Sevoran®

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego środka CЕВОРАН® (SEVORANE®)

Skład:

substancja czynna: 1 buteleczka zawiera nie mniej niż 99,9875 % i nie więcej niż 100 % sevofluranu.

Postać leku. Płyn do inhalacji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczyście bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki do znieczulenia ogólnego. Węglowodory halogenowe. Sevofluran.

Kod ATC N01A B08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika. Wprowadzenie do narkozy za pomocą inhalacji leku prowadzi do szybkiej utraty przytomności, która szybko wraca po zakończeniu znieczulenia. Wprowadzenie do narkozy wiąże się z minimalnym pobudzeniem lub objawami podrażnienia dróg oddechowych i nie powoduje zwiększonego wydzielania w drzewie tężczowo-oskrzelowym ani stymulacji układu nerwowego. W badaniach pediatrycznych (wprowadzanie do narkozy za pomocą maski) występowanie kaszlu przy stosowaniu sevofluranu było istotnie niższe niż przy stosowaniu halotanu. Jak inne leki do narkozy inhalacyjnej, sevofluran powoduje zależne od dawki osłabienie funkcji oddechowej oraz obniżenie ciśnienia tętniczego. U ludzi próg arytmogenny indukowany adrenaliną dla sevofluranu odpowiada takiej samej wartości dla izofluranu i jest wyższy niż dla halotanu.

Sevofluran wywiera minimalny wpływ na ciśnienie wewnątrzczaszkowe i nie osłabia reakcji na CO₂.

Sevofluran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby ani nerek i nie nasila istniejącej niewydolności nerek czy wątroby. Sevofluran nie wpływa na funkcję koncentracyjną nerek nawet przy długotrwałym znieczuleniu (około 9 godzin).

Farmakokinetyka. Ze względu na słabe rozpuszczalność sevofluranu we krwi stężenie w pęcherzykach szybko rośnie po rozpoczęciu podawania i szybko maleje po jego zakończeniu.

Szybkie i intensywne wydalanie sevofluranu przez płuca sprzyja minimalizacji ilości leku, który może ulec metabolizmowi. U ludzi mniej niż 5% pochłoniętego sevofluranu ulega metabolizmowi za pomocą cytochromu P450 (CYP) 2E1, w wyniku czego powstaje heksafluoroizopropanol (HFIP) z uwolnieniem nieorganicznego fluoru i dwutlenku węgla (lub jednej części węglowej). Następnie HFIP szybko wiąże się z kwasem glukuronowym i jest wydalany z moczem. Innych dróg metabolizmu sevofluranu nie stwierdzono. Jest to jedyny fluorowany lotny anestetyk, który nie ulega metabolizmowi do kwasu trifluorooctowego.

Stężenie jonów fluoru zależy od czasu trwania znieczulenia, stężenia sevofluranu oraz składu mieszaniny do znieczulenia. Defluorowanie sevofluranu nie jest indukowane przez barbiturany. U około 7% dorosłych pacjentów w trakcie programu klinicznego stwierdzono zawartość nieorganicznych fluorów w stężeniu powyżej 50 μM, jednak nie zaobserwowano klinicznego wpływu na funkcję nerek.

Badania kliniczne.

Badania skuteczności.

Przeprowadzono liczne badania kliniczne sevofluranu jako środka znieczulającego u dzieci i dorosłych. Wyniki badań wykazały, że sevofluran zapewnia płynne, szybkie wprowadzenie do narkozy oraz szybkie przebudzenie.

Zastosowanie sevofluranu w badaniach wiązało się z szybszym wprowadzeniem do narkozy i szybszym przebudzeniem, reakcją na polecenia i orientacją w porównaniu z grupami kontrolnymi.

Znieczulenie u dorosłych.

U dorosłych pacjentów, u których wprowadzenie do narkozy odbywało się za pomocą maski, sevofluran zapewniał płynne i szybkie wprowadzenie do narkozy. W trzech badaniach ambulatoryjnych i 25 badaniach szpitalnych, obejmujących 3591 dorosłych pacjentów (2022 otrzymywało sevofluran, 1196 – izofluran, 111 – enfluran, 262 – propofol), sevofluran okazał się skutecznym środkiem do utrzymania narkozy. Sevofluran okazał się odpowiedni do stosowania w neurochirurgii, przy cesarskim cięciu, aorto-koronarnym by-passie oraz u pacjentów bez chorób serca z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego.

Znieczulenie u dzieci.

W dwóch badaniach ambulatoryjnych i trzech badaniach szpitalnych, obejmujących 1498 dzieci (837 otrzymywało sevofluran, 661 – halotan), sevofluran okazał się skutecznym środkiem do wprowadzenia i utrzymania narkozy. W badaniach pediatrycznych (wprowadzenie do narkozy za pomocą maski) czas wprowadzenia był istotnie krótszy, a częstość występowania kaszlu istotnie niższa przy stosowaniu sevofluranu w porównaniu z halotanem.

Badania bezpieczeństwa.

Badania kliniczne przeprowadzone w różnych populacjach pacjentów (dzieci, dorośli, osoby starsze, pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby, z otyłością, pacjenci poddawani operacjom na sercu z sztucznym obiegiem krwi, otrzymujący aminoglikozydy lub induktory metabolizmu, pacjenci poddawani wielokrotnym zabiegom chirurgicznym, pacjenci poddawani operacjom trwającym ponad 6 godzin), a także wyniki oceny parametrów laboratoryjnych (takich jak alaninotransferaza (ALT), asparaginianotransferaza (AST), fosfataza alkaliczna, bilirubina całkowita, kreatynina surowicy, azot mocznika we krwi) oraz częstość występowania reakcji niepożądanych (w badaniach) związanych z funkcją wątroby lub nerek wykazały, że sevofluran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek i nie nasila istniejącej niewydolności nerek czy wątroby u pacjentów badanej populacji (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Reakcje niepożądane”). Dane z badań wykazały również, że nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w liczbie pacjentów z zmianami parametrów kliniczno-chemicznych przy stosowaniu sevofluranu w porównaniu z innymi anestetykami inhalacyjnymi. Wpływ na funkcję nerek był porównywalny przy stosowaniu sevofluranu i innych anestetyków inhalacyjnych, przy różnych typach obwodów znieczulenia, różnej szybkości podawania anestetyku oraz u pacjentów ze stężeniem nieorganicznych fluorów ≥ 50 μM i < 50 μM. Częstość występowania dysfunkcji nerek w badaniach porównawczych wynosiła < 1% zarówno przy stosowaniu sevofluranu (0,17%), jak i innych anestetyków inhalacyjnych (0,22% przy stosowaniu izofluranu, halotanu, enfluranu, propofolu). Częstość ta jest zgodna z częstością występowania w ogólnej praktyce chirurgicznej. We wszystkich przypadkach istniała alternatywna przyczyna lub uzasadnione wyjaśnienie rozwoju dysfunkcji nerek.

Dzieci.

W niektórych opublikowanych badaniach przeprowadzonych u dzieci zaobserwowano deficyt poznawczy po wielokrotnym lub długotrwałym działaniu środków znieczulających/sedacyjnych we wczesnym okresie życia. Te badania mają istotne ograniczenia i pozostaje niejasne, czy obserwowane efekty wynikają ze stosowania środków znieczulających/sedacyjnych, czy z innych czynników, takich jak zabieg chirurgiczny lub choroba podstawowa. Ponadto te dane nie zostały potwierdzone w późniejszych opublikowanych badaniach rejestracyjnych. W opublikowanych badaniach na zwierzętach, w których badano niektóre środki znieczulające/sedacyjne, zgłaszano szkodliwy wpływ na rozwój mózgu we wczesnym okresie życia (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

W trakcie badań klinicznych sevofluran okazał się skuteczny i dobrze tolerowany jako główny środek do utrzymania narkozy u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A i B według skali Childa-Pugha. Sevofluran nie nasilał istniejącej niewydolności wątroby. O reakcjach niepożądanych ze strony wątroby obserwowanych w badaniach pozarejestrowych patrz w sekcjach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Reakcje niepożądane”.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Wpływ sevofluranu oceniano u pacjentów z niewydolnością nerek ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (130 μmol/l). Na podstawie częstości i amplitudy zmian stężenia kreatyniny sevofluran nie pogarszał funkcji nerek.

Właściwości farmaceutyczne.

Wzór do obliczania ciśnienia pary nasyconej: Log₁₀ Ppary = A + B/T,

gdzie A = 8,086,

B = –1726,68,

T = °C + 273,16 °K (temperatura w skali Kelvina).

Współczynniki rozdziału przy 37 °C:

woda/gaz 0,36,

krew/gaz 0,63–0,69,

olej z oliwek/gaz 47,2–53,9,

mózg główny/gaz 1,15.

Średnie współczynniki rozdziału składnik/gaz przy 25 °C dla polimerów stosowanych w medycynie:

guma przewodząca 14,0,

guma butylowa 7,7,

polichlorek winylu 17,4,

polietylen 1,3.

Sevofluran® to niepalna, niemateriał wybuchowy ciecz, wprowadzana przez inhalację par za pomocą wyparownika. Sevofluran® jest chemicznie stabilny. W obecności silnych kwasów lub podwyższonej temperatury nie występuje istotny rozkład chemiczny.

Degradacja sevofluranu.

Sevofluran zachowuje stabilność, gdy przechowywany jest w normalnym oświetleniu pokojowym. W obecności silnych kwasów lub pod wpływem ciepła nie obserwuje się istotnej degradacji. Sevofluran nie uszkadza stali nierdzewnej, mosiądzu, aluminium, miedzi niklowanej, miedzi chromowanej ani stopu miedzi z berylem. Degradacja chemiczna może zachodzić pod wpływem środka absorpcyjnego CO₂ w aparacie do znieczulenia. Przy użyciu świeżych absorbentów degradacja sevofluranu jest minimalna, a produkty degradacji nie są wykrywalne lub są nietoksyczne. Degradacja sevofluranu i dalsze powstawanie produktów degradacji nasila się przy wzroście temperatury absorbentu, wysychaniu absorbentu CO₂ (szczególnie zawierającego wodorotlenek potasu, np. Baralyme®), zwiększeniu stężenia sevofluranu i zmniejszeniu przepływu świeżego gazu. Sevofluran może ulegać rozkładowi zasadowemu dwiema drogami. Pierwsza droga polega na utracie fluorowodoru z utworzeniem Związku A. Druga droga degradacji zachodzi tylko w obecności suchego absorbentu CO₂ i prowadzi do dysocjacji sevofluranu do heksafluoroizopropanolu (HFIP) i aldehydu mrówkowego. HFIP to nieaktywna, negenotoksyczna substancja, która szybko ulega glukuronidacji i jest wydalana, a pod względem toksyczności porównywalna z sevofluranem. Aldehyd mrówkowy występuje w normalnych procesach metabolicznych. Przy użyciu bardzo suchego absorbentu aldehyd mrówkowy może ulec rozkładowi do metanolu i formianu. Formian (reszta kwasu mrówkowego) może sprzyjać powstawaniu tlenku węgla przy wysokiej temperaturze. Metanol może reagować z Związkiem A, tworząc Związek B. Związek B ulega dalszej eliminacji HF z utworzeniem Związków C, D, E. Przy użyciu bardzo suchych absorbentów, szczególnie zawierających wodorotlenek potasu (np. Baralyme®), możliwe jest powstawanie aldehydu mrówkowego, metanolu, tlenku węgla, Związku A oraz jego produktów degradacji, Związków B, C i D.

Degradacja kwasu Lewisa.

Skład zawiera co najmniej 3‰ wody jako inhibitora kwasu Lewisa. Nie stosuje się innych chemicznych stabilizatorów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Indukcja i utrzymywanie ogólnej anestezji u dorosłych pacjentów i dzieci podczas zabiegów stacjonarnych i ambulatoryjnych.

Przeciwwskazania.

Potwierdzona lub podejrzewana genetyczna predyspozycja do gorączki złośliwej.

Potwierdzona lub podejrzewana zwiększona wrażliwość na sefloran lub inne anestetyki halogenowe (np. występowanie w wywiadzie zaburzeń funkcji wątroby, zazwyczaj z podwyższeniem stężenia enzymów wątrobowych, gorączką, leukocytozą i/lub eozynofilią, które wystąpiły z nieznanych przyczyn po zastosowaniu anestetyków halogenowych).

Gdy ogólna anestezja jest przeciwwskazana.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas anestezji sefloranem leki beta-sympatomyminetyczne, takie jak izoprenalina, oraz alfa- i beta-sympatomyminetyczne, takie jak adrenalina i noradrenalina, należy stosować z ostrożnością ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia arytmii komorowej.

Nieselektywne inhibitory MAO: ryzyko wystąpienia kryzysu podczas zabiegu chirurgicznego. Ogólnie zaleca się odstawienie terapii 2 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym.

Sefloran może powodować wyraźną hipotensję u pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych, w szczególności pochodnymi dihydropirydyny.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów kanałów wapniowych z lekami do anestezji inhalacyjnej ze względu na ryzyko wystąpienia addytywnego negatywnego efektu inotropowego.

Jednoczesne stosowanie bursztynianu sukcynylu i leków do anestezji inhalacyjnej rzadko wiązało się z podwyższeniem stężenia potasu w surowicy krwi, co prowadziło do arytmii serca i śmiertelnego skutku u dzieci w okresie pooperacyjnym.

Po podaniu wewnętrznoustnego środka znieczulenia, np. propofolu, mogą być wymagane mniejsze stężenia sefloranu.

Sefloran jest bezpieczny i skuteczny w połączeniu z lekami często stosowanymi w praktyce chirurgicznej, takimi jak leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, układ nerwowy współczulny, relaksanty mięśniowe, leki przeciwbakteryjne, w tym aminoglikozydy, hormony, syntetyczne zastępcze, pochodne krwi oraz leki przeciwnadciśnieniowe, w tym adrenalina.

Adrenalina/epinefryna. Sefloran, podobnie jak izofluran, zwiększa wrażliwość mięśnia sercowego na arytmogenny efekt egzogennie podanej adrenaliny.

Sympatomyminetyki o działaniu pośrednim. Wzajemne oddziaływanie sefloranu z sympatomyminetykami (np. amfetamina, efedryna) wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrych epizodów nadciśnienia.

Blokery beta-adrenergiczne. Sefloran może nasilać negatywne efekty inotropowe, chronotropowe i dromotropowe blokerów beta-adrenergicznych (poprzez blokadę kompensacyjnych mechanizmów sercowo-naczyniowych).

Werapamil. Przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu z sefloranem obserwowano zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Zioło św. Jana (Hypericum perforatum). U pacjentów długotrwale przyjmujących zioło św. Jana odnotowano przypadki ciężkiej hipotensji i opóźnienia wybudzenia z narkozy.

Metabolizm sefloranu może być nasilany przez znane induktory CYP2E1 (np. izoniazyd, alkohol), ale nie przez barbiturany. Jednoczesne stosowanie sefloranu i izoniazydu może nasilać działanie hepatotoksyczne izoniazydu.

Sefloran może nasilać negatywne efekty inotropowe, chronotropowe i dromotropowe blokerów beta-adrenergicznych (poprzez blokadę kompensacyjnych mechanizmów sercowo-naczyniowych).

Barbiturany. Sevoran® jest kompatybilny z barbituranami szeroko stosowanymi w praktyce chirurgicznej.

Benzodiazepiny i opioidy. Oczekuje się obniżenia minimalnej stężenia alweolarnego (MAC) Sevoranu®, podobnie jak innych anestetyków inhalacyjnych; Sevoran® jest kompatybilny z benzodiazepinami i opioidami często stosowanymi w praktyce chirurgicznej. Stosowanie opioidów, takich jak alfentanil i sufentanil, w połączeniu z sefloranem może prowadzić do synergistycznego obniżenia częstości skurczów serca, ciśnienia tętniczego i częstości oddychania.

Induktory CYP2E1. Leki i związki chemiczne zwiększające aktywność cytochromu P450 izoenzymu CYP2E1, takie jak izoniazyd i alkohol, mogą nasilać metabolizm sefloranu i prowadzić do istotnego wzrostu stężenia fluoru w osoczu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”, farmakokinetyka, metabolizm i jony fluoru).

Tlenek azotu. Podobnie jak przy stosowaniu innych anestetyków inhalacyjnych, MAC sefloranu obniża się (o 50% u dorosłych pacjentów i o 25% u dzieci).

Blokery nerwowo-mięśniowe. Podobnie jak inne anestetyki inhalacyjne, sefloran wpływa zarówno na intensywność, jak i czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez nierepolaryzujące relaksanty mięśniowe.

W przypadkach stosowania dodatkowej anestezji alfentanil-N2O, sefloran nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez pancuronium, wekuronium, atrakurium. Wpływ sefloranu na działanie bursztynianu sukcynylu i czas trwania działania depolaryzujących blokerów nerwowo-mięśniowych nie został zbadany.

Zmniejszenie dawki blokerów nerwowo-mięśniowych podczas indukcji anestezji może prowadzić do opóźnienia osiągnięcia stanu przydatnego do intubacji tchawicy lub do nieadekwatnej relaksacji mięśni, ponieważ nasilenie działania relaksantów mięśniowych następuje kilka minut po rozpoczęciu podawania sefloranu.

Badano interakcje z nierepolaryzującymi blokerami nerwowo-mięśniowymi, takimi jak pancuronium, wekuronium, atrakurium. W przypadku braku specjalnych wskazówek, dawki nierepolaryzujących relaksantów mięśniowych nie należy zmniejszać podczas intubacji dołżycowej, natomiast podczas utrzymywania anestezji dawki nierepolaryzujących relaksantów mięśniowych należy zmniejszyć, podobnie jak w anestezji N2O/opioidowej. Dodatkowe dawki relaksantów mięśniowych należy podawać wyłącznie po ocenie odpowiedzi na neurostimulację. Podobnie jak w przypadku stosowania blokerów, po podaniu wewnętrznoustnego środka znieczulenia, np. propofolu, może być wymagana mniejsza koncentracja sefloranu. Znaczący wzrost stężenia fluoru w osoczu obserwowano po zwiększeniu aktywności CYP2E1.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Sevofluran może powodować depresję oddychania, która nasila się podczas premedykacji środkami narkotycznymi lub innymi lekami wywołującymi depresję oddychania.

Oddychanie należy kontrolować, a w razie potrzeby należy udzielić pomocy medycznej. Sevoran może stosować wyłącznie personel posiadający odpowiednie przygotowanie do przeprowadzania znieczulenia ogólnego. Konieczna jest dostępność sprzętu do utrzymania drożności dróg oddechowych, prowadzenia sztucznej wentylacji płuc, podawania tlenu oraz przywracania krążenia. Stężenie sevofluranu podawane z odparownika musi być dokładnie znane. Ponieważ lotne środki znieczulające różnią się właściwościami fizycznymi, należy stosować wyłącznie odparowniki specjalnie skalibrowane do użycia z sevofluranem. Znieczulenie ogólne powinno być dostosowane indywidualnie, z uwzględnieniem reakcji pacjenta na znieczulenie. Wraz ze wzrostem głębokości znieczulenia nasilają się hipotensja i depresja oddychania.

Zgłaszano, że wcześniejsze stosowanie środków znieczulających – halogenowanych węglowodorów, szczególnie jeśli odstęp między ich stosowaniem był krótszy niż 3 miesiące, może zwiększyć potencjalne ryzyko uszkodzenia wątroby.

Zgłaszano pojedyncze przypadki wydłużenia interwału QT, bardzo rzadko skojarzonego z komorową tachykardią typu torsade de pointes, która w wyjątkowych przypadkach mogła mieć charakter śmiertelny. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu sevofluranu u pacjentów predysponowanych do wystąpienia takiego stanu.

Zgłaszano pojedyncze przypadki ekstrasystolii komorowej u dzieci z chorobą Pompego.

Znieczulenie ogólne, w tym sevofluranem, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi.

Wątroba.

W badaniach pozarejestrowych zarejestrowano bardzo rzadkie przypadki łagodnego, średniego i ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby po zabiegu lub zapalenia wątroby z towarzyszącą lub bez towarzyszącej żółtaczki. Decyzja kliniczna powinna być ostrożnie rozważona przy stosowaniu sevofluranu u pacjentów z współistniejącymi stanami związanymi z zaburzeniem funkcji wątroby lub przy stosowaniu leków wywołujących zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłaszano, że wcześniejsze stosowanie halogenowanych węglowodorowych środków znieczulających może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie jeśli odstęp między ich stosowaniem był krótszy niż 3 miesiące.

Podczas utrzymywania znieczulenia wzrost stężenia sevofluranu prowadzi do zależnego od dawki obniżenia ciśnienia tętniczego. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może być związane z głębokością znieczulenia i w takich przypadkach może być korygowane przez zmniejszenie stężenia wdychanego sevofluranu. Jak przy stosowaniu każdego środka znieczulającego, u chorych z chorobą niedokrwienną serca ważne jest utrzymanie stabilności hemodynamicznej w celu zapobiegania niedokrwieniu mięśnia sercowego.

Należy dokładnie ocenić przebudzenie po znieczuleniu przed przewiezieniem pacjenta z sali operacyjnej.

Chociaż przywrócenie świadomości po zastosowaniu sevofluranu zwykle następuje w ciągu kilku minut, wpływ na zdolności intelektualne w ciągu 2–3 dni po znieczuleniu nie był badany. Jak po innych środkach znieczulających, mogą występować niewielkie zmiany nastroju w ciągu kilku dni po znieczuleniu (patrz sekcja „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn”).

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu sevofluranu w znieczuleniu w położnictwie, ponieważ rozkurczający wpływ na macicę może zwiększać ryzyko krwawienia macicy.

Stosowanie sevofluranu wiązano z wystąpieniem drgawek u dzieci i młodych osób (do 21. roku życia), a także u osób starszych niezależnie od obecności czynników ryzyka drgawek. Przed zastosowaniem sevofluranu należy przeprowadzić ocenę kliniczną ryzyka wystąpienia drgawek u pacjentów. U dzieci głębokość znieczulenia powinna być ograniczona. Monitorowanie EEG może pomóc w zoptymalizowaniu dawki sevofluranu i zapobieganiu występowaniu drgawek u pacjentów predysponowanych do ich występowania.

U dzieci obserwowano ruchy dystoniczne.

Złośliwe hipertermia.

U osób predysponowanych silnie działające wziewne środki znieczulające mogą wywołać hipermetaboliczny stan mięśniowo-szkieletowy, prowadzący do zwiększonego zapotrzebowania na tlen i rozwoju zespołu klinicznego znanego jako złośliwe hipertermia. Ten zespół objawia się hiperkapnią i może obejmować niespecyficzne objawy takie jak sztywność mięśni, tachykardię, tachypneę, sinicę, arytmie i/lub niestabilne ciśnienie tętnicze (niektóre z tych objawów mogą również występować przy powierzchownym narkozie, ostra hipoksja, hiperkapnia i hipowolemia).

W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek rozwoju złośliwej hipertermii. Złośliwa hipertermia obserwowana była również w badaniach pozarejestrowych. W niektórych przypadkach zgłaszano skutki śmiertelne.

Leczenie złośliwej hipertermii obejmuje zaprzestanie stosowania inicjujących środków (np. sevofluranu), wlewy wewnątrzżylne dantrolenu sodowego (patrz instrukcja do stosowania dantrolenu sodowego) oraz leczenie wspierające, obejmujące energiczne działania zmierzające do normalizacji temperatury ciała, wspierania funkcji oddychania i krążenia oraz korekcji zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.

Później może rozwinąć się niewydolność nerek, dlatego należy kontrolować i wspierać diurezę, jeśli to możliwe.

Hiperkaliemia w okresie okołoperacyjnym.

Stosowanie wziewnych środków znieczulających wiązano z rzadkimi przypadkami podwyższenia stężenia potasu w osoczu, które może objawiać się arytmiami; u dzieci w okresie popołożnym wystąpiły przypadki śmiertelne. Szczególnie wrażliwi są pacjenci z utajonymi lub wyraźnymi chorobami nerwowo-mięśniowymi, szczególnie z dystrofią mięśniową Duchenne’a. W większości opisanych przypadków stosowano jednocześnie sukcynycholinę. U tych pacjentów obserwowano również znaczne podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej (CK) w osoczu, w niektórych przypadkach – mioglobinurię. Pomimo że te objawy przypominają złośliwą hipertermię, u żadnego pacjenta nie stwierdzono objawów lub objawów sztywności mięśni ani stanu hipermetabolicznego. Zaleca się wcześniejszą i intensywną korekcję hiperkaliemii i leczenie arytmii, a następnie badanie w kierunku utajonych chorób nerwowo-mięśniowych.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Ze względu na małą liczbę badanych pacjentów z niewydolnością nerek (początkowe stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 133 µmol/l (1,5 mg/dl)) bezpieczeństwo stosowania Sevoranu w tej grupie nie zostało w pełni ustalone. Dlatego Sevoran należy przepisywać pacjentom z niewydolnością nerek z ostrożnością.

Neurochirurgia.

Sevoran należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem podwyższenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego i należy podejmować działania mające na celu obniżenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego, np. hipwentylację.

Drgawki.

Zgłaszano rzadkie przypadki drgawek podczas stosowania sevofluranu (patrz szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania w sekcjach „Dzieci” i „Reakcje niepożądane”).

Istnieje związek między stosowaniem sevofluranu a rozwojem drgawek, które obserwowano u dzieci i młodych pacjentów, a także u osób starszych zarówno z czynnikami ryzyka drgawek, jak i bez nich. Przed zastosowaniem sevofluranu konieczna jest ocena kliniczna ryzyka wystąpienia drgawek u pacjentów z czynnikami ryzyka. U dzieci głębokość znieczulenia powinna być ograniczona. Monitorowanie EEG może pozwolić na zoptymalizowanie dawki sevofluranu i pomóc w uniknięciu drgawek u pacjentów predysponowanych do ich występowania (patrz sekcja „Dzieci”).

Dzieci.

Stosowanie sevofluranu wiązano z wystąpieniem drgawek. Wiele z nich miało miejsce u dzieci od wieku 2 miesięcy i u młodych dorosłych, z których większość nie miała czynników ryzyka drgawek. Decyzja kliniczna powinna być ostrożnie rozważona przy stosowaniu sevofluranu u pacjentów, którzy mogą mieć ryzyko wystąpienia drgawek (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zamiana wysuszonych wchłaniaczy CO₂.

W przypadku bezpośredniego kontaktu sevofluranu z wchłaniaczami CO₂ powstaje niewielka ilość Związku A (penta-fluoroizopropenilo-fluorometyleter (PIFE)) oraz niewielka ilość Związku B (penta-fluorometoksyizopropilo-fluorometyleter (PMFE)). Stężenia Związku A rosną wraz ze wzrostem temperatury pojemnika, zwiększeniem stężenia znieczulenia, zmniejszeniem przepływu gazu i są wyższe przy stosowaniu wodorotlenku potasu (np. Baralyme®) niż wapna sodowego.

Zamianę wysuszonych wchłaniaczy CO₂ należy przeprowadzić przed zastosowaniem Sevoranu, aby zapobiec reakcji egzotermicznej, która nasila degradację sevofluranu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania reprodukcyjne na szczurach i królikach w dawkach do 1 MAC nie wykazały pogorszenia płodności ani szkodliwego wpływu na płód po zastosowaniu sevofluranu. Nie przeprowadzono dobrze kontrolowanych, odpowiednich badań klinicznych zastosowania sevofluranu u ciężarnych, dlatego może być stosowany u ciężarnych wyłącznie w przypadku wskazań życiowych.

Opublikowano badania na zwierzętach dotyczące stosowania niektórych środków znieczulających/sedacyjnych, w których zgłoszono niekorzystny wpływ na rozwój mózgu w wczesnym okresie życia (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Bezpieczeństwo stosowania sevofluranu dla matki i noworodka zostało potwierdzone w badaniach klinicznych podczas cesarskiego cięcia. Bezpieczeństwo stosowania w czasie porodu nie zostało zbadane.

Sevofluran, podobnie jak inne środki wziewne, wywiera rozkurczający wpływ na macicę, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem krwawienia macicy. Decyzja kliniczna powinna być ostrożnie rozważona przy stosowaniu sevofluranu w znieczuleniu w położnictwie.

Nie wiadomo, czy sevofluran lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Ze względu na brak udokumentowanego doświadczenia w stosowaniu u kobiet karmiących piersią należy przerwać karmienie przez 48 godzin po zastosowaniu sevofluranu.

Płodność.

Badania na szczurach i królikach nie wykazały żadnych objawów zaburzeń płodności po zastosowaniu sevofluranu w dawkach do 1 MAC.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Po znieczuleniu sevofluranem pacjentom nie wolno prowadzić samochodu ani pracować z maszynami przez czas określony indywidualnie przez lekarza.

Sposób stosowania i dawki.

Sevoran® należy podawać za pomocą odparownika, specjalnie skalibrowanego do stosowania sewofluranu, w taki sposób, aby można było dokładnie kontrolować stężenie podawane.

Indukcja.

Dawkę należy dobrać indywidualnie i zwiększać do osiągnięcia pożądanego efektu zgodnie z wiekiem i stanem klinicznym pacjenta. Można podać krótkodziałający barbituran lub inny środek wstrzykiwany dożylnie w celu indukcji, a następnie podać sewofluran metodą inhalacyjną. Do indukcji sewofluran można podawać w tlenie lub w mieszaninie tlenu z podtlenkiem azotu.

U dorosłych, przy wdychaniu sewofluranu w stężeniu do 5 %, zazwyczaj osiąga się znieczulenie chirurgiczne w czasie krótszym niż 2 minuty. U dzieci, przy wdychaniu sewofluranu w stężeniu do 7 %, zazwyczaj osiąga się znieczulenie chirurgiczne w czasie krótszym niż 2 minuty.

Alternatywnie, do indukcji u pacjentów, którzy nie otrzymali premedykacji, można stosować wdychanie sewofluranu w stężeniu do 8 %.

Utrzymanie.

Poziomy znieczulenia chirurgicznego można utrzymywać za pomocą stężeń od 0,5 % do 3 % sewofluranu z podtlenkiem azotu lub bez niego (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Minimalne stężenie alweolarne (MAK) sewofluranu zmniejsza się z wiekiem oraz przy dodaniu podtlenku azotu. Średnie stężenie sewofluranu, konieczne do osiągnięcia MAK u pacjentów w wieku 80 lat, wynosi około 50 % stężenia niezbędnego u pacjentów w wieku 20 lat.

W poniższej tabeli przedstawiono średnie wartości MAK dla różnych grup wiekowych.

* Dla dzieci w wieku 1 – < 3 lat stosowano 60 % N2O/40 % O2.

** Noworodki dojrzale. Dla noworodków przedwczesnych MAC nie zostało określone.

Wybudzenie z narkozy.

Czas wybudzenia z narkozy po sevofluranie jest zazwyczaj krótki. W związku z tym pacjenci mogą wymagać wczesnego leczenia przeciwbólowego po zabiegu.

Dzieci. Stosowanie Sevoranu u noworodków dojrzałych jest możliwe od momentu urodzenia.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania (zahamowanie czynności oddechowej i serca) należy podjąć następujące działania: przerwać podawanie leku, zapewnić przepływ powietrza w drogach oddechowych, rozpocząć sztuczne oddychanie wspomagane lub kontrolowane tlenem oraz utrzymać odpowiednią czynność sercowo-naczyniową.

Efekty uboczne.

Jak wszystkie silne leki znieczulające wziewne, sevofluran może powodować zależne od dawki osłabienie czynności oddechowej i serca. Stopień nasilenia większości efektów ubocznych jest lekki i umiarkowany, a ich występowanie jest przejściowe. W okresie popołożennym często obserwuje się nudności, wymioty i deliryj, które są często skutkiem interwencji chirurgicznej i ogólnego znieczulenia, mogą być związane z lekiem znieczulającym wziewnym, innymi lekami stosowanymi w trakcie lub po zabiegu oraz reakcją pacjenta na interwencję chirurgiczną; odsetek ich występowania jest podobny do odsetka występowania tych zjawisk przy stosowaniu innych leków znieczulających wziewnych.

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów podczas badań klinicznych.

Efekty uboczne są pogrupowane według układów narządów i częstości występowania (ponad 10 % – bardzo często, 1–10 % – często, 0,1–1 % – rzadko, 0,1–0,01 % – pojedynczo, poniżej 0,01 % – rzadko, w tym pojedyncze doniesienia).

U dorosłych pacjentów bardzo często obserwowano nudności, wymioty, hipotensję tętniczą; u pacjentów starszych – hipotensję tętniczą, nudności, bradykardię; u dzieci bardzo często możliwe są nudności, wymioty, pobudzenie, kaszel. Rodzaj, nasilenie i częstość występowania efektów ubocznych u pacjentów leczonych sevofluranem są takie same jak u pacjentów leczonych innymi lekami znieczulającymi.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: rzadko – leukopenia, leukocytoza.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często – nudności i wymioty; często – nadmierna ślinotoka.

Zaburzenia serca: bardzo często – bradykardia, hipotensja tętnicza; często – tachykardia, nadciśnienie tętnicze; rzadko – całkowita blokada przedsionkowo-komorowa, migotanie przedsionków, arytmia, ekstrasystolie komorowe, ekstrasystolie nadkomorowe, ekstrasystolie; częstość nieznana – wydłużenie odcinka QT związane z arytmią typu torsade de pointes.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – pobudzenie; rzadko – dezorientacja.

Zaburzenia neurologiczne: często – zawroty głowy, senność, ból głowy.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel; często – zaburzenia oddychania, laryngospazm; rzadko – apnea, hipoksja, astma.

Zaburzenia układu moczowego: rzadko – zatrzymanie moczu, glukozuria.

Ogólne zaburzenia: często – dreszcze, dreszcz, hipotermia.

Badania laboratoryjne: często – zmiany stężenia glukozy we krwi, zmiany w próbach czynności wątroby, wzrost ALAT, ASAT (w rzadkich przypadkach obserwowano przejściowe zmiany w próbach czynności wątroby przy stosowaniu sevofluranu i podobnych leków), zmiany liczby leukocytów, przejściowy wzrost stężenia fluorów nieorganicznych we krwi, który może występować w trakcie i po znieczuleniu sevofluranem (zwykle szczytowe stężenia fluorów nieorganicznych osiągane są 2 godziny po zakończeniu znieczulenia sevofluranem i po 48 godzinach wracają do poziomów przedoperacyjnych; w badaniach klinicznych podwyższone stężenia fluoru nie były związane z pogorszeniem czynności nerek); rzadko – wzrost stężenia kreatyniny, dehydrogenazy mleczanowej.

Doświadczenie pogwarancyjne z zastosowania leku.

O efektach ubocznych wiadomo z doniesień spontanicznych, częstość i związek przyczynowo-skutkowy nie mogą być ustalone.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość (mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leków znieczulających wziewnych), reakcje anafilaktydopodobne.

Zaburzenia neurologiczne: drgawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Dzieci”), dystonia mięśniowa.

Zaburzenia serca: zatrzymanie krążenia (z obserwacji pogwarancyjnych bardzo rzadko zgłaszano zatrzymanie krążenia przy stosowaniu sevofluranu), wydłużenie QT, arytmia typu torsade de pointes.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, strydor (mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leków znieczulających wziewnych), skurcz oskrzeli, obrzęk płuc, apnea.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i martwica wątroby, jednak związek z sevofluranem nie został ostatecznie potwierdzony.

Zmiany skóry i tkanki podskórnej: wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy (mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leków znieczulających wziewnych), pokrzywka, świąd.

Zaburzenia układu moczowego: ostra niewydolność nerek.

Ogólne zaburzenia: dyskomfort w klatce piersiowej (może być związany z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leków znieczulających wziewnych), złośliwa hipertermia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: mimowolne skurcze mięśni.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania na zwierzętach wykazały, że przepływ krwi przez wątrobę i nerki jest dobrze zachowany podczas stosowania sevofluranu.

Sevofluran obniża poziom mózgowego metabolizmu tlenu (CMRO2) w sposób analogiczny do obserwowanego przy stosowaniu izofluranu. CMRO2 obniża się o około 50% przy stężeniach sevofluranu zbliżonych do 2,0 MAK (minimalna stężenie alweolarne). Badania na zwierzętach wykazały, że sevofluran nie wywiera istotnego wpływu na przepływ krwi mózgowej.

U zwierząt sevofluran istotnie hamuje elektryczną aktywność mózgu (według danych z elektroencefalografii – EEG), co można porównać z efektem po zastosowaniu równoważnych dawek izofluranu. Nie ma dowodów, że stosowanie sevofluranu wiąże się z aktywnością epileptogeniczną w warunkach normokapnii lub hipokapnii. W przeciwieństwie do enfluranu, próby wywołania aktywności EEG podobnej do napadów epileptycznych podczas hipokapnii za pomocą rytmicznych bodźców słuchowych nie odniosły sukcesu.

Związek A był minimalnie nefrotoksyczny przy stężeniach 50–114 ppm przez 3 godziny w szeregu badań na szczurach. Toksyczność charakteryzowała się sporadyczną martwicą pojedynczych komórek kanalików proksymalnych. Mechanizm tej nefrotoksyczności u szczurów jest nieznany i jego zastosowanie do człowieka nie zostało potwierdzone. Przypuszcza się, że u człowieka odpowiadające granice nefrotoksyczności związanej ze związkiem A wynoszą 150–200 ppm. Stężenia związku A odnotowane w praktyce klinicznej wynoszą średnio 19 ppm u dorosłych (maksimum 32 ppm) przy stosowaniu wapna sodowego jako absorbenta CO2.

Opublikowane badania przeprowadzone na ciężarnych i młodych zwierzętach wskazują, że stosowanie środków znieczulających i leków uspokajających blokujących receptory NMDA (N-metylo-D-asparaginian) i/lub wzmacniających aktywność GABA (kwas gamma-aminomasłowy) w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptogenezy może prowadzić do utraty wrażliwości neuronów i komórek oligodendrocytów w rozwijającym się mózgu oraz do zmian w morfologii synaptycznej i neurogenezie przy zastosowaniu ponad 3 godziny. Badania te obejmowały środki znieczulające z różnych klas leków. Kliniczne znaczenie tych danych nieklinicznych jest jeszcze wyjaśniane (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Nie zamrażać. Przechowywać w szczelnie zamkniętym opakowaniu.

Opakowanie. 250 ml w plastikowym flakonie z kapslem systemu Quik fil oraz termokurczliwą folią pokrywającą korek i szyjkę flakonu, zawierającą taśmę z logo firmy.

1 flakon w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AbbVie S.r.l., Włochy / AbbVie S.r.l., Italy.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

S.R. 148 Pontina Km. 52, SNC - Campoverde di Aprilia (lok. Aprilia) – 04011 Aprilia (LT), Włochy / S.R. 148 Pontina Km. 52, SNC - Campoverde di Aprilia, (lok. Aprilia) – 04011 Aprilia (LT), Italy.