral (según electroencefalografía [EEG]), un efecto comparable al observado tras la administración de dosis equivalentes de isoflurano. No existen pruebas de que el sevoflurano esté asociado con actividad epiléptiforme bajo condiciones de normocapnia o hipocapnia. A diferencia del enflurano, los intentos de inducir actividad EEG similar a crisis epilépticas durante hipocapnia mediante estímulos auditivos rítmicos no han tenido éxito.

El Compuesto A mostró una nefrotoxicidad mínima a concentraciones de 50–114 ppm durante 3 horas en varios estudios en ratas. La toxicidad se caracterizó por necrosis esporádica de una sola célula en los túbulos contorneados proximales. El mecanismo de esta nefrotoxicidad en ratas es desconocido y su aplicabilidad al ser humano no ha sido establecida. Se estima que en humanos los límites comparativos de nefrotoxicidad relacionados con el Compuesto A serían de 150–200 ppm. Las concentraciones de Compuesto A registradas en la práctica clínica son en promedio de 19 ppm en adultos (máximo de 32 ppm) cuando se utiliza cal sodada como absorbente de CO₂.

Estudios publicados en animales gestantes y juveniles indican que la administración de agentes anestésicos y sedantes que bloquean los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y/o potencian la actividad del GABA (ácido gamma-aminobutírico) durante el período de rápido crecimiento cerebral o sinaptogénesis puede provocar pérdida de neuronas y oligodendrocitos en el cerebro en desarrollo, así como alteraciones en la morfología sináptica y neurogénesis tras exposiciones superiores a 3 horas. Estos estudios incluyeron anestésicos de diferentes clases farmacológicas. El significado clínico de estos datos no clínicos aún está por determinarse (ver sección «Farmacodinamia»).

Duración del medicamento . 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a temperatura no superior a 25 °C.

No congelar. Mantener bien cerrado.

Envase. 250 ml en frasco de plástico con tapón del sistema Quik fil y película termorretráctil que cubre la tapa y el cuello del frasco, y que incluye una cinta con el logotipo de la empresa.

1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. AbbVie S.r.l., Italia / AbbVie S.r.l., Italy.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

S.R. 148 Pontina Km. 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) – 04011 Aprilia (LT), Italia / S.R. 148 Pontina Km. 52, SNC - Campoverde di Aprilia, (loc. Aprilia) – 04011 Aprilia (LT), Italy.