Sevoflurano Y-Pharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SEVOLURANO Y-PHARM (Sevoflurano Y-Pharm)

Composizione:

Principio attivo: sevoflurano;

1 flacone contiene il 100% di sevoflurano.

Forma farmaceutica. Vapori per inalazione, liquido.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido, incolore, volatile.

**Gruppo farmacoterapeut游戏副本

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'applicazione inalatoria del medicinale per l'induzione dell'anestesia provoca una rapida perdita di coscienza, con rapido recupero dopo la cessazione dell'anestesia. L'induzione anestetica è accompagnata da minimo eccitamento o segni di irritazione delle vie respiratorie superiori e non provoca un aumento della secrezione nell'albero traqueobronchiale né stimolazione del sistema nervoso centrale (SNC). Negli studi in pediatria (induzione dell'anestesia mediante maschera), l'incidenza della tosse con sevoflurano è risultata significativamente inferiore rispetto a quella con halotano. Come altri agenti anestetici inalatori, il sevoflurano determina una depressione dose-dipendente della funzione respiratoria e una riduzione della pressione arteriosa. Negli esseri umani, la soglia aritmogena indotta dall'adrenalina per il sevoflurano corrisponde a quella dell'isoflurano ed è superiore a quella dell'halotano.

Il sevoflurano ha un effetto minimo sulla pressione intracranica e non riduce la risposta al CO₂.

Il sevoflurano non ha effetti clinicamente rilevanti sulla funzionalità epatica o renale e non induce un peggioramento dell'insufficienza epatica o renale preesistente. Il sevoflurano non influenza la funzione di concentrazione renale anche durante anestesia prolungata (fino a circa 9 ore).

Farmacocinetica

A causa della scarsa solubilità del sevoflurano nel sangue, la concentrazione alveolare aumenta rapidamente dopo l'induzione e diminuisce rapidamente dopo l'interruzione dell'amministrazione dell'anestetico.

L'eliminazione rapida ed estesa del sevoflurano attraverso i polmoni riduce al minimo la quantità di anestetico disponibile per il metabolismo. Negli esseri umani, meno del 5% del sevoflurano assorbito viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 2E1, formando esafluoroisopropanolo (HFIP) con rilascio di fluoruro inorganico e anidride carbonica (o di una frazione idrocarburica). L'HFIP viene rapidamente coniugato con acido glucuronico ed escreto nelle urine. Non sono stati identificati altri percorsi metabolici del sevoflurano. Esso rappresenta l'unico anestetico volatile fluorato che non si metabolizza in acido trifluoroacetico.

La concentrazione di ioni fluoruro dipende dalla durata dell'anestesia, dalla concentrazione di sevoflurano e dalla composizione della miscela anestetica. La defluorurazione del sevoflurano non è indotta dai barbiturici. Circa il 7% dei pazienti adulti ha mostrato concentrazioni di fluoruri inorganici superiori a 50 µmol/l durante i programmi clinici, senza effetti clinici osservabili sulla funzionalità renale.

Studi clinici

Studi sull'efficacia

Sono stati condotti numerosi studi clinici sul sevoflurano come agente anestetico in pazienti adulti e pediatrici. I risultati hanno dimostrato che il sevoflurano garantisce un'induzione fluida e rapida, nonché un rapido risveglio dall'anestesia.

L'uso del sevoflurano negli studi è stato associato a un'induzione più rapida e a un risveglio più veloce, con risposta ai comandi e orientamento migliori rispetto ai gruppi di confronto.

Anestesia negli adulti

Negli adulti, con induzione mediante maschera, il sevoflurano ha garantito un'induzione anestetica fluida e rapida. Negli studi ambulatoriali e ospedalieri che hanno coinvolto adulti (con confronto tra sevoflurano, isoflurano, enflurano e propofol), il sevoflurano si è dimostrato efficace nel mantenimento dell'anestesia. Il sevoflurano si è rivelato adeguato anche in neurochirurgia, in cesareo, nello shunt aortocoronarico e in pazienti senza malattie cardiache ma a rischio di ischemia miocardica.

Anestesia nei bambini

Negli studi ambulatoriali e ospedalieri condotti su bambini (con confronto tra sevoflurano e halotano), il sevoflurano si è dimostrato efficace sia per l'induzione che per il mantenimento dell'anestesia. Negli studi pediatrici (induzione mediante maschera), il tempo di induzione è risultato statisticamente più breve e l'incidenza di tosse significativamente inferiore con sevoflurano rispetto a halotano.

Studi sulla sicurezza

Gli studi clinici, che hanno coinvolto diverse popolazioni di pazienti (bambini, adulti, anziani, pazienti con insufficienza epatica o renale, obesi, pazienti sottoposti a interventi di bypass cardiaco, pazienti in trattamento con aminoglicosidi o induttori metabolici, pazienti sottoposti a interventi ripetuti o a procedure chirurgiche di durata superiore a 6 ore), insieme alla valutazione dei parametri di laboratorio [come alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, bilirubina totale, creatinina sierica, azotemia] e alla frequenza di reazioni avverse correlate alla funzionalità epatica o renale, hanno mostrato che il sevoflurano non ha effetti clinicamente significativi sulla funzionalità epatica o renale e non peggiora l'insufficienza epatica o renale preesistente nella popolazione studiata (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). I dati degli studi hanno inoltre dimostrato che non vi è stata una differenza statisticamente significativa nel numero di pazienti con alterazioni dei parametri clinico-chimici tra sevoflurano e altri anestetici inalatori. L'effetto sulla funzionalità renale è risultato comparabile tra sevoflurano e altri anestetici inalatori, indipendentemente dal tipo di circuito anestetico, dalla velocità di somministrazione dell'anestetico e nei pazienti con concentrazioni di fluoruri inorganici ≥ 50 µmol/l e < 50 µmol/l. L'incidenza di disfunzione renale negli studi comparativi è stata inferiore all'1% sia per sevoflurano (0,17%) che per altri anestetici inalatori (0,22% per isoflurano, halotano, enflurano, propofol). Questa incidenza è in linea con quella osservata nella pratica chirurgica generale. In tutti i casi, è stata identificata una causa alternativa o una spiegazione plausibile per la disfunzione renale.

Bambini

In alcuni studi pubblicati su bambini, è stato osservato un deficit cognitivo dopo esposizione ripetuta o prolungata ad anestetici nelle prime fasi della vita. Tali studi presentano limitazioni significative e non è chiaro se gli effetti osservati siano dovuti all'uso di anestetici/sedativi o ad altri fattori come l'intervento chirurgico o la patologia di base. Inoltre, questi dati non sono stati confermati negli studi registrativi successivamente pubblicati. Negli studi sugli animali, in cui sono stati studiati alcuni anestetici/sedativi, sono stati riportati effetti avversi sullo sviluppo cerebrale nelle prime fasi della vita (vedi paragrafo seguente «Dati preclinici di sicurezza»).

Pazienti con insufficienza epatica

Durante gli studi clinici, il sevoflurano si è dimostrato efficace e ben tollerato come agente principale per il mantenimento dell'anestesia in pazienti con insufficienza epatica di classe A e B secondo la scala Child-Pugh. Il sevoflurano non ha aggravato l'insufficienza epatica preesistente. Per le reazioni avverse epatiche osservate negli studi post-marketing, vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati».

Pazienti con insufficienza renale

L'effetto del sevoflurano è stato valutato in pazienti con insufficienza renale e livelli di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (130 µmol/l). In base alla frequenza e all'entità delle variazioni della concentrazione di creatinina, il sevoflurano non ha peggiorato la funzionalità renale.

Caratteristiche farmaceutiche

Formula per il calcolo della pressione di vapore saturo: Log₁₀ P_vapore = A + B/T,

dove A = 8,086,

B = –1726,68,

T = °C + 273,16 °K (temperatura in scala Kelvin).

Coefficienti di ripartizione a 37 °C:

acqua/gas	0,36
sangue/gas	0,63–0,69
olio d'oliva/gas	47,2–53,9
cervello/gas	1,15

Coefficiente medio di ripartizione componente/gas a 25 °C per i polimeri utilizzati a scopo medico:

gomma conduttrice	14,0
gomma butilica	7,7
cloruro di polivinile	17,4
polietilene	1,3

Sevoflurano – è un liquido non infiammabile e non esplosivo, somministrato per inalazione come vapore prodotto da un vaporizzatore. Il sevoflurano è chimicamente stabile. Non si verifica un degrado chimico significativo in presenza di acidi forti o di temperature elevate.

Degradazione del sevoflurano

Il sevoflurano rimane stabile se conservato alla normale luce ambiente. Non si osserva una degradazione significativa in presenza di acidi forti o di calore. Il sevoflurano non causa danni corrosivi all'acciaio inossidabile, all'ottone, all'alluminio, al rame nichelato, al rame cromato o alle leghe di rame-berillio. La degradazione chimica può avvenire per effetto del reagente assorbente di CO₂ dell'apparecchio anestetico. Quando si utilizzano assorbenti freschi, la degradazione del sevoflurano è minima e i prodotti di degradazione non sono rilevabili o sono non tossici. La degradazione del sevoflurano e la conseguente formazione di prodotti di degradazione aumentano con l'aumento della temperatura dell'assorbente, con l'essiccamento dell'assorbente di CO₂ (in particolare se contenente idrossido di potassio, ad esempio Baralyme®), con l'aumento della concentrazione di sevoflurano e con la riduzione del flusso di gas fresco. Il sevoflurano può subire degradazione basica attraverso due percorsi. Il primo avviene per perdita di fluoruro di idrogeno con formazione del composto A. Il secondo percorso di degradazione si verifica solo in presenza di assorbente di CO₂ secco e porta alla dissociazione del sevoflurano in HFIP e formaldeide. L'HFI*P è una sostanza inattiva, non genotossica, che viene rapidamente glucuronizzato ed eliminato ed è tossicologicamente comparabile al sevoflurano. Il formaldeide è presente nei normali processi metabolici. Quando viene utilizzato con un assorbente molto secco, il formaldeide può decomporsi in metanolo e formiato. Il formiato (residuo dell'acido formico) può contribuire alla formazione di monossido di carbonio a temperature elevate. Il metanolo può reagire con il composto A formando il composto B. Il composto B subisce ulteriore eliminazione di HF con formazione dei composti C, D ed E. Quando si utilizzano assorbenti molto secchi, in particolare contenenti idrossido di potassio (ad esempio Baralyme®), è possibile la formazione di formaldeide, metanolo, monossido di carbonio, composto A e alcuni suoi prodotti di degradazione, nonché dei composti B, C e D.

Degradazione dell'acido di Lewis

Il prodotto contiene almeno 0,3 ‰ di acqua come inibitore dell'acido di Lewis. Non vengono utilizzati altri stabilizzatori chimici.

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che la circolazione epatica e renale è ben mantenuta con l'uso del sevoflurano.

Il sevoflurano riduce il livello del metabolismo cerebrale dell'ossigeno (CMRO₂) in modo analogo a quanto osservato con l'isoflurano. Il CMRO₂ si riduce di circa il 50% alle concentrazioni di sevoflurano prossime a 2,0 MAC. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il sevoflurano non ha un effetto significativo sul flusso ematico cerebrale.

Negli animali, il sevoflurano sopprime in modo significativo l'attività elettrica cerebrale (come evidenziato dall'elettroencefalografia - EEG), effetto paragonabile a quello osservato dopo somministrazione di dosi equivalenti di isoflurano. Non ci sono evidenze che l'uso del sevoflurano sia associato ad attività epilettiforme in condizioni di normocapnia o ipocapnia. A differenza dell'enflurano, i tentativi di indurre attività EEG simile a crisi epilettiche durante ipocapnia mediante stimoli uditivi ritmici non sono stati coronati da successo.

Il composto A si è dimostrato minimamente nefrotossico alle concentrazioni di 50–114 ppm per 3 ore in diversi studi sui ratti. La tossicità si è manifestata come necrosi sporadica di singole cellule tubulari prossimali. Il meccanismo di questa nefrotossicità nei ratti non è noto e la sua applicabilità all'uomo non è stata stabilita. Si ritiene che negli esseri umani i limiti soglia comparabili per la nefrotossicità associata al composto A siano pari a 150–200 ppm. Le concentrazioni del composto A registrate nella pratica clinica ammontano mediamente a 19 ppm negli adulti (massimo 32 ppm) quando si utilizza calce sodata come assorbente di CO₂.

Studi pubblicati condotti su animali gravidi e giovani indicano che l'uso di anestetici e farmaci sedativi che bloccano i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) e/o potenziano l'attività del GABA (acido gamma-amminobutirrico) durante il periodo di rapida crescita cerebrale o di sinaptogenesi può portare a perdita di cellule neuronali e oligodendrocitarie nel cervello in via di sviluppo e a modifiche della morfologia sinaptica e della neurogenesi quando somministrati per più di 3 ore. Questi studi hanno incluso anestetici appartenenti a diverse classi farmacologiche. Il significato clinico di questi dati preclinici è ancora in corso di valutazione (vedere sezione «Farmacodinamica»).

*Nota: "HFIP" è stato corretto da "ГФІП" (translitterazione dal cirillico) in "HFIP" (acronimo inglese per "hexafluoroisopropanol"), mantenendo la formattazione originale con asterisco di nota a piè di pagina come nell'originale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Induzione e mantenimento dell’anestesia generale in pazienti adulti e pediatrici durante interventi chirurgici in regime di ricovero o ambulatoriale.

Controindicazioni.

• Sensibilità accertata o sospettata al sevoflurano o ad altri anestetici alogenati (ad esempio, anamnesi di alterazione della funzionalità epatica, generalmente associata ad aumento degli enzimi epatici, febbre, leucocitosi e/o eosinofilia, insorta per cause sconosciute dopo l’uso di anestetici alogenati).
• Accertata o sospettata predisposizione genetica alla ipertermia maligna.
• Quando l’anestesia generale è controindicata.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante l’anestesia con sevoflurano, i simpaticomimetici beta, come l’isoprenalina, e i simpaticomimetici alfa e beta, come l’adrenalina e la noradrenalina, devono essere utilizzati con cautela a causa del rischio potenziale di aritmia ventricolare.

Inibitori non selettivi della monoamino ossidasi (MAO). Esiste il rischio di crisi durante l’intervento chirurgico. Generalmente si raccomanda di sospendere la terapia con inibitori delle MAO almeno due settimane prima dell’intervento.

Il sevoflurano può causare una marcata ipotensione arteriosa nei pazienti in trattamento con antagonisti dei canali del calcio, in particolare derivati delle diidropiridine.

È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di antagonisti dei canali del calcio e anestetici inalatori, a causa del rischio di effetto inotropo negativo additivo.

L’uso concomitante di succinilcolina e anestetici inalatori è stato raramente associato a un aumento dei livelli sierici di potassio, con conseguente aritmia cardiaca e esito fatale in pazienti pediatrici nel periodo postoperatorio.

Come per altri farmaci, dopo l’uso di un anestetico endovenoso, ad esempio il propofol, potrebbero essere necessarie concentrazioni più basse di sevoflurano.

Il sevoflurano è sicuro ed efficace quando somministrato in associazione con farmaci comunemente utilizzati in chirurgia, come agenti che agiscono sul sistema nervoso centrale e sul sistema nervoso autonomo, miorilassanti, agenti antimicrobici, inclusi gli aminoglicosidi, ormoni, sostituti sintetici del sangue e derivati ematici, e farmaci cardiovascolari, inclusa l’epinefrina.

Epinefrina/adrenalina. Il sevoflurano, come l’isoflurano, aumenta la sensibilità del miocardio all’effetto aritmogeno dell’adrenalina somministrata per via esogena.

Simpaticomimetici ad azione indiretta. L’interazione tra sevoflurano e simpaticomimetici (ad esempio, anfetamina, efedrina) comporta un rischio di episodi ipertensivi acuti.

Beta-bloccanti. Il sevoflurano può aumentare gli effetti inotropi negativi, cronotropi e dromotropi dei beta-bloccanti, attraverso il blocco dei meccanismi compensatori cardiovascolari.

Verapamil. L’uso concomitante di verapamil e sevoflurano è stato associato a disturbi della conduzione atrioventricolare.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). In pazienti che hanno assunto per lungo tempo estratti di erba di San Giovanni, sono stati riportati casi di grave ipotensione e ritardo nel risveglio dall’anestesia.

Barbiturici. Il sevoflurano è compatibile con i barbiturici comunemente utilizzati in chirurgia.

Benzodiazepine e oppioidi. Si prevede una riduzione della concentrazione alveolare minima (MAC) del sevoflurano, come per altri anestetici inalatori. Il sevoflurano è compatibile con benzodiazepine e oppioidi comunemente utilizzati in chirurgia. L’uso concomitante di oppioidi come alfentanil e sufentanil con sevoflurano può determinare una riduzione sinergica della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della frequenza respiratoria.

Induttori del CYP2E1. Farmaci e sostanze che aumentano l’attività del citocromo P450 isoforma CYP2E1, come l’isoniazide e l’alcol, possono aumentare il metabolismo del sevoflurano e portare a un significativo incremento della concentrazione plasmatica di fluoro (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). L’uso concomitante di sevoflurano e isoniazide può potenziare l’effetto epatotossico dell’isoniazide.

Ossido di azoto (N2O). Come con altri anestetici inalatori, la MAC del sevoflurano è ridotta (del 50% nei pazienti adulti e del 25% nei bambini).

Bloccanti neuromuscolari. Come altri anestetici inalatori, il sevoflurano influenza sia l’intensità che la durata del blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti.

Nel caso di anestesia aggiuntiva con alfentanil-N2O, il sevoflurano potenzia il blocco neuromuscolare indotto da pancuronio, vecuronio e atracurio. La correzione della dose per questi miorilassanti quando somministrati insieme al sevoflurano è simile a quella richiesta con l’uso di isoflurano. L’effetto del sevoflurano sulla succinilcolina e sulla durata d’azione dei bloccanti neuromuscolari depolarizzanti non è stato studiato.

La riduzione della dose dei bloccanti neuromuscolari durante l’induzione dell’anestesia può causare un ritardo nello stato idoneo all’intubazione endotracheale o una rilassazione muscolare inadeguata, poiché il potenziamento dell’effetto dei miorilassanti avviene entro pochi minuti dall’inizio della somministrazione del sevoflurano.

Sono state studiate le interazioni con bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti come pancuronio, vecuronio e atracurio. In assenza di indicazioni specifiche, la dose di miorilassanti non depolarizzanti non deve essere ridotta per l’intubazione endotracheale; durante il mantenimento dell’anestesia, la dose di miorilassanti non depolarizzanti deve essere ridotta, come nell’anestesia con N2O-oppioidi. Ulteriori dosi di miorilassanti devono essere somministrate solo dopo valutazione della risposta alla neurostimolazione.

Un marcato aumento della concentrazione plasmatica di fluoruri è stato osservato dopo un aumento dell’attività del CYP2E1.

Caratteristiche d'uso

Il sevoflurano può causare depressione respiratoria, che viene potenziata dalla premedicazione con farmaci oppioidi o altri agenti che causano depressione respiratoria.

La funzione respiratoria deve essere monitorata e, se necessario, deve essere fornito un trattamento di emergenza.

Il sevoflurano deve essere somministrato esclusivamente da personale adeguatamente addestrato alla pratica dell'anestesia generale. È obbligatorio disporre di apparecchiature per mantenere la pervietà delle vie aeree, per effettuare la ventilazione artificiale, per fornire ossigeno e per ripristinare la circolazione ematica. La concentrazione di sevoflurano erogata dal vaporizzatore deve essere nota con precisione. Poiché gli anestetici volatili differiscono per le loro proprietà fisiche, devono essere utilizzati esclusivamente vaporizzatori specificamente calibrati per il sevoflurano. L'anestesia generale deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente all'anestetico. Con l'aumentare della profondità dell'anestesia aumentano l'ipotensione arteriosa e la depressione respiratoria.

Sono stati riportati casi isolati di allungamento dell'intervallo QT, raramente associato a tachicardia ventricolare torsione di punta, che in casi eccezionali si è rivelata fatale. Il sevoflurano deve essere utilizzato con cautela nei pazienti predisposti a tale condizione.

Sono stati riportati casi isolati di extrasistolia ventricolare nei bambini affetti da malattia di Pompe.

L'anestesia generale, compresa quella con sevoflurano, deve essere praticata con cautela nei pazienti con disturbi mitocondriali.

Tutti i pazienti sottoposti ad anestesia con sevoflurano devono essere costantemente monitorati, compreso il monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG), della pressione arteriosa, della saturazione di ossigeno e della pressione parziale di CO₂ in fine espirazione. Devono essere considerati i fattori di rischio concomitanti.

Durante il mantenimento dell'anestesia, l'aumento della concentrazione di sevoflurano determina una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa. Un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può essere correlata alla profondità dell'anestesia e, in tali casi, può essere corretta riducendo la concentrazione inalata di sevoflurano. Particolare cautela deve essere esercitata nella scelta della dose nei pazienti con ipovolemia, ipotensione o altri disturbi emodinamici, ad esempio dovuti all'assunzione di farmaci concomitanti. Come con qualsiasi altro anestetico, nei pazienti con cardiopatia ischemica è importante mantenere la stabilità emodinamica per prevenire l'ischemia miocardica.

È necessario valutare attentamente il risveglio dopo l'anestesia prima di dimettere il paziente dalla sala di recupero postoperatorio.

Sebbene il recupero della coscienza dopo l'uso di sevoflurano avvenga generalmente entro pochi minuti, l'effetto sulle capacità intellettuali nei 2–3 giorni successivi all'anestesia non è stato studiato. Come dopo l'uso di altri anestetici, nei giorni successivi all'anestesia possono manifestarsi lievi alterazioni dell'umore (vedi sezione «Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari»).

Il sevoflurano deve essere usato con cautela nell'anestesia ostetrica poiché il suo effetto rilassante sull'utero può aumentare il rischio di emorragia uterina (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Disturbi epatici

Nella sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi molto rari di disfunzione epatica postoperatoria lieve, moderata o grave, o epatite, con o senza ittero. La decisione clinica deve essere ponderata quando si utilizza il sevoflurano in pazienti con disturbi epatici concomitanti o in trattamento con farmaci che possono causare alterazioni epatiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È stato riportato che l'uso precedente di anestetici alogenati può aumentare il rischio di danno epatico, specialmente se l'intervallo tra le somministrazioni è inferiore a 3 mesi.

Sindrome maligna da ipertermia

In soggetti predisposti, gli anestetici inalatori potenti possono innescare uno stato ipermetabolico muscolare scheletrico, con conseguente aumento del consumo di ossigeno e sviluppo di un quadro clinico noto come sindrome maligna da ipertermia. Questo quadro clinico si manifesta con ipercapnia e può includere segni aspecifici come rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmie e/o instabilità della pressione arteriosa (alcuni di questi sintomi possono verificarsi anche in caso di anestesia superficiale, ipossia acuta, ipercapnia e ipovolemia).

Negli studi clinici è stato riportato un caso di sviluppo di sindrome maligna da ipertermia. Tale sindrome è stata osservata anche nella sorveglianza post-marketing. In alcuni casi sono stati riportati esiti letali.

Il trattamento della sindrome maligna da ipertermia comprende l'interruzione degli agenti iniziali (ad es. sevoflurano), la somministrazione endovenosa di dantrolene sodico (vedi istruzioni per l'uso del dantrolene sodico) e la terapia di supporto, che comprende misure energiche per normalizzare la temperatura corporea, sostenere la funzione respiratoria e circolatoria e correggere i disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico.

Successivamente può svilupparsi insufficienza renale; pertanto è necessario monitorare e mantenere, se possibile, la diuresi.

Iperkaliemia perioperatoria

L'uso di anestetici inalatori è associato a rari casi di aumento della concentrazione plasmatica di potassio, che può manifestarsi con aritmie. Nei bambini sono stati riportati casi letali nel periodo postoperatorio. I pazienti particolarmente sensibili sono quelli con malattie neuromuscolari latenti o manifeste, specialmente con distrofia miotonica di Duchenne. Nella maggior parte di questi casi è stato somministrato contemporaneamente succinilcolina. In questi pazienti è stata osservata anche una marcata elevazione della creatinfosfocinasi (CPK) plasmatica e, in alcuni casi, mioglobinuria. Nonostante questi sintomi siano simili alla sindrome maligna da ipertermia, in nessun paziente sono stati osservati segni o sintomi di rigidità muscolare o stato ipermetabolico. Si raccomanda un trattamento precoce e intensivo dell'iperkaliemia e il trattamento di aritmie resistenti, seguito da un'indagine per escludere malattie neuromuscolari latenti.

Pazienti con insufficienza renale

A causa del numero limitato di pazienti con insufficienza renale studiati [livello iniziale di creatinina sierica >133 µmol/l (1,5 mg/dl)], la sicurezza dell'uso di sevoflurano in questo gruppo non è stata completamente stabilita. Pertanto, il sevoflurano deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

In caso di contatto diretto del sevoflurano con assorbitori di CO₂, si forma una piccola quantità del cosiddetto Composto A (pentafluoroisopropilfluorometil etere, PIFE) e una piccola quantità del Composto B (pentafluorometossiisopropilfluorometil etere, PMFE). I livelli del Composto A aumentano con l'aumento della temperatura del contenitore, con concentrazioni anestetiche più elevate, con flussi gassosi ridotti e aumentano maggiormente con l'uso di idrossido di potassio (ad es. Baralyme®) rispetto alla calce sodata.

Le concentrazioni del Composto A registrate nella pratica clinica raggiungono in media 19 ppm negli adulti (massimo 32 ppm) quando si utilizza calce sodata come assorbente di CO₂.

Sebbene l'uso del sevoflurano in sistemi con bassa capacità di flusso sia limitato, non sono stati osservati dati che indichino alterazioni della funzionalità renale correlate al Composto A.

Neurochirurgia

Il sevoflurano deve essere somministrato con cautela nei pazienti con rischio di aumento della pressione intracranica e devono essere adottate misure per ridurla, ad esempio iperventilazione.

Convulsioni

Sono stati riportati casi rari di convulsioni durante l'uso di sevoflurano (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso. Bambini» e «Effetti indesiderati»).

È stata osservata una correlazione tra l'uso di sevoflurano e lo sviluppo di convulsioni, verificatesi in bambini e giovani adulti, nonché in pazienti anziani, sia con che senza fattori di rischio per convulsioni. Prima dell'uso del sevoflurano è necessaria una valutazione clinica del rischio di convulsioni nei pazienti con fattori di rischio. Nei bambini la profondità dell'anestesia deve essere limitata. Il monitoraggio dell'EEG può aiutare a ottimizzare la dose di sevoflurano ed evitare convulsioni nei pazienti predisposti.

Bambini

L'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni. Molte di queste si sono verificate in bambini a partire dai due mesi di età e in giovani adulti, la maggior parte dei quali non aveva fattori di rischio per convulsioni. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso di sevoflurano in pazienti con possibile rischio di sviluppare convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Bradicardia nel sindrome di Down

Durante l'induzione dell'anestesia con sevoflurano in bambini con sindrome di Down sono stati riportati episodi di bradicardia grave e arresto cardiaco, non correlati a malformazioni cardiache congenite. Nella maggior parte dei casi la bradicardia si è risolta riducendo la concentrazione di sevoflurano, effettuando manovre sulle vie aeree o somministrando agenti anticolinergici o adrenalina.

Durante l'induzione è necessario monitorare attentamente la frequenza cardiaca e considerare un aumento graduale della concentrazione di sevoflurano inalato fino al raggiungimento del livello di anestesia desiderato. Si raccomanda di avere a disposizione agenti anticolinergici e adrenalina durante l'induzione con sevoflurano in questo gruppo di pazienti.

Sostituzione degli assorbenti di CO₂ essiccati

Sono stati riportati casi rari di forte riscaldamento, fumo e/o accensione spontanea nell'apparecchio anestesiologico durante l'uso di sevoflurano in combinazione con assorbenti di CO₂ essiccati, specialmente quelli contenenti idrossido di potassio (ad es. Baralyme®). Un aumento insolitamente lento o una riduzione inattesa della concentrazione di sevoflurano inalato rispetto all'impostazione del vaporizzatore può essere correlato a un eccessivo riscaldamento del contenitore dell'assorbente di CO₂.

Una reazione esotermica, una maggiore degradazione del sevoflurano e la formazione di prodotti di degradazione possono verificarsi quando l'assorbente di CO₂ si essicca, ad esempio dopo un lungo periodo di flusso di gas secco attraverso i contenitori. Prodotti di degradazione del sevoflurano (metanolo, formaldeide, monossido di carbonio e composti A, B, C e D) sono stati osservati nel circuito respiratorio di un apparecchio anestesiologico sperimentale che utilizzava assorbenti di CO₂ essiccati e concentrazioni massime di sevoflurano (8%) per periodi prolungati (≥ 2 ore). Le concentrazioni di formaldeide osservate nel circuito respiratorio (con assorbenti contenenti idrossido di sodio) corrispondevano a livelli noti per causare lieve irritazione delle vie respiratorie. L'importanza clinica dei prodotti di degradazione osservati in questo modello sperimentale estremo è sconosciuta.

Di seguito sono riportati i casi clinici riportati in relazione a questi eventi rari: induzione anestetica fallita o insufficiente livello di anestesia con sevoflurano; segni di irritazione delle vie respiratorie nel paziente, come tosse, ipossia, aumento della pressione delle vie aeree, difficoltà respiratorie, marcato edema e iperemia delle vie aeree e aumento della carbossiemoglobina.

Se si osserva un eccessivo riscaldamento del contenitore dell'assorbente di CO₂, si deve valutare la situazione clinica e considerare la possibilità di disconnettere il paziente dall'anestesia.

Se il personale sanitario sospetta che l'assorbente di CO₂ sia essiccato, deve essere sostituito prima di ulteriore uso di anestetici volatili (come il sevoflurano). Si deve considerare che l'indicatore cromatico non cambia sempre colore dopo l'essiccazione; pertanto l'assenza di un cambiamento di colore significativo non deve essere considerata garanzia di adeguata umidità. Gli assorbenti di CO₂ devono essere sostituiti regolarmente, indipendentemente dallo stato dell'indicatore cromatico.

Gli apparecchi anestesiologici devono essere completamente spenti dopo l'uso, l'integrità dell'imballaggio dei nuovi assorbenti di CO₂ deve essere verificata prima dell'uso e la temperatura dei contenitori degli assorbenti di CO₂ deve essere monitorata durante l'uso.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non esistono studi adeguatamente controllati sull'uso di sevoflurano in donne in gravidanza; pertanto può essere usato in gravidanza solo in caso di necessità vitale.

Sono stati pubblicati studi sugli animali riguardanti l'uso di alcuni anestetici/sedativi, in cui è stato riportato un effetto sfavorevole sullo sviluppo cerebrale nei primi stadi della vita (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Dati preclinici di sicurezza»).

La sicurezza dell'uso di sevoflurano per la madre e il neonato è stata dimostrata negli studi clinici durante il parto cesareo. La sicurezza dell'uso durante il travaglio non è stata studiata.

Il sevoflurano, come altri agenti inalatori, ha un effetto rilassante sull'utero con potenziale rischio di emorragia uterina, come riportato nello studio del suo uso durante l'interruzione della gravidanza. L'uso durante il travaglio è limitato a un piccolo studio in caso di parto cesareo. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso di sevoflurano nell'anestesia ostetrica.

Allattamento

Non è noto se il sevoflurano o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa dell'assenza di esperienza documentata nell'uso in donne, si raccomanda di sospendere l'allattamento per 48 ore dopo l'amministrazione di sevoflurano.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun segno di alterazione della fertilità con l'uso di sevoflurano fino a dosi di 1 MAC.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Come con l'uso di altri farmaci, i pazienti devono essere avvertiti che attività che richiedono attenzione mentale, come la guida di veicoli o l'uso di macchinari pericolosi, possono risultare compromesse per un certo periodo dopo l'anestesia generale (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Dopo l'anestesia con sevoflurano, ai pazienti non deve essere consentito guidare automobili o lavorare con macchinari per un periodo di tempo stabilito dal medico in modo individuale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il sevoflurano deve essere somministrato mediante un vaporizzatore specificamente calibrato per l'uso del sevoflurano, in modo tale che la concentrazione erogata possa essere controllata con precisione.

Induzione

La dose deve essere scelta individualmente e aumentata fino all'effetto desiderato in base all'età e allo stato clinico del paziente. Può essere somministrato un barbiturico a breve durata d'azione o un altro agente endovenoso per l'induzione, seguito quindi dall'inalazione di sevoflurano. Per l'induzione, il sevoflurano può essere somministrato in ossigeno o in una miscela di ossigeno con protossido di azoto.

Negli adulti, l'ispirazione di sevoflurano fino alla concentrazione del 5% determina generalmente l'anestesia chirurgica in meno di 2 minuti. Nei bambini, l'ispirazione di sevoflurano fino alla concentrazione del 7% determina generalmente l'anestesia chirurgica in meno di 2 minuti.

In alternativa, per l'induzione in pazienti non premedicati, può essere utilizzata l'ispirazione di sevoflurano fino alla concentrazione dell'8%.

Mantenimento

Il livello chirurgico di anestesia può essere mantenuto mediante concentrazioni di sevoflurano comprese tra lo 0,5% e il 3%, con o senza protossido di azoto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il MAC del sevoflurano diminuisce con l'età e con l'aggiunta di protossido di azoto. La concentrazione media di sevoflurano necessaria per raggiungere il MAC in pazienti di 80 anni è di circa il 50% rispetto alla concentrazione necessaria per pazienti di 20 anni.

Nella tabella seguente sono riportati i valori medi di MAC per diverse fasce d'età.

Tabella 1

MAC di sevoflurano per adulti e bambini in base all'età del paziente
Età dei pazienti	Sevoflurano in ossigeno	Sevoflurano in 65 % N2O/35 % O2*
0–1 mese**	3,3 %	2,0 %
1 mese – < 6 mesi	3,0 %
6 mesi – < 3 anni	2,8 %
3–12 anni	2,5 %
25 anni	2,6 %	1,4 %
40 anni	2,1 %	1,1 %
60 anni	1,7 %	0,90 %
80 anni	1,4 %	0,70 %

* Per i bambini di età compresa tra 1 e < 3 anni è stata utilizzata una miscela di N2O al 60 % / O2 al 40 %.

** Neonati a termine. Per i neonati prematuri la CMA non è stata determinata.

Emergenza dall’anestesia

Il tempo di recupero dopo anestesia con sevoflurano è generalmente breve. Pertanto, i pazienti possono richiedere un trattamento analgesico postoperatorio precoce.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o scarti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini

L’uso di sevoflurano nei neonati a termine è possibile a partire dalla nascita.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio (depressione della funzione respiratoria e cardiaca), è necessario adottare le seguenti misure: interrompere la somministrazione del farmaco, garantire la pervietà delle vie aeree, iniziare la ventilazione artificiale assistita o controllata con ossigeno e mantenere una funzione cardiovascolare adeguata.

Effetti indesiderati

Come tutti gli anestetici inalatori potenti, il sevoflurano può causare depressione dose-dipendente della funzione respiratoria e cardiaca. La maggior parte degli effetti indesiderati è di lieve o moderata gravità e gli effetti indesiderati sono transitori. Nel periodo postoperatorio sono comuni nausea, vomito e delirio, che spesso rappresentano conseguenze dell'intervento chirurgico e dell'anestesia generale, possono essere correlati all'anestetico inalatorio, ad altri farmaci somministrati durante o dopo l'intervento e alla risposta del paziente all'intervento chirurgico; la loro incidenza è simile a quella osservata con l'uso di altri anestetici inalatori.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti durante gli studi clinici

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa (oltre il 10% – molto comune, 1–10% – comune, 0,1–1% – non comune, 0,1–0,01% – raro, meno dello 0,01% – molto raro, inclusi casi isolati), frequenza sconosciuta (non stimabile con i dati disponibili).

Negli adulti sono molto comuni: nausea, vomito, ipotensione arteriosa; nei pazienti anziani: ipotensione arteriosa, nausea, bradicardia; nei bambini sono molto comuni: nausea, vomito, agitazione, tosse. Il tipo, la gravità e la frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con sevoflurano sono simili a quelli osservati con altri farmaci anestetici.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia, leucocitosi.

Disturbi psichici

Molto comune: agitazione.

Non comune: confusione mentale.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Disturbi cardiaci

Molto comune: bradicardia.

Comune: tachicardia.

Non comune: blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, aritmia, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari, extrasistolia.

Frequenza sconosciuta: prolungamento dell'intervallo QT associato ad aritmia a torsione di punta (torsade de pointes).

Disturbi vascolari

Molto comune: ipotensione arteriosa.

Comune: ipertensione arteriosa.

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino

Molto comune: tosse.

Comune: disturbi respiratori, laringospasmo.

Non comune: apnea, ipossia, asma.

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito.

Comune: ipersalivazione.

Disturbi del sistema urinario

Non comune: ritenzione urinaria, glicosuria.

Disturbi generali

Comune: brividi, sensazione di freddo, ipotermia.

Esami di laboratorio

Comune: variazioni dei livelli di glucosio nel siero, alterazioni dei test di funzionalità epatica⁵, aumento delle ALT, AST, variazioni del numero dei leucociti, aumento transitorio dei livelli di fluoruri inorganici nel siero¹.

Non comune: aumento dei livelli di creatinina, lattato deidrogenasi.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali

Comune: ipotermia.

Esperienza post-marketing con il sevoflurano

Gli effetti indesiderati sono stati segnalati spontaneamente; non è possibile stabilirne la frequenza né il rapporto causale.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche¹, ipersensibilità¹, reazioni anafilattoidi.

Disturbi del sistema nervoso: convulsioni^2,3, distonia muscolare.

Disturbi cardiaci: arresto cardiaco⁴, prolungamento dell'intervallo QT associato ad aritmia a torsione di punta (torsade de pointes), bradicardia nei pazienti con sindrome di Down.

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino: dispnea¹, respiro sibilante¹, broncospasmo, edema polmonare, apnea.

Disturbi del sistema urinario: insufficienza renale acuta.

Disturbi epatobiliari: epatite^1,2, insufficienza epatica^1,2, necrosi epatica^1,2.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea¹, dermatite da contatto¹, edema del volto¹, orticaria, prurito.

Disturbi generali: disagio toracico¹, ipertermia maligna.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: contrazioni muscolari involontarie.

¹ Vedi sezione «Effetti indesiderati. Descrizione di effetti indesiderati specifici».

² Vedi sezione «Particolari precauzioni per l’uso».

³ Vedi sezione «Effetti indesiderati. Bambini».

⁴ Sono stati riportati casi molto rari di arresto cardiaco con l'uso di sevoflurano.

⁵ In rari casi si sono osservate alterazioni transitorie dei test di funzionalità epatica con l'uso di sevoflurano e di farmaci analoghi.

Descrizione di effetti indesiderati specifici

Un aumento transitorio dei livelli di fluoruri inorganici nel siero può manifestarsi durante e dopo l'anestesia con sevoflurano. Di norma, le concentrazioni massime di fluoruri inorganici si raggiungono entro 2 ore dalla fine dell'anestesia con sevoflurano e tornano ai livelli preoperatori entro 48 ore; negli studi clinici, aumenti delle concentrazioni di fluoruri non sono stati associati a un peggioramento della funzionalità renale.

Nel periodo postoperatorio sono stati riportati casi rari di epatite. Inoltre, nel periodo post-marketing sono state segnalate raramente insufficienza epatica e necrosi epatica in seguito all'uso di anestetici volatili potenti, inclusi il sevoflurano, anche se il legame con il sevoflurano non è stato definitivamente dimostrato (vedi sezione «Particolari precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi rari di ipersensibilità (inclusi dermatite da contatto, eruzione cutanea, dispnea, respiro sibilante, disagio toracico, edema del volto o reazione anafilattica), in particolare con l'uso prolungato di anestetici inalatori, inclusi il sevoflurano.

Nei soggetti suscettibili, gli anestetici inalatori potenti possono innescare uno stato di ipermetabolismo muscoloscheletrico, con conseguente aumento del fabbisogno di ossigeno e lo sviluppo di un quadro clinico noto come ipertermia maligna (vedi sezione «Particolari precauzioni per l’uso»).

Bambini

L'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni. Molte di queste si sono verificate in bambini a partire dai due mesi di età e in giovani adulti, la maggior parte dei quali non presentava fattori di rischio per lo sviluppo di convulsioni. La decisione clinica deve essere attentamente valutata nell'uso di sevoflurano in pazienti a rischio di sviluppare convulsioni (vedi sezione «Particolari precauzioni per l’uso»).

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale. Non congelare.

Confezionamento.

250 ml in flaconi di alluminio, chiusi ermeticamente con adattatori U-Fill per il riempimento senza contatto del vaporizzatore. 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

TOV «Yuria-Farm».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, oblast' di Cherkasy, città di Cherkasy, via Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.