Севофлуран ю-филл: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СЕВОФЛУРАН Ю-ФИЛЛ (Sevoflurane U-Fill)

Состав:

действующее вещество: севофлуран;

1 флакон содержит 100 % севофлурана.

Лекарственная форма. Пары для ингаляции, жидкость.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная, летучая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для общей анестезии. Галогенсодержащие углеводороды. Севофлуран. Код АТС N01AB08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ингаляционное применение лекарственного средства для индукционного наркоза приводит к быстрой потере сознания, которая быстро восстанавливается после окончания анестезии. Индукционный наркоз сопровождается минимальным возбуждением или признаками раздражения верхних дыхательных путей и не вызывает повышенной секреции в трахеобронхиальном дереве и стимуляции центральной нервной системы (ЦНС). В исследованиях в педиатрической практике (индукция наркоза с помощью маски) частота возникновения кашля при применении севофлюрана была значительно ниже, чем при применении галотана. Как и другие средства для ингаляционного наркоза, севофлюран вызывает дозозависимое угнетение дыхательной функции и снижение артериального давления. У человека адреналин-индуцированный аритмогенный пороговый уровень севофлюрана соответствует таковому у изофлюрана и превышает пороговый уровень галотана.

Севофлюран минимально действует на внутричерепное давление и не снижает реакцию на СО₂.

Севофлюран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не вызывает усугубления почечной и печеночной недостаточности. Севофлюран не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительном наркозе (примерно до 9 часов).

Фармакокинетика.

Благодаря слабой растворимости севофлюрана в крови концентрация в альвеолах быстро возрастает после начала введения и быстро снижается после прекращения подачи анестетика.

Быстрое и обширное выведение севофлюрана легкими способствует минимизации количества анестетика, который может подвергаться метаболизму. У людей менее 5 % абсорбированного севофлюрана метаболизируется с помощью цитохрома Р450 (CYP) 2E1, в результате чего образуется гексафторизопропанол (ГФИП) с выделением неорганического фторида и углекислого газа (или одной углеродной части). Затем ГФИП быстро связывается с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Других путей метаболизма севофлюрана не выявлено. Это единственный фторированный летучий анестетик, который не метаболизируется до трифторуксусной кислоты.

Концентрация фторид-иона зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлюрана и состава смеси для анестезии. Дефторирование севофлюрана не индуцируется барбитуратами. У приблизительно 7 % взрослых пациентов в ходе клинических исследований была определена концентрация неорганических фторидов выше 50 мкмоль, однако клинического влияния на функцию почек не наблюдалось.

Клинические исследования

Исследования эффективности

Проведено многочисленные клинические исследования севофлюрана в качестве анестетика с участием детей и взрослых пациентов. Результаты исследований продемонстрировали, что севофлюран обеспечивает плавную, быструю индукцию, а также быстрое пробуждение после анестезии.

Применение севофлюрана в исследованиях ассоциировалось с более быстрой индукцией и более быстрым выходом из анестезии, реакцией на команды, ориентацией по сравнению с группами сравнения.

Анестезия у взрослых

У взрослых пациентов, у которых индукция проводилась с помощью маски, севофлюран обеспечивал плавную и быструю индукционную анестезию. В исследованиях в амбулаторных и стационарных условиях, включавших взрослых пациентов (применяли севофлюран, изофлюран, энфлюран и пропофол), севофлюран зарекомендовал себя как эффективное средство для поддержания анестезии. Севофлюран показал себя как адекватное средство при применении в нейрохирургии, при кесаревом сечении, аортокоронарном шунтировании, а также у пациентов без сердечных заболеваний с риском ишемии миокарда.

Анестезия у детей

В исследованиях в амбулаторных и стационарных условиях с участием детей (дети получали севофлюран и галотан) севофлюран зарекомендовал себя как эффективное средство для индукции и поддержания анестезии. В педиатрических исследованиях (индукция наркоза с помощью маски) время индукции было статистически достоверно короче, а частота возникновения кашля была достоверно ниже при применении севофлюрана по сравнению с галотаном.

Исследования безопасности

Клинические исследования с участием различных популяций пациентов (дети, взрослые, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной, печеночной недостаточностью, с ожирением, пациенты, которым проводятся операции шунтирования на сердце, получающие аминогликозиды или метаболические индукторы, пациенты, которым проводятся повторные хирургические вмешательства, пациенты, которым проводится оперативное вмешательство более 6 часов), а также результаты оценки лабораторных параметров [таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза, общий билирубин, креатинин сыворотки крови, азот мочевины крови] наряду с показателем частоты побочных реакций (в исследованиях), связанных с функцией печени или почек, показали, что севофлюран не вызывает клинически значимого эффекта на функцию печени или почек и не ухудшает существующую почечную или печеночную недостаточность у пациентов исследуемой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Данные исследований также продемонстрировали, что не было статистически значимой разницы в количестве пациентов, у которых наблюдались изменения каких-либо клинико-химических показателей, при применении севофлюрана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Влияние на функцию почек было сопоставимо у севофлюрана и других ингаляционных анестетиков при различных типах контура анестезии, при различной скорости подачи анестетика, а также у пациентов с концентрацией неорганических фторидов ≥ 50 мкмоль и < 50 мкмоль. Частота развития почечной дисфункции в сравнительных исследованиях составляла < 1 % как для севофлюрана (0,17 %), так и для других ингаляционных анестетиков (0,22 % — изофлюран, галотан, энфлюран, пропофол). Данная частота соответствует частоте в общей хирургической практике. Во всех случаях существовала либо альтернативная причина, либо было обоснованное объяснение развития почечной дисфункции.

Дети

В некоторых опубликованных исследованиях с участием детей наблюдался когнитивный дефицит после повторного или длительного воздействия анестетиков на ранних этапах жизни. Эти исследования имеют существенные ограничения, и остается неясным, возникали ли наблюдаемые эффекты вследствие применения анестетиков/седативных препаратов или вследствие других факторов, таких как хирургическое вмешательство или основное заболевание. Кроме того, эти данные не были подтверждены в более поздних опубликованных регистрационных исследованиях. В опубликованных исследованиях на животных, в которых изучались некоторые анестетики/седативные препараты, сообщалось о неблагоприятном влиянии на развитие мозга на ранних этапах жизни (см. ниже «Доклинические данные безопасности»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

В ходе клинических исследований севофлюран был эффективен и хорошо переносился при применении в качестве основного средства для поддержания анестезии у пациентов с печеночной недостаточностью класса А и В по шкале Чайлда–Пью. Севофлюран не ухудшал существующую печеночную недостаточность. О побочных реакциях со стороны печени, наблюдавшихся в постмаркетинговых исследованиях, см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние севофлюрана оценивалось у пациентов с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л). Исходя из частоты и амплитуды изменений концентрации креатинина, севофлюран не ухудшал функцию почек.

Фармацевтические характеристики

Формула для расчета давления насыщенного пара: Log₁₀ P_пара = A + B/T,

где А = 8,086,

В = –1726,68,

Т = °С + 273,16 °К (температура по шкале Кельвина).

Коэффициенты распределения при 37 °С:

вода/газ	0,36
кровь/газ	0,63–0,69
оливковое масло/газ	47,2–53,9
головной мозг/газ	1,15

Средние коэффициенты распределения компонент/газ при 25 °С для полимеров, которые используются по медицинским показаниям:

электропроводная резина	14,0
бутыловая резина	7,7
поливинилхлорид	17,4
полиэтилен	1,3

Севофлуран представляет собой негорючую, невзрывоопасную жидкость, вводимую путем ингаляции испаряющейся жидкости с помощью испарителя. Севофлуран химически стабилен. При наличии сильных кислот или повышенной температуры заметного химического разложения не происходит.

Деградация севофлурана

Севофлуран остается стабильным при хранении при обычном комнатном освещении. При наличии сильных кислот или под действием тепла существенной деградации не наблюдается. Севофлуран не оказывает повреждающего действия на нержавеющую сталь, латунь, алюминий, никелированную медь, хромированную медь или медно-бериллиевый сплав. Химическая деградация может происходить под воздействием СО₂-поглотителя анестезиологического аппарата. При использовании свежих поглотителей деградация севофлурана минимальна, а продукты деградации либо не определяются, либо нетоксичны. Деградация севофлурана и последующее образование продуктов распада усиливаются при повышении температуры поглотителя, высыхании СО₂-поглотителя (особенно содержащего гидроксид калия, например Baralyme®), повышении концентрации севофлурана и снижении потока свежего газа. Севофлуран может подвергаться щелочному разложению двумя путями. Первый путь происходит за счет потери фтористого водорода с образованием соединения А. Второй путь деградации происходит только при наличии сухого СО₂-поглотителя и приводит к диссоциации севофлурана на ГФИП и формальдегид. ГФИП — это неактивное, негенотоксичное вещество, быстро подвергающееся глюкуронидации и выведение, токсичность которого сопоставима с токсичностью севофлурана. Формальдегид присутствует при нормальных метаболических процессах. При использовании с очень сухим поглотителем формальдегид может разлагаться до метанола и формиата. Формиат (остаток муравьиной кислоты) может способствовать образованию оксида углерода при высокой температуре. Метанол может взаимодействовать с соединением А с образованием соединения В. Соединение В подвергается дальнейшему HF-элиминированию с образованием соединений С, D, Е. При использовании очень сухих поглотителей, особенно содержащих гидроксид калия (например, Baralyme®), возможно образование формальдегида, метанола, оксида углерода, соединения А и некоторых её продуктов деградации, соединений В, С и D.

Деградация по типу Льюиса

Состав содержит не менее 0,3 ‰ воды в качестве ингибитора кислоты Льюиса. Другие химические стабилизаторы не используются.

Доклинические данные по безопасности

Исследования на животных показали, что печеночное и почечное кровообращение хорошо сохраняются при применении севофлурана.

Севофлуран снижает уровень церебрального метаболизма кислорода (CMRO₂) подобно изофлурану. CMRO₂ снижается примерно на 50 % при концентрациях севофлурана, приближающихся к 2,0 МАК. Исследования на животных показали, что севофлуран не оказывает существенного влияния на церебральный кровоток.

У животных севофлуран значительно подавляет электрическую активность головного мозга (по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ)), что сопоставимо с эффектом после применения эквивалентных доз изофлурана. Нет никаких доказательств того, что применение севофлурана связано с эпилептиформной активностью при нормокапнии или гипокапнии. В отличие от энфлурана, попытки выявить активность ЭЭГ, подобную эпилептическим приступам, во время гипокапнии с помощью ритмических слуховых стимулов оказались неуспешными.

Соединение А оказалось минимально нефротоксичным при концентрациях 50–114 ч/млн в течение 3 часов в ряде исследований на крысах. Токсичность характеризовалась спорадическим некрозом одиночных клеток проксимальных канальцев. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен, и его применимость к человеку не установлена. Предполагается, что у человека пороговые значения нефротоксичности, связанной с соединением А, составляют 150–200 ч/млн. Концентрации соединения А, зарегистрированные в клинической практике, в среднем составляют 19 ч/млн у взрослых (максимум 32 ч/млн) при использовании натронной извести в качестве поглотителя CO₂.

Опубликованные исследования, проведённые на беременных и ювенильных животных, указывают на то, что применение анестетиков и седативных препаратов, блокирующих рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат) и/или усиливающих активность ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) в период быстрого роста мозга или синаптогенеза, может привести к потере нейронов и олигодендроцитов в развивающемся мозге, а также к изменениям синаптической морфологии и нейрогенеза при применении более 3 часов. Эти исследования включали анестетики различных классов лекарственных средств. Клиническое значение этих доклинических данных ещё уточняется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Клинические характеристики.

Показания.

Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых пациентов и детей при стационарных и амбулаторных операциях.

Противопоказания.

Подтверждённая или подозреваемая повышенная чувствительность к севофлурану или к другим галогенсодержащим анестетикам (например, в анамнезе нарушение функции печени, обычно с повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, лейкоцитоз и/или эозинофилия, возникшие без установленной причины после применения галогенсодержащих анестетиков).
Подтверждённая или подозреваемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии.
Если общая анестезия противопоказана.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время анестезии севофлураном бета-симпатомиметики, такие как изопреналин, и альфа- и бета-симпатомиметики, такие как адреналин и норадреналин, следует применять с осторожностью из-за потенциального риска развития желудочковой аритмии.

Неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Существует риск возникновения криза во время хирургического вмешательства. Как правило, рекомендуется отменить терапию МАО за 2 недели до хирургического вмешательства.

Севофлуран может вызывать выраженную артериальную гипотензию у пациентов, получающих лечение антагонистами кальциевых каналов, в частности производными дигидропиридина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении антагонистов кальциевых каналов с препаратами для ингаляционной анестезии из-за риска развития аддитивного отрицательного инотропного эффекта.

Одновременное применение сукцинилхолина и препаратов для ингаляционной анестезии редко сопровождалось повышением уровня калия в сыворотке крови, что приводило к сердечной аритмии и летальному исходу у детей в послеоперационном периоде.

Как и при применении других лекарственных средств, после введения внутривенного анестетика, например пропофола, могут потребоваться меньшие концентрации севофлурана.

Севофлуран безопасен и эффективен при назначении вместе с препаратами, которые часто применяются в хирургической практике, такими как средства, действующие на центральную нервную систему, вегетативную нервную систему, миорелаксанты, противомикробные препараты, включая аминогликозиды, гормоны, синтетические заменители, производные крови и сердечно-сосудистые препараты, включая эпинефрин.

Эпинефрин/адреналин. Севофлуран, подобно изофлурану, повышает чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту экзогенно вводимого адреналина.

Симпатомиметики непрямого действия. При взаимодействии севофлурана с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) существует риск развития острых гипертонических эпизодов.

Бета-блокаторы. Севофлуран может усиливать отрицательные инотропные, хронотропные и дромотропные эффекты бета-блокаторов (путём блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Верапамил. При одновременном применении верапамила с севофлураном наблюдалось нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Зверобой. У пациентов, длительно принимавших зверобой, были зарегистрированы случаи тяжёлой гипотензии и задержки выхода из наркоза.

Барбитураты. Севофлуран совместим с барбитуратами, которые широко применяются в хирургической практике.

Бензодиазепины и опиоиды. Ожидается снижение минимальной альвеолярной концентрации (МАК) севофлурана, как и других ингаляционных анестетиков. Севофлуран совместим с бензодиазепинами и опиоидами, которые часто применяют в хирургической практике. Применение опиоидов, таких как алфентанил и суфентанил, в сочетании с севофлураном может привести к синергетическому снижению частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхания.

Индукторы CYP2E1. Лекарственные средства и соединения, повышающие активность цитохрома P450 изофермента CYP2E1, такие как изониазид и этанол, могут усиливать метаболизм севофлурана и привести к значительному повышению концентрации фтора в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Одновременное применение севофлурана и изониазида может потенцировать гепатотоксическое действие изониазида.

Закись азота. Как и при применении с другими ингаляционными анестетиками, МАК севофлурана снижается (на 50 % у взрослых пациентов и на 25 % у детей).

Нейромышечные блокаторы. Как и другие ингаляционные анестетики, севофлуран влияет как на интенсивность, так и на продолжительность нейромышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При использовании дополнительной анестезии алфентанил-N2O севофлуран усиливает нейромышечную блокаду, вызванную панкуронием, векуронием, атракурием. Коррекция дозы для этих миорелаксантов при введении вместе с севофлураном аналогична той, которая необходима при применении изофлурана. Влияние севофлурана на сукцинилхолин и продолжительность действия деполяризующих нейромышечных блокаторов не изучалось.

Снижение дозы блокаторов нейромышечной передачи во время индукционной анестезии может привести к отсрочке состояния, пригодного для интубации трахеи, или к неадекватной мышечной релаксации, поскольку потенцирование действия миорелаксантов происходит в течение нескольких минут после начала введения севофлурана.

Изучались взаимодействия с недеполяризующими блокаторами нейромышечной передачи, такими как панкуроний, векуроний, атракурий. При отсутствии специальных указаний, для эндотрахеальной интубации дозу недеполяризующих мышечных релаксантов снижать не следует; при поддержании анестезии дозу недеполяризующих мышечных релаксантов необходимо снижать, как при N2O-опиоидной анестезии. Дополнительные дозы мышечных релаксантов назначать только после оценки ответа на нейростимуляцию.

Значительное повышение концентрации фторидов в плазме наблюдалось после повышения активности CYP 2E1.

Особенности применения.

Севофлуран может вызывать угнетение дыхания, которое усиливается при премедикации наркотическими или другими лекарственными средствами, вызывающими угнетение дыхания.

Необходимо контролировать дыхание, и при необходимости оказать неотложную медицинскую помощь.

Севофлуран могут вводить только лица, имеющие подготовку для проведения общей анестезии. Обязательно наличие аппаратуры для поддержания проходимости дыхательных путей, проведения искусственной вентиляции легких, обеспечения кислородом и восстановления кровообращения. Концентрация севофлурана, подаваемого из испарителя, должна быть точно известна. Поскольку летучие анестетики отличаются физическими свойствами, необходимо использовать только испарители, специально калиброванные для применения севофлурана. Применение общей анестезии должно быть индивидуализировано, основываясь на реакции пациента на анестезию. По мере усиления анестезии увеличиваются артериальная гипотензия и угнетение дыхания.

Были единичные сообщения о удлинении интервала QT, очень редко ассоциированное с пируэтной желудочковой тахикардией, в исключительных случаях — со смертельным исходом. Севофлуран следует применять с осторожностью у пациентов, склонных к развитию такого состояния.

Сообщалось о единичных случаях желудочковой экстрасистолии у детей с болезнью Помпе.

Пациентам с митохондриальными нарушениями общую анестезию, включая севофлуран, следует применять с осторожностью.

Все пациенты, получающие анестезию севофлураном, должны находиться под постоянным наблюдением, включая мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ), артериального давления, насыщения кислородом и парциального давления CO₂ в конце выдоха. Следует учитывать наличие сопутствующих факторов риска.

При поддержании анестезии увеличение концентрации севофлурана приводит к дозозависимому снижению артериального давления. Избыточное снижение артериального давления может быть связано с глубиной анестезии, и в таких случаях его можно скорректировать, уменьшив концентрацию вдыхаемого севофлурана. Особой осторожности следует придерживаться при подборе дозы пациентам с гиповолемией, гипотензией или другими нарушениями гемодинамики, например, вследствие применения сопутствующих лекарственных средств. Как и при применении любых анестетиков, у пациентов с ишемической болезнью сердца важно поддерживать гемодинамическую стабильность для предотвращения ишемии миокарда.

Необходимо тщательно оценить пробуждение после анестезии перед выпиской пациента из послеоперационной палаты.

Хотя восстановление сознания после применения севофлурана, как правило, происходит в течение нескольких минут, влияние на интеллектуальные способности в течение 2–3 дней после анестезии не изучалось. Как и после других анестетиков, могут отмечаться незначительные изменения настроения в течение нескольких дней после анестезии (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами»).

Севофлуран следует применять с осторожностью при анестезии в акушерстве, поскольку расслабляющее действие на матку может повышать риск возникновения маточных кровотечений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушения функции печени

В постмаркетинговых исследованиях были зарегистрированы очень редкие случаи легких, средних и тяжелых послеоперационных нарушений функции печени или гепатита с желтухой или без нее. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана у пациентов с сопутствующими нарушениями функции печени или при применении препаратов, вызывающих нарушения функции печени (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось, что применение галогенированных углеводородных анестетиков в прошлом может увеличивать риск поражения печени, особенно если интервал между применениями менее 3 месяцев.

Злокачественная гипертермия

У предрасположенных лиц сильнодействующие ингаляционные средства для анестезии могут инициировать костно-мышечный гиперметаболический синдром, в результате чего возрастает потребность в кислороде и развивается клинический синдром, известный как злокачественная гипертермия. Этот клинический синдром проявляется гиперкапнией и может включать такие неспецифические признаки, как ригидность мышц, тахикардия, тахипноэ, цианоз, аритмия и/или нестабильное артериальное давление (некоторые из этих симптомов могут также возникать при поверхностном наркозе, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии).

В клинических исследованиях сообщалось об одном случае развития злокачественной гипертермии. Также злокачественная гипертермия наблюдалась в постмаркетинговых исследованиях. В некоторых случаях сообщалось о летальных исходах.

Лечение злокачественной гипертермии включает прекращение применения инициирующих средств (например, севофлурана), внутривенное введение дантролена натрия (см. инструкцию по медицинскому применению дантролена натрия) и назначение поддерживающей терапии, включающей энергичные меры, направленные на нормализацию температуры тела, поддержание функции дыхания и кровообращения и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

Позже может развиться почечная недостаточность, поэтому необходимо контролировать и поддерживать диурез, если возможно.

Периоперационная гиперкалиемия

Применение ингаляционных анестетиков ассоциируется с редкими случаями повышения уровня калия в плазме крови, что может проявляться аритмиями. У детей были летальные случаи в послеоперационном периоде. Особенно чувствительны пациенты с латентными или явными нейромышечными заболеваниями, особенно с дистрофией Дюшенна. В большинстве указанных случаев одновременно применяли сукцинилхолин. Также у этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови, в некоторых случаях — миоглобинурия. Несмотря на то, что эти проявления схожи с злокачественной гипертермией, ни у одного пациента не наблюдалось признаков или симптомов ригидности мышц или гиперметаболического состояния. Рекомендуется ранняя и интенсивная коррекция гиперкалиемии и лечение резистентных аритмий с последующим обследованием на латентные нейромышечные заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с небольшим количеством исследованных пациентов с почечной недостаточностью [исходный уровень креатинина сыворотки крови более 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)] безопасность применения севофлурана в этой группе не была полностью установлена. Таким образом, севофлуран следует назначать пациентам с почечной недостаточностью с осторожностью.

При прямом контакте севофлурана с абсорбентами CO₂ образуется незначительное количество Соединения А (пента-фторизопропенилфторометил-эфир (ПИФЭ)) и незначительное количество Соединения В (пента-фторометоксиизопропилфторометил-эфир (ПМФЭ)). Уровни Соединения А повышаются при повышении температуры канестры, увеличении анестезирующей концентрации, снижении скорости потока газа и повышаются больше при применении гидроксида калия (например, Baralyme®), чем натриевой извести.

Концентрации соединения А, зарегистрированные в клинической практике, в среднем составляют 19 ч/млн у взрослых (максимум 32 ч/млн) при применении натриевой извести в качестве абсорбента CO₂.

Хотя влияние севофлурана в системах с низкой пропускной способностью ограничено, не было получено доказательств нарушения функции почек, связанного с соединением А.

Нейрохирургия

Севофлуран следует назначать с осторожностью пациентам с риском повышения внутричерепного давления и применять меры, направленные на снижение внутричерепного давления, например, гипервентиляцию.

Судороги

Сообщалось о редких случаях судорог во время применения севофлурана (см. разделы «Особенности применения. Дети» и «Побочные реакции»).

Существует связь между применением севофлурана и развитием судорог, наблюдавшихся у детей и молодых пациентов, а также у пожилых пациентов как с факторами риска развития судорог, так и без них. Перед применением севофлурана необходима клиническая оценка риска развития судорог у пациентов, имеющих факторы риска. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Мониторинг ЭЭГ может позволить оптимизировать дозу севофлурана и помочь избежать развития судорог у предрасположенных пациентов.

Дети

Применение севофлурана было связано с судорогами. Многие из них имели место у детей, начиная с двухмесячного возраста, и у молодых взрослых, большинство из которых не имели факторов риска развития судорог. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам, которые могут иметь риск развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Брадикардия при синдроме Дауна

При индукционной анестезии севофлураном у детей с синдромом Дауна сообщалось об эпизодах тяжелой брадикардии и остановки сердца, не связанных с врожденными пороками сердца. В большинстве случаев брадикардия улучшалась при снижении концентрации севофлурана, манипуляциях с дыхательными путями или введении антихолинергических средств или адреналина.

Во время индукции внимательно следите за частотой сердечных сокращений и рассмотрите возможность постепенного увеличения концентрации вдыхаемого севофлурана до достижения необходимого уровня анестезии. Рассмотрите возможность наличия антихолинергических средств и адреналина во время введения севофлурана для индукции у этой группы пациентов.

Замена высохших абсорбентов CO₂

Сообщалось о редких случаях сильного нагревания, дыма и/или самовозгорания в анестезиологическом аппарате при применении севофлурана в сочетании с использованием высушенного абсорбента CO₂, особенно содержащего гидроксид калия (например, Baralyme®). Необычно медленное повышение или неожиданное снижение концентрации вдыхаемого севофлурана по сравнению с настройкой испарителя может быть связано с чрезмерным нагреванием канестры с абсорбентом CO₂.

Экзотермическая реакция, усиленное разложение севофлурана и образование продуктов деградации могут происходить, когда абсорбент CO₂ становится высохшим, например, после длительного периода потока сухого газа через канестры с абсорбентом CO₂. Продукты распада севофлурана (метанол, формальдегид, монооксид углерода и соединения A, B, C и D) наблюдались в дыхательном контуре экспериментального анестезиологического аппарата при использовании высушенных абсорбентов CO₂ и максимальных концентраций севофлурана (8 %) в течение длительных периодов времени (≥ 2 часа). Концентрации формальдегида, наблюдавшиеся в дыхательном контуре анестезии (с использованием абсорбентов, содержащих гидроксид натрия), соответствовали уровням, которые, как известно, вызывают легкое раздражение дыхательных путей. Клиническая значимость продуктов распада, наблюдавшихся в рамках этой экстремальной экспериментальной модели, неизвестна.

Ниже приведены случаи клинических проявлений, о которых сообщалось в связи с этими редкими случаями: неудачная индукция анестезии или недостаточный уровень анестезии севофлураном; признаки раздражения дыхательных путей у пациента, такие как кашель, гипоксия, повышение давления в дыхательных путях, затрудненное дыхание, выраженное отекание и гиперемия дыхательных путей, а также повышение уровня карбоксигемоглобина.

Если отмечается чрезмерное нагревание канестры с абсорбентом CO₂, следует оценить клиническую ситуацию и рассмотреть возможность отключения пациента от анестезии.

Если медицинский работник подозревает, что абсорбент CO₂ высох, его необходимо заменить перед дальнейшим использованием летучих анестетиков (таких как севофлуран). Необходимо учитывать, что цветовой индикатор не всегда меняется после высыхания. Поэтому отсутствие значительного изменения цвета не следует воспринимать как гарантию надлежащего увлажнения. Абсорбенты CO₂ необходимо регулярно заменять независимо от состояния цветового индикатора.

Анестезиологические аппараты должны быть полностью выключены после использования, целостность упаковки новых абсорбентов CO₂ следует проверять перед использованием, а температуру канестр с абсорбентами CO₂ следует контролировать во время использования.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Адекватных контролируемых исследований применения севофлурана у беременных женщин не проводилось, поэтому его можно применять беременным только по жизненным показаниям.

Опубликованы исследования на животных по применению некоторых анестетиков/седативных препаратов, в которых сообщалось о неблагоприятном влиянии на развитие мозга в раннем возрасте (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Безопасность применения севофлурана для матери и новорожденного была подтверждена в клинических исследованиях при кесаревом сечении. Безопасность при применении во время родов не изучалась.

Севофлуран, как и другие ингаляционные средства, оказывает расслабляющее действие на матку с потенциальным риском маточных кровотечений, о чем сообщалось при исследовании его применения при прерывании беременности. Применение во время родов ограничено одним небольшим исследованием при кесаревом сечении. Клиническое решение должно быть взвешенным при использовании севофлурана при анестезии в акушерстве.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли севофлуран или его метаболиты в грудное молоко. В связи с отсутствием задокументированного опыта применения у женщин, кормящих грудью, следует прекратить кормление на 48 часов после применения севофлурана.

Фертильность

Исследования на животных не выявили признаков нарушения фертильности при применении севофлурана в дозах до 1 МАК.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Как и при применении других лекарственных средств, пациентов следует предупредить о том, что выполнение действий, требующих умственной концентрации, таких как управление транспортным средством или опасными механизмами, может быть нарушено в течение некоторого времени после общей анестезии (см. раздел «Особенности применения»).

После анестезии севофлураном пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами в течение времени, которое определяет врач индивидуально.

Способ применения и дозы.

Севофлуран необходимо вводить с помощью испарителя, специально откалиброванного для применения севофлурана, таким образом, чтобы концентрацию, подаваемую пациенту, можно было точно контролировать.

Индукция

Дозу следует подбирать индивидуально и увеличивать до достижения желаемого эффекта в зависимости от возраста и клинического состояния пациента. Для индукции можно использовать короткодействующий барбитурат или другой внутривенный анестетик, после чего перейти на ингаляционное введение севофлурана. Для индукции севофлуран можно вводить в кислороде или в смеси кислорода с закисью азота.

У взрослых при вдыхании севофлурана в концентрации до 5 %, как правило, хирургическая анестезия достигается менее чем за 2 минуты. У детей при вдыхании севофлурана в концентрации до 7 % хирургическая анестезия, как правило, достигается менее чем за 2 минуты.

Альтернативно для индукции у пациентов, не получавших премедикацию, можно применять вдыхание севофлурана в концентрации до 8 %.

Поддержание

Хирургический уровень анестезии можно поддерживать с помощью концентраций севофлурана от 0,5 % до 3 % с закисью азота или без неё (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

МАК севофлурана снижается с возрастом и при добавлении закиси азота. Средняя концентрация севофлурана, необходимая для достижения МАК у пациентов 80-летнего возраста, составляет приблизительно 50 % от концентрации, необходимой для пациентов 20-летнего возраста.

В таблице приведены средние значения МАК для различных возрастных групп.

Таблица 1

МАК севофлурана для взрослых и детей в зависимости от возраста пациента
Возраст пациентов	Севофлуран в кислороде	Севофлуран в смеси 65 % N2O/35 % O2*
0–1 месяц**	3,3 %	2,0 %
1 месяц – < 6 месяцев	3,0 %
6 месяцев – < 3 лет	2,8 %
3–12 лет	2,5 %
25 лет	2,6 %	1,4 %
40 лет	2,1 %	1,1 %
60 лет	1,7 %	0,90 %
80 лет	1,4 %	0,70 %

* Для детей в возрасте 1 – < 3 лет использовали 60 % N2O/40 % O2.

** Доношенные новорождённые. У недоношенных новорождённых МАК не было определено.

Выход из анестезии

После анестезии севофлураном время выхода из анестезии, как правило, короткое. Таким образом, пациенты могут нуждаться в раннем послеоперационном обезболивании.

Любое неиспользованное лекарственное средство или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Применение севофлурана доношенным новорождённым возможно с момента рождения.

Передозировка.

В случае передозировки (угнетение дыхательной и сердечной деятельности) необходимо принять следующие меры: прекратить введение препарата, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать искусственную вспомогательную или контролируемую вентиляцию кислородом и поддерживать адекватную сердечно-сосудистую функцию.

Побочные реакции.

Как и все сильнодействующие ингаляционные анестезирующие средства, севофлуран может вызывать дозозависимое угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Степень тяжести большинства побочных эффектов — легкая и умеренная, побочные реакции являются преходящими. В послеоперационном периоде часто наблюдаются тошнота, рвота и делирий, которые часто являются следствием хирургического вмешательства и общей анестезии, могут быть связаны с ингаляционным анестетиком, другими препаратами, назначаемыми интра- или послеоперационно, и реакцией пациента на хирургическое вмешательство; их частота сопоставима с частотой возникновения таких явлений при применении других ингаляционных анестезирующих средств.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов во время клинических исследований

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения (свыше 10 % — очень часто, 1–10 % — часто, 0,1–1 % — нечасто, 0,1–0,01 % — редко, менее 0,01 % — очень редко, включая единичные сообщения), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

У взрослых пациентов очень часто наблюдались тошнота, рвота, артериальная гипотензия; у пациентов пожилого возраста — артериальная гипотензия, тошнота, брадикардия; у детей очень часто возможны тошнота, рвота, возбуждение, кашель. Вид, тяжесть и частота побочных реакций у пациентов, которым применяли севофлуран, такие же, как и у пациентов, которым применяли другие препараты для анестезии.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы

Нечасто: лейкопения, лейкоцитоз.

Психические расстройства

Очень часто: возбуждение.

Нечасто: спутанность сознания.

Неврологические расстройства

Часто: головокружение, сонливость, головная боль.

Кардиальные нарушения

Очень часто: брадикардия.

Часто: тахикардия.

Нечасто: полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, аритмия, желудочковые экстрасистолы, наджелудочковые экстрасистолы, экстрасистолы.

Частота неизвестна: удлинение интервала QT, связанное с веретенообразной аритмией torsade de pointes.

Сосудистые расстройства

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель.

Часто: нарушения дыхания, ларингоспазм.

Нечасто: апноэ, гипоксия, астма.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: гиперсаливация.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: задержка мочи, глюкозурия.

Общие расстройства

Часто: озноб, ознобление, гипотермия.

Лабораторные исследования

Часто: изменения уровней глюкозы в сыворотке крови, изменения функциональных проб печени⁵, повышение АЛТ, АСТ, изменения количества лейкоцитов, преходящее повышение уровней неорганических фторидов в сыворотке крови¹.

Нечасто: повышение уровня креатинина, лактатдегидрогеназы.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: гипотермия.

Постмаркетинговый опыт применения севофлурана

О побочных реакциях стало известно из спонтанных сообщений, частоту и причинно-следственную связь установить невозможно.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции¹, гиперчувствительность¹, анафилактоидные реакции.

Неврологические расстройства: судороги^{2, 3}, мышечная дистония.

Кардиальные нарушения: остановка сердца⁴, удлинение интервала QT, связанное с веретенообразной аритмией torsade de pointes, брадикардия у пациентов с синдромом Дауна.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка¹, свистящее дыхание¹, бронхоспазм, отек легких, апноэ.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Нарушения гепатобилиарной системы: гепатит^{1, 2}, печеночная недостаточность^{1, 2}, некроз печени^{1, 2}.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь¹, контактный дерматит¹, отек лица¹, крапивница, зуд.

Общие расстройства: дискомфорт в грудной клетке¹, злокачественная гипертермия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные подергивания.

¹ См. раздел «Побочные реакции. Описание отдельных побочных реакций».

² См. раздел «Особенности применения».

³ См. раздел «Побочные реакции. Дети».

⁴ Сообщалось об очень редких случаях остановки сердца при применении севофлурана.

⁵ В редких случаях наблюдались транзиторные изменения функциональных проб печени при применении севофлурана и аналогичных препаратов.

Описание отдельных побочных реакций

Преходящее повышение уровней неорганических фторидов в сыворотке крови может проявляться во время и после анестезии севофлураном. Обычно пиковые концентрации неорганических фторидов достигаются через 2 часа после окончания анестезии севофлураном и возвращаются к дооперационным уровням в течение 48 часов; в клинических исследованиях повышенные концентрации фторидов не ассоциировались с ухудшением функции почек.

В послеоперационном периоде регистрировались редкие случаи гепатита. Кроме того, в постмаркетинговом периоде были редкие сообщения о печеночной недостаточности и некрозе печени, связанные с применением сильнодействующих летучих анестетиков, включая севофлуран, однако связь с севофлураном не была окончательно доказана (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о редких случаях гиперчувствительности (включая контактный дерматит, сыпь, одышку, свистящее дыхание, дискомфорт в груди или анафилактическую реакцию), возникающих, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков, включая севофлуран.

У восприимчивых лиц сильнодействующие ингаляционные средства для анестезии могут инициировать костно-мышечный гиперметаболический синдром, в результате чего повышается потребность в кислороде и развивается клинический синдром, известный как злокачественная гипертермия (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Упаковка.

По 250 мл в бутылках алюминиевых, герметично закрытых адаптерами Ю-Филл (U-Fill) для бесконтактной заправки испарителя. По 1 бутылке в коробке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «Юрия-Фарм».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.