Sevoflurano Y-Pharm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SEVORFURANO U-FILL (Sevoflurano U-Fill)

Composición:

Principio activo: sevoflurano;

1 frasco contiene 100 % de sevoflurano.

Forma farmacéutica. Vapor para inhalación, líquido.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente, incoloro y volátil.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes para anestesia general. Hidrocarburos halogenados. Sevoflurano. Código ATC N01AB08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La administración por inhalación del medicamento para la anestesia de inducción provoca una pérdida rápida de la conciencia, que se recupera rápidamente tras finalizar la anestesia. La inducción anestésica se acompaña de mínima excitación o signos de irritación de las vías respiratorias superiores y no provoca un aumento de la secreción en el árbol traqueobronquial ni estimulación del sistema nervioso central (SNC). En estudios realizados en pediatría (inducción anestésica mediante máscara), la frecuencia de aparición de tos con sevoflurano fue significativamente menor que con halotano. Al igual que otros agentes anestésicos inhalatorios, el sevoflurano provoca una depresión respiratoria dependiente de la dosis y una disminución de la presión arterial. En humanos, el umbral arritmogénico inducido por adrenalina para el sevoflurano es comparable al del isoflurano y superior al del halotano.

El sevoflurano tiene un efecto mínimo sobre la presión intracraneal y no reduce la respuesta al CO₂.

El sevoflurano no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la función hepática o renal y no agrava la insuficiencia hepática o renal preexistente. El sevoflurano no afecta la función de concentración renal, incluso durante anestesia prolongada (aproximadamente hasta 9 horas).

Farmacocinética.

Debido a la baja solubilidad del sevoflurano en sangre, la concentración alveolar aumenta rápidamente tras la administración y disminuye con rapidez tras interrumpirla.

La rápida y extensa eliminación del sevoflurano por los pulmones favorece la minimización de la cantidad de anestésico que puede metabolizarse. En humanos, menos del 5 % del sevoflurano absorbido se metaboliza mediante el citocromo P450 (CYP) 2E1, formándose hexafluoroisopropanol (HFIP), con liberación de fluoruro inorgán0ico y dióxido de carbono (o una fracción hidrocarbonada). Posteriormente, el HFIP se conjuga rápidamente con ácido glucurónico y se excreta por la orina. No se han identificado otros caminos de metabolismo del sevoflurano. Este es el único agente anestésico volátil fluorado que no se metaboliza en ácido trifluoroacético.

La concentración de iones fluoruro depende de la duración de la anestesia, la concentración de sevoflurano y la composición de la mezcla anestésica. La defluoración del sevoflurano no es inducida por los barbitúricos. Aproximadamente en el 7 % de los pacientes adultos durante el programa clínico se detectó una concentración de fluoruros inorgánicos superior a 50 µmol, pero no se observó ningún efecto clínico sobre la función renal.

Estudios clínicos

Estudios de eficacia

Se han realizado numerosos estudios clínicos con sevoflurano como agente anestésico en niños y adultos. Los resultados demostraron que el sevoflurano proporciona una inducción suave y rápida, así como una recuperación rápida de la anestesia.

El uso de sevoflurano en los estudios se asoció con una inducción más rápida y una recuperación más rápida de la anestesia, respuesta a órdenes y orientación, en comparación con los grupos de control.

Anestesia en adultos

En pacientes adultos en los que la inducción se realizó mediante máscara, el sevoflurano proporcionó una anestesia de inducción suave y rápida. En estudios ambulatorios y hospitalarios que incluyeron adultos (sevoflurano, isoflurano, enflurano y propofol), el sevoflurano demostró ser un agente eficaz para el mantenimiento de la anestesia. El sevoflurano mostró ser adecuado para su uso en neurocirugía, cesárea, derivación aortocoronaria, así como en pacientes sin enfermedad cardíaca pero con riesgo de isquemia miocárdica.

Anestesia en niños

En estudios ambulatorios y hospitalarios con participación de niños (niños que recibieron sevoflurano y halotano), el sevoflurano demostró ser un agente eficaz para la inducción y mantenimiento de la anestesia. En estudios pediátricos (inducción anestésica mediante máscara), el tiempo de inducción fue estadísticamente más corto y la frecuencia de aparición de tos significativamente menor con sevoflurano en comparación con halotano.

Estudios de seguridad

Estudios clínicos con diversas poblaciones de pacientes (niños, adultos, pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal o hepática, obesidad, pacientes sometidos a cirugía de derivación cardiopulmonar, que reciben aminoglucósidos o inductores metabólicos, pacientes sometidos a cirugías repetidas o intervenciones quirúrgicas superiores a 6 horas), junto con la evaluación de parámetros de laboratorio [como alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina, bilirrubina total, creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre], así como la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la función hepática o renal (en los estudios), mostraron que el sevoflurano no causa efectos clínicamente significativos sobre la función hepática o renal y no empeora la insuficiencia hepática o renal preexistente en la población estudiada (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Reacciones adversas»). Los datos de los estudios también demostraron que no hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de pacientes con alteraciones en parámetros bioquímicos clínicos al comparar el sevoflurano con otros anestésicos inhalatorios. El impacto sobre la función renal fue comparable entre el sevoflurano y otros anestésicos inhalatorios, con diferentes tipos de circuito anestésico, distintas velocidades de administración del anestésico, así como en pacientes con concentraciones de fluoruros inorgánicos ≥ 50 µmol y < 50 µmol. La frecuencia de disfunción renal en estudios comparativos fue < 1 % tanto para sevoflurano (0,17 %) como para otros anestésicos inhalatorios (0,22 % para isoflurano, halotano, enflurano y propofol). Esta frecuencia es coherente con la observada en la práctica quirúrgica general. En todos los casos, existía una causa alternativa o una explicación justificada para el desarrollo de disfunción renal.

Niños

En algunos estudios publicados realizados en niños, se observó un déficit cognitivo tras exposición repetida o prolongada a agentes anestésicos en las primeras etapas de la vida. Estos estudios tienen limitaciones importantes y no está claro si los efectos observados se deben al uso de anestésicos/sedantes o a otros factores como la cirugía o la enfermedad subyacente. Además, estos datos no han sido confirmados en estudios posteriores publicados. En estudios publicados en animales, en los que se evaluaron ciertos anestésicos/sedantes, se informó de efectos adversos sobre el desarrollo cerebral en las primeras etapas de la vida (véase más adelante «Datos preclínicos de seguridad»).

Pacientes con insuficiencia hepática

Durante estudios clínicos, el sevoflurano fue eficaz y bien tolerado cuando se utilizó como agente principal para el mantenimiento de la anestesia en pacientes con insuficiencia hepática de clase A y B según la escala de Child-Pugh. El sevoflurano no empeoró la insuficiencia hepática preexistente. Para las reacciones adversas hepáticas observadas en estudios poscomercialización, véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas».

Pacientes con insuficiencia renal

El impacto del sevoflurano fue evaluado en pacientes con insuficiencia renal con niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (130 µmol/l). Según la frecuencia y amplitud de los cambios en la concentración de creatinina, el sevoflurano no empeoró la función renal.

Características farmacéuticas

Fórmula para calcular la presión de vapor saturado: Log₁₀ P_vapor = A + B/T,

donde A = 8,086,

B = –1726,68,

T = °C + 273,16 °K (temperatura en escala Kelvin).

Coeficientes de reparto a 37 °C:

Coeficientes medios de distribución componente/gas a 25 °C para los polímeros utilizados con fines médicos:

Sevoflurano es un líquido no inflamable y no explosivo que se administra mediante inhalación del vapor generado a partir del líquido mediante un vaporizador. El sevoflurano es químicamente estable. No se produce descomposición química significativa en presencia de ácidos fuertes o a temperaturas elevadas.

Descomposición del sevoflurano

El sevoflurano permanece estable cuando se almacena a la luz normal de la habitación. No se observa una degradación significativa en presencia de ácidos fuertes ni por acción del calor. El sevoflurano no daña el acero inoxidable, el latón, el aluminio, el cobre niquelado, el cobre cromado ni las aleaciones de cobre-berilio. La descomposición química puede producirse por la interacción del anestésico con el absorbente de CO₂ del aparato de anestesia. Cuando se utilizan absorbentes frescos, la degradación del sevoflurano es mínima y los productos de degradación no se detectan o son no tóxicos. La degradación del sevoflurano y la formación subsiguiente de productos de descomposición aumentan con el incremento de la temperatura del absorbente, la desecación del absorbente de CO₂ (especialmente aquellos que contienen hidróxido potásico, por ejemplo, Baralyme®), el aumento de la concentración de sevoflurano y la reducción del flujo de gas fresco. El sevoflurano puede sufrir descomposición alcalina por dos vías. La primera vía implica la pérdida de fluoruro de hidrógeno, formando el compuesto A. La segunda vía de degradación ocurre únicamente en presencia de absorbente de CO₂ seco y conduce a la disociación del sevoflurano en HFIP (hexafluoroisopropanol) y formaldehído. El HFIP es una sustancia inactiva, no genotóxica, que se glucuroniza rápidamente y se elimina, y cuya toxicidad es comparable a la del sevoflurano. El formaldehído está presente en los procesos metabólicos normales. Cuando se utiliza con absorbentes muy secos, el formaldehído puede descomponerse en metanol y formiato. El formiato (residuo del ácido fórmico) puede favorecer la formación de monóxido de carbono a altas temperaturas. El metanol puede reaccionar con el compuesto A formando el compuesto B. El compuesto B sufre posterior eliminación de HF formando los compuestos C, D y E. Cuando se utilizan absorbentes muy secos, especialmente aquellos que contienen hidróxido potásico (por ejemplo, Baralyme®), puede producirse la formación de formaldehído, metanol, monóxido de carbono, compuesto A y algunos de sus productos de degradación, así como los compuestos B, C y D.

Descomposición del ácido de Lewis

El producto contiene al menos 0,3 ‰ de agua como inhibidor del ácido de Lewis. No se utilizan otros estabilizantes químicos.

Datos preclínicos de seguridad

Los estudios en animales han demostrado que la circulación hepática y renal se mantiene adecuadamente durante la administración de sevoflurano.

El sevoflurano disminuye el nivel del metabolismo cerebral de oxígeno (CMRO₂) de manera similar a la observada con el isoflurano. El CMRO₂ disminuye aproximadamente en un 50 % a concentraciones de sevoflurano cercanas a 2,0 MAC. Los estudios en animales han demostrado que el sevoflurano no tiene un efecto significativo sobre la circulación cerebral.

En animales, el sevoflurano suprime significativamente la actividad eléctrica cerebral (medida mediante electroencefalografía [EEG]), efecto comparable al producido por dosis equivalentes de isoflurano. No existen evidencias de que la administración de sevoflurano esté asociada con actividad epileptiforme en condiciones de normocapnia o hipocapnia. A diferencia del enflurano, los intentos de inducir actividad EEG similar a crisis epilépticas durante hipocapnia mediante estímulos auditivos rítmicos no han tenido éxito.

El compuesto A fue mínimamente nefrotóxico a concentraciones de 50–114 ppm durante 3 horas en varios estudios en ratas. La toxicidad se caracterizó por necrosis esporádica de una sola célula en las células tubulares proximales. El mecanismo de esta nefrotoxicidad en ratas es desconocido y su aplicabilidad al ser humano no ha sido establecida. Se estima que en humanos los límites máximos comparables de nefrotoxicidad asociada con el compuesto A serían de 150–200 ppm. Las concentraciones del compuesto A registradas en la práctica clínica alcanzan un promedio de 19 ppm en adultos (máximo de 32 ppm) cuando se utiliza cal sodada como absorbente de CO₂.

Estudios publicados realizados en animales gestantes y juveniles indican que la administración de anestésicos y agentes sedantes que bloquean los receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato) y/o potencian la actividad del GABA (ácido gamma-aminobutírico) durante el período de rápido crecimiento cerebral o sinaptogénesis puede provocar pérdida de neuronas y oligodendrocitos en el cerebro en desarrollo, así como alteraciones en la morfología sináptica y neurogénesis cuando se administran durante más de 3 horas. Estos estudios incluyeron anestésicos de diferentes clases farmacológicas. El significado clínico de estos datos preclínicos aún está por determinarse (ver sección «Farmacodinamia»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Inducción y mantenimiento de la anestesia general en pacientes adultos y pediátricos durante procedimientos quirúrgicos hospitalarios y ambulatorios.

Contraindicaciones.

• Sensibilidad confirmada o sospechada al sevoflurano o a otros anestésicos halogenados (por ejemplo, antecedentes de alteración de la función hepática, generalmente con elevación de las enzimas hepáticas, fiebre, leucocitosis y/o eosinofilia, que aparecieron por causas desconocidas tras la administración de anestésicos halogenados).
• Predisposición genética confirmada o sospechada a la hipertermia maligna.
• Cuando la anestesia general esté contraindicada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante la anestesia con sevoflurano, los simpaticomiméticos beta, como la isoproterenol, y los simpaticomiméticos alfa y beta, como la adrenalina y la noradrenalina, deben administrarse con precaución debido al riesgo potencial de arritmias ventriculares.

Inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO). Existe riesgo de crisis durante la intervención quirúrgica. Por lo general, se recomienda suspender el tratamiento con inhibidores de la MAO dos semanas antes de la cirugía.

El sevoflurano puede provocar una hipotensión arterial marcada en pacientes que reciben tratamiento con antagonistas del canal de calcio, especialmente derivados de dihidropiridina.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente antagonistas del canal de calcio junto con anestésicos inhalatorios debido al riesgo de efecto inotrópico negativo aditivo.

La administración concomitante de succinilcolina y anestésicos inhalatorios rara vez se ha asociado con un aumento de los niveles séricos de potasio, lo que ha provocado arritmias cardíacas y desenlaces fatales en pacientes pediátricos durante el período postoperatorio.

Como con otros medicamentos, tras la administración de un agente anestésico intravenoso, por ejemplo propofol, pueden requerirse concentraciones menores de sevoflurano.

El sevoflurano es seguro y eficaz cuando se administra junto con medicamentos comúnmente utilizados en la práctica quirúrgica, tales como fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, el sistema nervioso autónomo, relajantes musculares, agentes antimicrobianos (incluidos aminoglucósidos), hormonas, sustitutos sintéticos de la sangre y derivados sanguíneos, así como fármacos cardiovasculares, incluida la epinefrina.

Epinefrina/adrenalina. El sevoflurano, al igual que el isoflurano, aumenta la sensibilidad del miocardio al efecto arritmogénico de la adrenalina administrada por vía exógena.

Simpaticomiméticos de acción indirecta. Existe riesgo de episodios hipertensivos agudos cuando el sevoflurano interactúa con simpaticomiméticos (anfetamina, efedrina).

Bloqueadores beta. El sevoflurano puede aumentar los efectos inotrópicos, cronotrópicos y dromotrópicos negativos de los bloqueadores beta (mediante la inhibición de los mecanismos compensatorios cardiovasculares).

Verapamilo. Cuando se administra conjuntamente con sevoflurano, se ha observado alteración de la conducción atrioventricular.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). En pacientes que han tomado hipérico durante un período prolongado, se han descrito casos de hipotensión grave y retraso en la recuperación de la anestesia.

Bárbitos. El sevoflurano es compatible con los bárbitos comúnmente utilizados en la práctica quirúrgica.

Benzodiazepinas y opioides. Se espera una reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) del sevoflurano, como ocurre con otros anestésicos inhalatorios. El sevoflurano es compatible con benzodiazepinas y opioides comúnmente utilizados en la práctica quirúrgica. La administración conjunta de opioides como alfentanilo y sufentanilo junto con sevoflurano puede provocar un efecto sinérgico que reduzca la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la frecuencia respiratoria.

Inductores del CYP2E1. Los medicamentos y compuestos que aumentan la actividad del citocromo P450 isoforma CYP2E1, como la isoniazida y el alcohol, pueden aumentar el metabolismo del sevoflurano y provocar un incremento significativo en la concentración de flúor en plasma (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La administración concomitante de sevoflurano e isoniazida puede potenciar la hepatotoxicidad de la isoniazida.

Óxido nitroso. Como con otros anestésicos inhalatorios, la CAM del sevoflurano se reduce (en un 50 % en adultos y un 25 % en niños).

Bloqueadores neuromusculares. Como otros anestésicos inhalatorios, el sevoflurano influye tanto en la intensidad como en la duración del bloqueo neuromuscular inducido por relajantes musculares no despolarizantes.

En casos de anestesia adicional con alfentanilo y N₂O, el sevoflurano potencia el bloqueo neuromuscular provocado por pancuronio, vecuronio y atracurio. El ajuste de la dosis para estos relajantes musculares cuando se administran junto con sevoflurano es similar al necesario con isoflurano. No se ha estudiado el efecto del sevoflurano sobre la succinilcolina ni sobre la duración de acción de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes.

La reducción de la dosis de bloqueadores neuromusculares durante la anestesia de inducción puede retrasar el estado adecuado para la intubación traqueal o provocar una relajación muscular inadecuada, ya que la potenciación del efecto de los relajantes musculares se produce varios minutos después del inicio de la administración de sevoflurano.

Se han estudiado las interacciones con bloqueadores neuromusculares no despolarizantes como pancuronio, vecuronio y atracurio. En ausencia de instrucciones específicas, no debe reducirse la dosis de relajantes musculares no despolarizantes para la intubación endotraqueal. Durante el mantenimiento de la anestesia, la dosis de relajantes musculares no despolarizantes debe reducirse de forma similar a la empleada en anestesia con N₂O-opioides. Las dosis adicionales de relajantes musculares deben administrarse únicamente tras evaluar la respuesta a la neuroestimulación.

Se ha observado un aumento significativo en la concentración plasmática de fluoruros tras el incremento de la actividad del CYP2E1.

Características de uso.

El sevoflurano puede provocar depresión respiratoria, que se intensifica durante la premedicación con fármacos narcóticos u otros medicamentos que causan depresión respiratoria.

Debe vigilarse la respiración y, si es necesario, proporcionar asistencia médica de urgencia.

El sevoflurano solo debe ser administrado por personal capacitado en la realización de anestesia general. Es obligatorio contar con equipos para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias, realizar ventilación artificial, suministrar oxígeno y restablecer la circulación sanguínea. La concentración de sevoflurano suministrada desde el vaporizador debe conocerse con precisión. Debido a que los anestésicos volátiles difieren en sus propiedades físicas, deben utilizarse únicamente vaporizadores calibrados específicamente para el sevoflurano. La administración de anestesia general debe individualizarse según la respuesta del paciente a la anestesia. A medida que aumenta la profundidad de la anestesia, también aumentan la hipotensión arterial y la depresión respiratoria.

Se han notificado casos aislados de prolongación del intervalo QT, muy raramente asociada con taquicardia ventricular tipo torsades de pointes, que en casos excepcionales ha sido fatal. Debe tenerse precaución al administrar sevoflurano a pacientes predispuestos a este tipo de trastorno.

Se han notificado casos aislados de extrasístoles ventriculares en niños con enfermedad de Pompe.

La anestesia general, incluyendo el sevoflurano, debe administrarse con precaución a pacientes con trastornos mitocondriales.

Todos los pacientes que reciben anestesia con sevoflurano deben estar bajo vigilancia constante, incluyendo monitorización de electrocardiograma (ECG), presión arterial, saturación de oxígeno y presión parcial de CO₂ al final de la espiración. Deben considerarse factores de riesgo concomitantes.

Durante el mantenimiento de la anestesia, el aumento de la concentración de sevoflurano provoca una disminución dependiente de la dosis de la presión arterial. Una disminución excesiva de la presión arterial puede estar relacionada con la profundidad de la anestesia, y en tales casos puede corregirse reduciendo la concentración inhalada de sevoflurano. Debe tenerse especial precaución al seleccionar la dosis en pacientes con hipovolemia, hipotensión u otros trastornos hemodinámicos, por ejemplo, debido al uso concomitante de otros medicamentos. Como con cualquier anestésico, en pacientes con enfermedad coronaria isquémica es fundamental mantener la estabilidad hemodinámica para prevenir la isquemia miocárdica.

Debe evaluarse cuidadosamente la recuperación tras la anestesia antes de trasladar al paciente desde la sala de recuperación postoperatoria.

Aunque la recuperación de la conciencia tras el uso de sevoflurano suele ocurrir en cuestión de minutos, no se han estudiado los posibles efectos sobre las capacidades intelectuales durante los 2-3 días posteriores a la anestesia. Como con otros anestésicos, pueden observarse pequeños cambios en el estado de ánimo durante varios días tras la anestesia (ver sección «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria»).

Debe tenerse precaución al usar sevoflurano en anestesia obstétrica, ya que su efecto relajante sobre el útero puede aumentar el riesgo de hemorragia uterina (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones de la función hepática

En estudios poscomercialización se han registrado casos muy raros de alteraciones hepáticas postoperatorias leves, moderadas o graves, o hepatitis, con o sin ictericia. La decisión clínica debe ser cuidadosa al administrar sevoflurano a pacientes con alteraciones hepáticas concomitantes o que estén tomando fármacos que puedan causar alteraciones hepáticas (ver sección «Reacciones adversas»).

Se ha notificado que el uso previo de anestésicos halogenados puede aumentar el riesgo de daño hepático, especialmente si el intervalo entre aplicaciones es menor de 3 meses.

Síndrome de hipertermia maligna

En individuos predispuestos, los anestésicos inhalatorios potentes pueden desencadenar un estado hipercatabólico esquelético-muscular, que incrementa la demanda de oxígeno y provoca un síndrome clínico conocido como hipertermia maligna. Este síndrome clínico se manifiesta con hipercapnia y puede incluir signos inespecíficos como rigidez muscular, taquicardia, taquipnea, cianosis, arritmias y/o inestabilidad de la presión arterial (algunos de estos síntomas también pueden ocurrir en anestesia superficial, hipoxia aguda, hipercapnia e hipovolemia).

En estudios clínicos se notificó un caso de hipertermia maligna. También se han observado casos en estudios poscomercialización, algunos con desenlace fatal.

El tratamiento de la hipertermia maligna incluye la suspensión de los agentes desencadenantes (por ejemplo, sevoflurano), la administración intravenosa de dantroleno sódico (ver instrucciones de uso del dantroleno sódico) y el inicio de terapia de soporte que incluya medidas enérgicas para normalizar la temperatura corporal, mantener la función respiratoria y circulatoria, y corregir alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico.

Posteriormente puede desarrollarse insuficiencia renal, por lo que es necesario controlar y mantener el diuresis si es posible.

Hipercalemia perioperatoria

El uso de anestésicos inhalatorios se asocia con casos raros de aumento de los niveles de potasio en plasma, que pueden manifestarse con arritmias. En niños se han notificado casos fatales en el período postoperatorio. Los pacientes especialmente sensibles son aquellos con enfermedades neuromusculares latentes o evidentes, especialmente con distrofia muscular de Duchenne. En la mayoría de estos casos se administró simultáneamente succinilcolina. También se observó un aumento significativo de la creatinfosfocinasa (CPK) en plasma y, en algunos casos, mioglobinuria. Aunque estos síntomas son similares a los de la hipertermia maligna, en ninguno de los pacientes se observaron signos o síntomas de rigidez muscular o estado hipercatabólico. Se recomienda una corrección temprana e intensiva de la hipercalemia y el tratamiento de arritmias resistentes, seguido de una evaluación para detectar enfermedades neuromusculares latentes.

Pacientes con insuficiencia renal

Debido al número limitado de pacientes con insuficiencia renal estudiados [nivel inicial de creatinina sérica superior a 133 µmol/l (1,5 mg/dl)], la seguridad del sevoflurano en este grupo no ha sido completamente establecida. Por tanto, el sevoflurano debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

En caso de contacto directo del sevoflurano con absorbentes de CO₂, se forma una cantidad insignificante del Compuesto A (pentafluoroisopropil-fluorometil éter, PIFE) y una cantidad mínima del Compuesto B (pentafluorometoxiisopropil-fluorometil éter, PMFE). Los niveles del Compuesto A aumentan con el incremento de la temperatura del cartucho, la concentración anestésica, la disminución del flujo de gas y son más elevados cuando se usa hidróxido de potasio (por ejemplo, Baralyme®) en lugar de cal sodada.

Las concentraciones del Compuesto A registradas en la práctica clínica alcanzan un promedio de 19 ppm en adultos (máximo 32 ppm) cuando se utiliza cal sodada como absorbente de CO₂.

Aunque el uso de sevoflurano en sistemas con bajo flujo tiene limitaciones, no se han obtenido pruebas de alteración de la función renal relacionada con el Compuesto A.

Neurocirugía

El sevoflurano debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de aumento de la presión intracraneal y deben adoptarse medidas para reducirla, como la hiperventilación.

Convulsiones

Se han notificado casos raros de convulsiones durante el uso de sevoflurano (ver secciones «Características de uso. Niños» y «Reacciones adversas»).

Existe una relación entre el uso de sevoflurano y el desarrollo de convulsiones, observadas en niños y adultos jóvenes, así como en pacientes de edad avanzada, con o sin factores de riesgo para convulsiones. Antes de su uso debe realizarse una evaluación clínica del riesgo de convulsiones en pacientes con factores de riesgo. En niños, la profundidad de la anestesia debe limitarse. La monitorización del EEG puede ayudar a optimizar la dosis de sevoflurano y prevenir convulsiones en pacientes predispuestos.

Niños

El uso de sevoflurano se ha asociado con convulsiones. Muchas de ellas ocurrieron en niños a partir de los dos meses de edad y en adultos jóvenes, la mayoría sin factores de riesgo para convulsiones. La decisión clínica debe ser cuidadosa al usar sevoflurano en pacientes con posible riesgo de convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).

Bradicardia en el síndrome de Down

Durante la inducción anestésica con sevoflurano en niños con síndrome de Down se han notificado episodios de bradicardia grave y paro cardíaco, sin relación con cardiopatías congénitas. En la mayoría de los casos, la bradicardia mejoró al reducir la concentración de sevoflurano, realizar maniobras en las vías respiratorias o administrar agentes anticolinérgicos o adrenalina.

Durante la inducción, debe vigilarse cuidadosamente la frecuencia cardíaca y considerarse un aumento gradual de la concentración de sevoflurano inhalado hasta alcanzar el nivel adecuado de anestesia. Se recomienda tener disponibles agentes anticolinérgicos y adrenalina durante la inducción en este grupo de pacientes.

Sustitución de absorbentes de CO₂ secos

Se han notificado casos raros de calentamiento intenso, humo y/o ignición espontánea en el equipo anestésico durante el uso de sevoflurano combinado con absorbentes de CO₂ secos, especialmente aquellos que contienen hidróxido de potasio (por ejemplo, Baralyme®). Un aumento inusualmente lento o una disminución inesperada de la concentración de sevoflurano inhalado en comparación con el ajuste del vaporizador puede estar relacionado con un calentamiento excesivo del cartucho de absorbente de CO₂.

Una reacción exotérmica, descomposición acelerada del sevoflurano y formación de productos de degradación pueden ocurrir cuando el absorbente de CO₂ se seca, por ejemplo, tras un flujo prolongado de gas seco a través del cartucho. Se han observado productos de degradación del sevoflurano (metanol, formaldehído, monóxido de carbono y los compuestos A, B, C y D) en el circuito respiratorio de equipos anestésicos experimentales que usan absorbentes secos y concentraciones máximas de sevoflurano (8 %) durante períodos prolongados (≥ 2 horas). Las concentraciones de formaldehído observadas en el circuito anestésico (con absorbentes que contienen hidróxido de sodio) correspondieron a niveles conocidos por causar leve irritación de las vías respiratorias. La relevancia clínica de estos productos de degradación en este modelo experimental extremo es desconocida.

A continuación se describen manifestaciones clínicas notificadas en relación con estos casos raros: inducción anestésica fallida o nivel inadecuado de anestesia con sevoflurano; signos de irritación de las vías respiratorias en el paciente, como tos, hipoxia, aumento de la presión en las vías respiratorias, dificultad respiratoria, edema e hiperemia marcados en las vías respiratorias y aumento del nivel de carboxihemoglobina.

Si se observa un calentamiento excesivo del cartucho de absorbente de CO₂, debe evaluarse la situación clínica y considerarse la posibilidad de desconectar al paciente del sistema anestésico.

Si el profesional sanitario sospecha que el absorbente de CO₂ está seco, debe sustituirse antes de seguir usando anestésicos volátiles (como el sevoflurano). Debe tenerse en cuenta que el indicador de color no siempre cambia tras el secado, por lo que la ausencia de cambio de color no debe considerarse garantía de humedad adecuada. Los absorbentes de CO₂ deben sustituirse regularmente, independientemente del estado del indicador de color.

Los equipos anestésicos deben desconectarse completamente tras su uso, debe verificarse la integridad del embalaje de los nuevos absorbentes de CO₂ antes de su uso y debe controlarse la temperatura de los cartuchos de absorbente de CO₂ durante su uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de sevoflurano en mujeres embarazadas, por lo que solo debe usarse durante el embarazo si es estrictamente necesario.

Se han publicado estudios en animales con ciertos anestésicos/sedantes que informan de efectos adversos en el desarrollo cerebral temprano (ver sección «Propiedades farmacológicas. Datos preclínicos de seguridad»).

La seguridad del uso de sevoflurano para la madre y el recién nacido ha sido demostrada en estudios clínicos durante cesáreas. No se ha estudiado su seguridad durante el parto.

El sevoflurano, como otros anestésicos inhalatorios, tiene un efecto relajante sobre el útero con riesgo potencial de hemorragia uterina, como se ha notificado en estudios sobre su uso durante la interrupción del embarazo. Su uso durante el parto se limita a un pequeño estudio en cesáreas. La decisión clínica debe ser cuidadosa al usar sevoflurano en anestesia obstétrica.

Período de lactancia

No se sabe si el sevoflurano o sus metabolitos pasan a la leche materna. Debido a la falta de experiencia documentada, las mujeres deben suspender la lactancia durante 48 horas tras la administración de sevoflurano.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron signos de alteración de la fertilidad tras la administración de sevoflurano en dosis de hasta 1 MAC.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Como con otros medicamentos, debe advertirse a los pacientes que actividades que requieran atención mental, como conducir un vehículo o manipular maquinaria peligrosa, pueden verse afectadas durante cierto tiempo tras la anestesia general (ver sección «Características de uso»).

Tras la anestesia con sevoflurano, los pacientes no deben conducir ni operar maquinaria durante el tiempo que el médico determine individualmente.

Vía de administración y dosis.

El sevoflurano debe administrarse mediante un vaporizador especialmente calibrado para el uso de sevoflurano, de modo que la concentración administrada pueda controlarse con precisión.

Inducción

La dosis debe ajustarse individualmente y aumentarse hasta alcanzar el efecto deseado, según la edad y el estado clínico del paciente. Puede administrarse un barbitúrico de acción breve u otro medicamento intravenoso para la inducción, seguido posteriormente de la inhalación de sevoflurano. Para la inducción, el sevoflurano puede administrarse en oxígeno o en una mezcla de oxígeno con óxido nitroso.

En adultos, la anestesia quirúrgica se alcanza generalmente en menos de 2 minutos con una inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 5 %. En niños, la anestesia quirúrgica se alcanza generalmente en menos de 2 minutos con una inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 7 %.

Alternativamente, para la inducción en pacientes que no hayan recibido premedicación, puede utilizarse la inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 8 %.

Mantenimiento

El nivel quirúrgico de anestesia puede mantenerse mediante concentraciones de sevoflurano entre el 0,5 % y el 3 %, con o sin óxido nitroso (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La CMA del sevoflurano disminuye con la edad y con la adición de óxido nitroso. La concentración media de sevoflurano necesaria para alcanzar la CMA en pacientes de 80 años es aproximadamente el 50 % de la concentración necesaria en pacientes de 20 años.

En la siguiente tabla se muestran los valores medios de CMA para diferentes grupos de edad.

Tabla 1

* Para niños de 1 a < 3 años de edad se utilizó N2O al 60 % / O2 al 40 %.

** Recién nacidos a término. En recién nacidos prematuros no se ha determinado la CMA.

Salida de la anestesia

Tras la anestesia con sevoflurano, el tiempo de recuperación de la anestesia suele ser corto. Por tanto, los pacientes pueden requerir analgesia postoperatoria precoz.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños

El uso de sevoflurano en recién nacidos a término es posible desde el nacimiento.

Sobredosis

En caso de sobredosis (depresión de la función respiratoria y cardíaca), deben tomarse las siguientes medidas: suspensión de la administración del medicamento, asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias, iniciar ventilación asistida o controlada con oxígeno y mantener una función cardiovascular adecuada.

Reacciones adversas.

Como todos los anestésicos inhalatorios potentes, el sevoflurano puede provocar depresión respiratoria y cardíaca dependiente de la dosis. La mayoría de los efectos adversos son de intensidad leve o moderada y las reacciones adversas son transitorias. En el período postoperatorio, son frecuentes las náuseas, el vómito y el delirio, que a menudo son consecuencia de la intervención quirúrgica y de la anestesia general, pueden estar relacionados con el anestésico inhalatorio, con otros medicamentos administrados durante o después de la cirugía, y con la respuesta del paciente al procedimiento quirúrgico; la frecuencia de estos eventos es similar a la observada con otros anestésicos inhalatorios.

Reacciones adversas observadas en pacientes durante estudios clínicos

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición (más del 10 % – muy frecuentes, 1–10 % – frecuentes, 0,1–1 % – poco frecuentes, 0,1–0,01 % – raras, menos del 0,01 % – muy raras, incluyendo informes aislados), y frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

En pacientes adultos, se observaron muy frecuentemente náuseas, vómitos e hipotensión arterial; en pacientes de edad avanzada, hipotensión arterial, náuseas y bradicardia; en niños, es muy frecuente la aparición de náuseas, vómitos, excitación y tos. El tipo, gravedad y frecuencia de las reacciones adversas en pacientes tratados con sevoflurano son similares a los observados con otros medicamentos anestésicos.

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Poco frecuentes: leucopenia, leucocitosis.

Trastornos psíquicos

Muy frecuentes: excitación.

Poco frecuentes: confusión.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: mareo, somnolencia, cefalea.

Alteraciones cardíacas

Muy frecuentes: bradicardia.

Frecuentes: taquicardia.

Poco frecuentes: bloqueo auriculoventricular completo, fibrilación auricular, arritmia, extrasístoles ventriculares, extrasístoles supraventriculares, extrasístoles.

Frecuencia desconocida: prolongación del intervalo QT asociada con arritmia en torsade de pointes.

Trastornos vasculares

Muy frecuentes: hipotensión arterial.

Frecuentes: hipertensión arterial.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes: tos.

Frecuentes: trastornos respiratorios, laringoespasmo.

Poco frecuentes: apnea, hipoxia, asma.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, vómitos.

Frecuentes: hipersialorrea.

Alteraciones del sistema urinario

Poco frecuentes: retención urinaria, glucosuria.

Trastornos generales

Frecuentes: escalofríos, fiebre, hipotermia.

Exámenes de laboratorio

Frecuentes: alteraciones en los niveles de glucosa en suero, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas^5, aumento de ALT, AST, cambios en el recuento de leucocitos, aumento transitorio de los niveles de fluoruros inorgánicos en suero^1.

Poco frecuentes: aumento de los niveles de creatinina y lactato deshidrogenasa.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales

Frecuentes: hipotermia.

Experiencia poscomercialización con sevoflurano

Se han notificado reacciones adversas a través de notificaciones espontáneas, por lo que no es posible determinar la frecuencia ni la relación causal.

Alteraciones del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas^1, hipersensibilidad^1, reacciones anafilactoides.

Trastornos del sistema nervioso: convulsiones^2, ^3, distonía muscular.

Alteraciones cardíacas: paro cardíaco^4, prolongación del intervalo QT asociada con arritmia en torsade de pointes, bradicardia en pacientes con síndrome de Down.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: disnea^1, sibilancias^1, broncoespasmo, edema pulmonar, apnea.

Alteraciones del sistema urinario: insuficiencia renal aguda.

Alteraciones del sistema hepatobiliar: hepatitis^1, ^2, insuficiencia hepática^1, ^2, necrosis hepática^1, ^2.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea^1, dermatitis de contacto^1, edema facial^1, urticaria, prurito.

Trastornos generales: malestar en el pecho^1, hipertermia maligna.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético: fasciculaciones musculares.

^1 Véase la sección «Reacciones adversas. Descripción de reacciones adversas específicas».

^2 Véase la sección «Precauciones de uso».

^3 Véase la sección «Reacciones adversas. Niños».

^4 Se han notificado casos muy raros de paro cardíaco con el uso de sevoflurano.

^5 En casos raros se han observado alteraciones transitorias en las pruebas funcionales hepáticas con el uso de sevoflurano y fármacos similares.

Descripción de reacciones adversas específicas

El aumento transitorio de los niveles de fluoruros inorgánicos en suero puede presentarse durante y después de la anestesia con sevoflurano. Generalmente, las concentraciones máximas de fluoruros inorgánicos se alcanzan a las 2 horas tras finalizar la anestesia con sevoflurano y regresan a los niveles preoperatorios en 48 horas; en estudios clínicos, los aumentos de concentración de fluoruros no se asociaron con deterioro de la función renal.

En el período postoperatorio se han registrado casos raros de hepatitis. Además, en el período poscomercialización se han notificado raramente casos de insuficiencia hepática y necrosis hepática asociados con el uso de anestésicos volátiles potentes, incluyendo el sevoflurano, aunque la relación causal con el sevoflurano no ha sido definitivamente demostrada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos raros de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis de contacto, erupciones cutáneas, disnea, sibilancias, malestar torácico o reacción anafiláctica), especialmente tras el uso prolongado de anestésicos inhalatorios, incluyendo el sevoflurano.

En individuos susceptibles, los anestésicos inhalatorios potentes pueden desencadenar un estado hipermetabólico del tejido óseo y muscular, lo que incrementa la demanda de oxígeno y produce un síndrome clínico conocido como hipertermia maligna (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

El uso de sevoflurano se ha asociado con convulsiones. Muchas de ellas han ocurrido en niños a partir de los dos meses de edad y en adultos jóvenes, la mayoría sin factores de riesgo conocidos para convulsiones. Se debe evaluar cuidadosamente la decisión clínica al usar sevoflurano en pacientes con riesgo potencial de convulsiones (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original. No congelar.

Envase.

250 ml en frascos de aluminio, cerrados herméticamente con adaptadores U-Fill para llenado sin contacto del vaporizador. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Yuria-Pharm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kozbirska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.