Sewofluran Y-Phyll

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku SEWOFLURAN Y-PHYLL (Sevoflurane U-Fill)

SkÅ ad:

substancja czynna: sewofluran;

1 butelka zawiera 100% sewofluranu.

PostaÄ leku. Pary do inhalacji, ciecz.

GÅ wne fizykochemiczne wÅ aÅ ciwoÅ ci: przejrzysta, bezbarwna, Å atwopalna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki do znieczulenia ogÅ lnego. WÄ eÅ czone fluoru wÄ cia hydrokarbonowe. Sewofluran. Kod ATC N01A B08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek stosowany w znieczuleniu wziewnym powoduje szybkie utratę przytomności, która szybko wraca po zakończeniu znieczulenia. Wstęp do znieczulenia charakteryzuje się minimalnym pobudzeniem lub objawami podrażnienia dróg oddechowych górnych i nie powoduje zwiększonego wydzielania w drzewie tężczowo-bronchialnym ani stymulacji ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W badaniach prowadzonych w praktyce pediatrycznej (wprowadzanie do znieczulenia za pomocą masek) częstość występowania kaszlu po podaniu sewofluranu była istotnie niższa niż po podaniu halotanu. Jak inne środki do znieczulenia wziewnego, sewofluran powoduje zależne od dawki zahamowanie funkcji oddechowej oraz obniżenie ciśnienia tętniczego. U człowieka próg arytmogenny indukowany adrenalina dla sewofluranu odpowiada poziomowi izofluranu i przekracza próg halotanu.

Sewofluran wywiera minimalny wpływ na ciśnienie śródczaszkowe i nie zmniejsza reakcji na CO₂.

Sewofluran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek i nie nasila istniejącej niewydolności nerek czy wątroby. Sewofluran nie wpływa na funkcję koncentracyjną nerek nawet podczas długotrwałego znieczulenia (około 9 godzin).

Farmakokinetyka.

Ze względu na niską rozpuszczalność sewofluranu we krwi stężenie w pęcherzykach szybko rośnie po rozpoczęciu podawania i szybko maleje po jego zakończeniu.

Szybkie i ekstensywne wydalanie sewofluranu przez płuca minimalizuje ilość środka znieczulającego, który może ulec metabolizmowi. U ludzi mniej niż 5 % pochłoniętego sewofluranu ulega metabolizmowi za pomocą cytochromu P450 (CYP) 2E1, w wyniku czego powstaje heksafluoroizopropanol (HFIP) z uwolnieniem fluoru nieorganicznego oraz dwutlenku węgla (lub jednej części węglowej). Następnie HFIP szybko wiąże się z kwasem glukuronowym i wydala z moczem. Innych dróg metabolizmu sewofluranu nie zaobserwowano. Jest to jedyny fluorowany lotny anestetyk, który nie ulega metabolizmowi do kwasu trifluorooctowego.

Stężenie jonów fluoru zależy od czasu trwania znieczulenia, stężenia sewofluranu oraz składu mieszaniny do znieczulenia. Defluorowanie sewofluranu nie jest indukowane przez barbiturany. U około 7 % dorosłych pacjentów w programie klinicznym stwierdzono stężenie fluoru nieorganicznego powyżej 50 µmol, jednak nie zaobserwowano wpływu klinicznego na funkcję nerek.

Kliniczne badania

Badania skuteczności

Przeprowadzono liczne badania kliniczne sewofluranu jako środka znieczulającego u dzieci i dorosłych pacjentów. Wyniki badań wykazały, że sewofluran zapewnia płynne, szybkie wprowadzenie do znieczulenia oraz szybkie przebudzenie.

Zastosowanie sewofluranu w badaniach wiązało się z szybszym wprowadzeniem do znieczulenia i szybszym przebudzeniem, reakcją na polecenia oraz orientacją w porównaniu z grupami kontrolnymi.

Znieczulenie u dorosłych

U dorosłych pacjentów, u których wprowadzenie do znieczulenia odbywało się za pomocą masek, sewofluran zapewniał płynne i szybkie znieczulenie wstępnego etapu. W badaniach ambulatoryjnych i szpitalnych obejmujących dorosłych pacjentów (zastosowanie sewofluranu, izofluranu, enfluranu i propofolu) sewofluran okazał się skutecznym środkiem do utrzymywania znieczulenia. Sewofluran wykazał się skutecznością w znieczuleniu neurochirurgicznym, przy cesarskim cięciu, w operacjach aorto-koronarnego przeszczepienia, a także u pacjentów bez chorób serca z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego.

Znieczulenie u dzieci

W badaniach ambulatoryjnych i szpitalnych z udziałem dzieci (dzieci otrzymywały sewofluran i halotan) sewofluran okazał się skutecznym środkiem do wprowadzania i utrzymywania znieczulenia. W badaniach pediatrycznych (wprowadzanie do znieczulenia za pomocą masek) czas wprowadzenia był statystycznie istotnie krótszy, a częstość występowania kaszlu istotnie niższa przy stosowaniu sewofluranu w porównaniu z halotanem.

Badania bezpieczeństwa

Badania kliniczne obejmujące różne populacje pacjentów (dzieci, dorośli, pacjenci starsi, pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby, z otyłością, pacjenci poddawani operacjom przeszczepienia serca, otrzymujący aminoglikozydy lub induktory metabolizmu, pacjenci poddawani wielokrotnym zabiegom chirurgicznym, pacjenci poddawani operacjom trwającym ponad 6 godzin), a także wyniki oceny parametrów laboratoryjnych [takich jak alaninotransferaza (ALT), asparginianotransferaza (AST), fosfataza alkaliczna, bilirubina ogólna, kreatynina surowicy, azot moczanek] oraz częstość występowania działań niepożądanych związanych z funkcją wątroby lub nerek wykazały, że sewofluran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek i nie nasila istniejącej niewydolności nerek lub wątroby u pacjentów badanej populacji (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). Dane z badań wykazały również, że nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w liczbie pacjentów z zmianami dowolnych parametrów biochemicznych przy stosowaniu sewofluranu w porównaniu z innymi anestetykami wziewnymi. Wpływ na funkcję nerek był porównywalny dla sewofluranu i innych anestetyków wziewnych przy różnych typach obwodów znieczulenia, różnej szybkości podawania anestetyku, a także u pacjentów ze stężeniem fluoru nieorganicznego ≥ 50 µmol i < 50 µmol. Częstość występowania niewydolności nerek w badaniach porównawczych wynosiła < 1 % zarówno dla sewofluranu (0,17 %), jak i dla innych anestetyków wziewnych (0,22 % izofluranu, halotanu, enfluranu, propofolu). Częstość ta jest zgodna z częstością występowania w ogólnej praktyce chirurgicznej. We wszystkich przypadkach istniała alternatywna przyczyna lub uzasadnione wyjaśnienie rozwoju niewydolności nerek.

Dzieci

W niektórych opublikowanych badaniach przeprowadzonych u dzieci zaobserwowano deficyt poznawczy po wielokrotnym lub długotrwałym działaniu środków znieczulających we wczesnych etapach życia. Badania te mają istotne ograniczenia i nie jest jasne, czy zaobserwowane efekty wynikają ze stosowania środków znieczulających/leków uspokajających, czy z innych czynników, takich jak zabieg chirurgiczny lub choroba podstawowa. Ponadto te dane nie zostały potwierdzone w późniejszych opublikowanych badaniach rejestracyjnych. W opublikowanych badaniach na zwierzętach, w których badano niektóre środki znieczulające/leków uspokajających, zgłoszono negatywny wpływ na rozwój mózgu we wczesnych etapach życia (patrz poniżej „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W trakcie badań klinicznych sewofluran okazał się skuteczny i dobrze tolerowany jako główny środek utrzymujący znieczulenie u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A i B według skali Childa-Pugha. Sewofluran nie nasilał istniejącej niewydolności wątroby. O działaniach niepożądanych ze strony wątroby opisanych w badaniach pozarejestrowych patrz w sekcjach „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wpływ sewofluranu oceniano u pacjentów z niewydolnością nerek ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (130 µmol/l). Na podstawie częstości i amplitudy zmian stężenia kreatyniny, sewofluran nie nasilał niewydolności nerek.

Właściwości farmaceutyczne

Wzór do obliczania ciśnienia pary nasyconej: Log₁₀ Ppary = A + B/T,

gdzie A = 8,086,

B = –1726,68,

T = °C + 273,16 °K (temperatura w skali Kelvina).

Współczynniki rozdziału przy 37 °C:

Średnie współczynniki rozdziału składnik/gaz w temperaturze 25 °C dla polimerów stosowanych w zastosowaniach medycznych:

Sewofluran – to niepalna, niemająca właściwości wybuchowych ciecz, podawana przez inhalację par wytworzonych z cieczy za pomocą odparownika. Sewofluran jest chemicznie stabilny. W obecności silnych kwasów lub pod wpływem podwyższonej temperatury nie obserwuje się istotnego rozkładu chemicznego.

Degradacja sewofluranu

Sewofluran pozostaje stabilny, gdy przechowywany jest w normalnym oświetleniu pokojowym. W obecności silnych kwasów lub pod wpływem ciepła nie odnotowuje się istotnej degradacji. Sewofluran nie wywiera szkodliwego działania na stal nierdzewną, mosiądz, aluminium, miedź niklowaną, miedź chromowaną ani stop miedzi z berylem. Chemiczna degradacja może zachodzić pod wpływem pochłaniacza CO₂ z aparatu do znieczulenia. Przy użyciu świeżych pochłaniaczy degradacja sewofluranu jest minimalna, a produkty degradacji nie są wykrywalne lub są nietoksyczne. Degradacja sewofluranu oraz powstawanie produktów rozpadu nasilają się przy wzroście temperatury pochłaniacza, wyschnięciu pochłaniacza CO₂ (szczególnie zawierającego wodorotlenek potasu, np. Baralyme®), zwiększeniu stężenia sewofluranu oraz zmniejszeniu przepływu świeżego gazu. Sewofluran może ulegać zasadowemu rozkładowi dwoma drogami. Pierwsza droga polega na utracie fluorowodoru z powstaniem związku A. Druga droga degradacji zachodzi wyłącznie w obecności suchego pochłaniacza CO₂ i prowadzi do dysocjacji sewofluranu do HFIP oraz formaldehydu. HFIP to substancja nieaktywna, niegenotoksyczna, która szybko ulega glukuronidacji i jest wydalana, a jej toksyczność jest porównywalna z toksycznością sewofluranu. Formaldehyd występuje w normalnych procesach metabolicznych. Przy użyciu bardzo suchego pochłaniacza formaldehyd może ulec rozkładowi do metanolu i formianu. Formian (pozostałość kwasu mrówkowego) może sprzyjać powstawaniu tlenku węgla w warunkach wysokiej temperatury. Metanol może reagować z związkiem A, tworząc związek B. Związek B ulega dalszej eliminacji HF, tworząc związki C, D, E. Przy użyciu bardzo suchych pochłaniaczy, szczególnie zawierających wodorotlenek potasu (np. Baralyme®), możliwe jest powstawanie formaldehydu, metanolu, tlenku węgla, związku A oraz niektórych jego produktów degradacji, związków B, C i D.

Degradacja kwasu Lewisa

Preparat zawiera co najmniej 0,3 ‰ wody jako inhibitora kwasu Lewisa. Nie stosuje się innych chemicznych stabilizatorów.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania na zwierzętach wykazały, że przepływ krwi przez wątrobę i nerki jest dobrze utrzymywany podczas stosowania sewofluranu.

Sewofluran obniża poziom mózgowego metabolizmu tlenu (CMRO₂) w sposób podobny do tego obserwowanego przy stosowaniu izofluranu. CMRO₂ obniża się o około 50% przy stężeniach sewofluranu zbliżonych do 2,0 MAK. Badania na zwierzętach wykazały, że sewofluran nie wywiera istotnego wpływu na przepływ krwi mózgowej.

U zwierząt sewofluran istotnie hamuje elektryczną aktywność mózgu (na podstawie elektroencefalografii – EEG), co można porównać z efektem po zastosowaniu równoważnych dawek izofluranu. Nie ma żadnych dowodów, że stosowanie sewofluranu wiąże się z aktywnością epileptyformną w warunkach normokapnii lub hipokapnii. W przeciwieństwie do enfluranu, próby wywołania aktywności EEG przypominającej napady epileptyczne podczas hipokapnii za pomocą rytmicznych bodźców słuchowych nie były skuteczne.

Związek A był minimalnie nefrotoksyczny przy stężeniach 50–114 cz/milion przez 3 godziny w szeregu badań na szczurach. Toksyczność charakteryzowała się sporadycznym martwiczym uszkodzeniem pojedynczych komórek kanalików proxymalnych. Mechanizm tej nefrotoksyczności u szczurów nie jest znany, a jego zastosowanie do ludzi nie zostało ustalone. Przypuszcza się, że u ludzi odpowiednie graniczne stężenia nefrotoksyczności związane z związkiem A wynoszą 150–200 cz/milion. Stężenia związku A zarejestrowane w praktyce klinicznej wynoszą średnio 19 cz/milion u dorosłych (maksymalnie 32 cz/milion) przy stosowaniu wapna sodowego jako pochłaniacza CO₂.

Opublikowane badania przeprowadzone na ciężarnych i młodych zwierzętach wskazują, że stosowanie środków znieczyszających i leków uspokajających, które blokują receptory NMDA (N-metylo-D-asparaginianowe) i/lub wzmocniają aktywność GABA (kwas γ-aminomasłowy) w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptogenezy, może prowadzić do utraty wrażliwości komórek neuronalnych i oligodendrocytów w rozwijającym się mózgu oraz do zmian morfologii synaptycznej i neurogenezy przy zastosowaniu dłuższym niż 3 godziny. Badania te obejmowały środki znieczyszające z różnych klas leków. Kliniczne znaczenie tych danych przedklinicznych jest jeszcze wyjaśniane (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Indukcja i utrzymywanie znieczulenia ogólnego u dorosłych pacjentów i dzieci podczas zabiegów stacjonarnych i ambulatoryjnych.

Przeciwwskazania.

• Potwierdzona lub podejrzewana podwyższona wrażliwość na sewofluran lub inne anestetyki halogenowane (np. w wywiadzie zaburzenia funkcji wątroby, zwykle z podwyższeniem poziomu enzymów wątrobowych, gorączką, leukocytozą i/lub eozynofilią, występujące z nieznanej przyczyny po podaniu anestetyków halogenowanych).
• Potwierdzona lub podejrzewana genetyczna predyspozycja do gorączki złośliwej.
• Gdy znieczulenie ogólne jest przeciwwskazane.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas znieczulenia sewofluranem leki beta-sympatomyminetyczne, takie jak izoprenalina, oraz alfa- i beta-sympatomyminetyczne, takie jak adrenalina i noradrenalina, należy stosować z ostrożnością ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia arytmii komorowej.

Nieselektywne inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Istnieje ryzyko wystąpienia kryzysu podczas zabiegu chirurgicznego. Ogólnie zaleca się odstawienie terapii inhibitorami MAO dwa tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym.

Sewofluran może powodować wyraźną hipotensję tętniczą u pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych, a mianowicie pochodnymi dihydropirydyny.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów kanałów wapniowych z lekami na znieczulenie inhalacyjne ze względu na ryzyko wystąpienia addytywnego ujemnego efektu inotropowego.

Jednoczesne stosowanie sukcynycholiny i środków na znieczulenie inhalacyjne rzadko wiązało się ze wzrostem stężenia potasu w surowicy krwi, co prowadziło do arytmii serca i śmiertelnego skutku u dzieci w okresie popooperacyjnym.

Tak jak w przypadku stosowania innych leków, po podaniu wewnętrznoustrojowego środka znieczulającego, np. propofolu, mogą być wymagane mniejsze stężenia sewofluranu.

Sewofluran jest bezpieczny i skuteczny w połączeniu z lekami często stosowanymi w praktyce chirurgicznej, takimi jak środki działające na ośrodkowy układ nerwowy, układ nerwowy przywspółczulny, miorelaksanty, leki przeciwbakteryjne, w tym aminoglikozydy, hormony, syntetyczne substytuty, pochodne krwi oraz leki przeciwnadciśnieniowe, w tym epinefryna.

Adrenalina/epinefryna. Sewofluran, podobnie jak izofluran, zwiększa wrażliwość mięśnia sercowego na arytmogenny efekt egzogennie podanej adrenaliny.

Sympatomyminetyki o działaniu pośrednim. W przypadku interakcji sewofluranu z sympatomyminetykami (np. amfetamina, efedryna) istnieje ryzyko wystąpienia ostrych epizodów nadciśnienia.

Blokery beta-adrenergiczne. Sewofluran może nasilać ujemne działanie inotropowe, chronotropowe i dromotropowe blokerów beta-adrenergicznych (poprzez blokadę kompensacyjnych mechanizmów sercowo-naczyniowych).

Werapamil. Przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu z sewofluranem obserwowano zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Ziele św. Jana. U pacjentów, którzy przez dłuższy czas przyjmowali ziele św. Jana, odnotowano przypadki ciężkiej hipotensji oraz opóźnionego przebudzenia się ze znieczulenia.

Barbiturany. Sewofluran jest kompatybilny z barbituranami, które są szeroko stosowane w praktyce chirurgicznej.

Benzodiazepiny i opioidy. Oczekuje się obniżenia minimalnej stężenia alweolarnego (MAC) sewofluranu, podobnie jak innych anestetyków inhalacyjnych. Sewofluran jest kompatybilny z benzodiazepinami i opioidami, które są często stosowane w praktyce chirurgicznej. Stosowanie opioidów, takich jak alfentanil i sufentanil, w połączeniu z sewofluranem może prowadzić do synergistycznego obniżenia częstości skurczów serca, ciśnienia tętniczego i częstości oddychania.

Induktory CYP2E1. Leki i związki zwiększające aktywność izoenzymu cytochromu P450 CYP2E1, takie jak izoniazyd i alkohol, mogą nasilać metabolizm sewofluranu i prowadzić do istotnego wzrostu stężenia fluoru w osoczu krwi (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Jednoczesne stosowanie sewofluranu i izoniazydu może potencjonować działanie hepatotoksyczne izoniazydu.

Tlenek azotu. Tak jak przy stosowaniu innych anestetyków inhalacyjnych, MAC sewofluranu obniża się (o 50% u dorosłych pacjentów i o 25% u dzieci).

Blokery nerwowo-mięśniowe. Podobnie jak inne anestetyki inhalacyjne, sewofluran wpływa zarówno na intensywność, jak i czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez niemiejscowe miorelaksanty.

W przypadkach stosowania dodatkowej anestezji alfentanil-N2O, sewofluran nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez pancuronium, wekuronium, atrakurium. Korekta dawki tych miorelaksantów przy podawaniu razem z sewofluranem jest analogiczna do tej stosowanej przy zastosowaniu izofluranu. Wpływ sewofluranu na sukcynycholinę oraz czas trwania działania depolaryzujących blokerów nerwowo-mięśniowych nie był badany.

Obniżenie dawki blokerów przewodnictwa nerwowo-mięśniowego podczas indukcji znieczulenia może prowadzić do opóźnienia osiągnięcia stanu przydatnego do intubacji tchawicy lub do nieadekwatnej relaksacji mięśni, ponieważ potencjacja działania miorelaksantów rozwija się w ciągu kilku minut od rozpoczęcia podawania sewofluranu.

Badano interakcje z niemiejscowymi blokerami przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, takimi jak pancuronium, wekuronium, atrakurium. W przypadku braku specjalnych wskazówek, dawki niemiejscowych mięśniowych relaksantów nie należy zmniejszać w celu intubacji tchawicy; natomiast podczas utrzymywania znieczulenia dawki niemiejscowych mięśniowych relaksantów należy zmniejszyć, podobnie jak w przypadku anestezji N2O-opioidowej. Dodatkowe dawki mięśniowych relaksantów należy podawać wyłącznie po ocenie odpowiedzi na neurostimulację.

Znaczny wzrost stężenia fluoridów w osoczu obserwowano po zwiększeniu aktywności CYP2E1.

Szczególne środki ostrożności.

Sewofluran może powodować depresję oddychania, która nasila się podczas premedykacji środkami narkotycznymi lub innymi lekami wywołującymi depresję oddychania.

Konieczne jest monitorowanie oddychania i w razie potrzeby zapewnienie natychmiastowej pomocy medycznej.

Sewofluran może być podawany wyłącznie przez osoby posiadające odpowiednie przygotowanie do przeprowadzania znieczulenia ogólnego. Wymagane jest wyposażenie do utrzymania drożności dróg oddechowych, prowadzenia sztucznej wentylacji płuc, podawania tlenu oraz wspomagania krążenia. Stężenie sewofluranu dostarczanego z wyparownika musi być dokładnie znane. Ponieważ lotne środki znieczulające różnią się właściwościami fizycznymi, należy stosować wyłącznie wyparowniki specjalnie skalibrowane do użycia z sewofluranem. Zastosowanie znieczulenia ogólnego powinno być dostosowane indywidualnie, w oparciu o reakcję pacjenta na znieczulenie. Wraz ze wzrostem głębokości znieczulenia nasilają się hipotensja tętnicza i depresja oddychania.

Były pojedyncze doniesienia o wydłużeniu się odcinka QT, bardzo rzadko związane z komorową tachyarytmią typu torsade de pointes, która w wyjątkowych przypadkach mogła mieć charakter śmiertelny. Sewofluran należy stosować z ostrożnością u pacjentów skłonnych do wystąpienia takiego stanu.

Zgłaszano pojedyncze przypadki ekstrasystolii komorowej u dzieci z chorobą Pompe.

U pacjentów z zaburzeniami mitochondrialnymi znieczulenie ogólne, w tym sewofluranem, należy stosować z ostrożnością.

Wszyscy pacjenci otrzymujący znieczulenie sewofluranem powinni być pod stałym nadzorem, w tym monitorowani pod kątem elektrokardiogramu (EKG), ciśnienia tętniczego, nasycenia tlenem i parcjalnego ciśnienia CO₂ na końcu wydechu. Należy uwzględnić współistniejące czynniki ryzyka.

Podczas utrzymywania znieczulenia zwiększenie stężenia sewofluranu prowadzi do zależnego od dawki obniżenia ciśnienia tętniczego. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może być związane z głębokością znieczulenia i w takich przypadkach może być korygowane przez zmniejszenie stężenia wdychanego sewofluranu. Szczególną ostrożność należy zachować przy doborze dawki u pacjentów z hipowolemią, hipotensją lub innymi zaburzeniami hemodynamiki, np. spowodowanymi współistniejącym leczeniem lekami. Jak przy stosowaniu innych środków znieczulających, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca ważne jest utrzymanie stabilności hemodynamicznej w celu zapobiegania niedokrwieniu mięśnia sercowego.

Należy dokładnie ocenić przebudzenie po znieczuleniu przed opuszczeniem pacjenta z sali operacyjnej.

Chociaż przywrócenie świadomości po zastosowaniu sewofluranu zwykle następuje w ciągu kilku minut, wpływ na zdolności intelektualne w ciągu 2–3 dni po znieczuleniu nie był badany. Jak po innych środkach znieczulających, mogą występować niewielkie zmiany nastroju w ciągu kilku dni po znieczuleniu (patrz sekcja „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn”).

Sewofluran należy stosować z ostrożnością podczas znieczulenia w położnictwie, ponieważ rozkurczające działanie na macicę może zwiększać ryzyko krwotok macicznych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniach pozarejestrowych odnotowano bardzo rzadkie przypadki łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeń funkcji wątroby pooperacyjnych lub zapalenia wątroby z lub bez żółtaczki. Decyzja kliniczna powinna być ostrożna przy stosowaniu sewofluranu u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby lub przy stosowaniu leków powodujących zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgłaszano, że wcześniejsze stosowanie halogenowanych węglowodorów jako środków znieczulających może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie jeśli odstęp między zastosowaniami jest krótszy niż 3 miesiące.

Złośliwa hipertermia

U osób do niej skłonnych silnie działające wziewne środki znieczulające mogą wywołać hipermetaboliczny stan mięśniowo-szkieletowy, prowadzący do zwiększonego zapotrzebowania na tlen i rozwój zespołu klinicznego znanego jako złośliwa hipertermia. Ten zespół kliniczny przejawia się hiperkapnią i może obejmować niespecyficzne objawy, takie jak sztywność mięśni, tachykardię, tachypneę, sinicę, arytmie i/lub niestabilne ciśnienie tętnicze (niektóre z tych objawów mogą również występować przy powierzchownym znieczuleniu, ostrym niedotlenieniu, hiperkapnii i hipowolemii).

W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek rozwoju złośliwej hipertermii. Złośliwa hipertermia obserwowana była również w badaniach pozarejestrowych. W niektórych przypadkach zgłoszono skutki śmiertelne.

Leczenie złośliwej hipertermii obejmuje przerwanie stosowania wywołujących ją środków (np. sewofluranu), wstrzyknięcie dożylnie dantrolenu sodowego (patrz instrukcja do użytku medycznego dantrolenu sodowego) oraz podanie terapii wspomagającej, obejmującej intensywne działania skierowane na normalizację temperatury ciała, wspieranie funkcji oddychania i krążenia oraz korektę zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.

Później może rozwinąć się niewydolność nerek, dlatego konieczne jest monitorowanie i wspieranie diurezy, jeśli to możliwe.

Hiperkaliemia w okresie okołochirurgicznym

Stosowanie wziewnych środków znieczulających wiąże się z rzadkimi przypadkami podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi, które może objawiać się arytmiami. U dzieci miały miejsce przypadki śmiertelne w okresie pooperacyjnym. Szczególnie wrażliwi są pacjenci z ukrytymi lub wyraźnymi chorobami nerwowo-mięśniowymi, szczególnie z dystrofią mięśniową Duchenne’a. W większości opisanych przypadków stosowano jednocześnie sukcynycholinę. U tych pacjentów obserwowano również znaczne podwyższenie stężenia kreatyniny fosfokinazy (CK) w osoczu krwi, w niektórych przypadkach – mioglobinurię. Pomimo że te objawy przypominają złośliwą hipertermię, u żadnego pacjenta nie obserwowano objawów lub objawów sztywności mięśni ani stanu hipermetabolicznego. Zaleca się wczesną i intensywną korektę hiperkaliemii i leczenie arytmii opornych na leki, a następnie badanie w celu wykrycia ukrytych chorób nerwowo-mięśniowych.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Z powodu niewielkiej liczby badanych pacjentów z niewydolnością nerek [początkowy poziom kreatyniny w surowicy > 133 µmol/l (1,5 mg/dl)] bezpieczeństwo stosowania sewofluranu w tej grupie nie zostało w pełni ustalone. Dlatego sewofluran należy przepisywać pacjentom z niewydolnością nerek z ostrożnością.

W przypadku bezpośredniego kontaktu sewofluranu z absorbentami CO₂ powstaje niewielka ilość Związku A (penta-fluoroizopropenilofluorometylo-eter (PIFE)) oraz niewielka ilość Związku B (penta-fluorometoksyizopropylofluorometylo-eter (PMFE)). Stężenia Związku A wzrastają przy podwyższonej temperaturze pojemnika, zwiększonej stężeniu znieczulenia, zmniejszonej szybkości przepływu gazu i wzrastają bardziej przy stosowaniu wodorotlenku potasu (np. Baralyme®) niż wapna sodowego.

Stężenia związku A zarejestrowane w praktyce klinicznej wynoszą średnio 19 ppm u dorosłych (maksymalnie 32 ppm) przy stosowaniu wapna sodowego jako absorbentu CO₂.

Chociaż wpływ sewofluranu w systemach o niskiej przepustowości jest ograniczony, nie uzyskano żadnych dowodów na zaburzenia funkcji nerek związane z związkiem A.

Neurochirurgia

Sewofluran należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ryzykiem podwyższenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego i stosować środki mające na celu obniżenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego, np. hiperalgemeję.

Drżenie

Zgłaszano rzadkie przypadki drgawek podczas stosowania sewofluranu (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności. Dzieci” oraz „Działania niepożądane”).

Istnieje związek między stosowaniem sewofluranu a rozwojem drgawek, które obserwowano u dzieci i młodych pacjentów, a także u pacjentów starszych, zarówno z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek, jak i bez nich. Przed zastosowaniem sewofluranu konieczna jest ocena kliniczna ryzyka wystąpienia drgawek u pacjentów z czynnikami ryzyka. U dzieci głębokość znieczulenia powinna być ograniczona. Monitorowanie EEG może pomóc w zoptymalizowaniu dawki sewofluranu i pomóc uniknąć drgawek u pacjentów skłonnych do ich występowania.

Dzieci

Stosowanie sewofluranu wiązano z drgawkami. Wiele z nich miało miejsce u dzieci począwszy od wieku dwóch miesięcy i u młodych dorosłych, z których większość nie miała czynników ryzyka rozwoju drgawek. Decyzja kliniczna powinna być ostrożna przy stosowaniu sewofluranu u pacjentów, którzy mogą mieć ryzyko rozwoju drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Bradykardia w zespole Downa

Podczas indukcji znieczulenia sewofluranem u dzieci z zespołem Downa zgłaszano epizody ciężkiej bradykardii i zatrzymania serca, niezwiązane z wrodzonymi wadami serca. W większości przypadków bradykardia poprawiała się po zmniejszeniu stężenia sewofluranu, manipulacjach na drogach oddechowych lub podaniu środków antycholinergicznych lub adrenaliny.

Podczas indukcji należy uważnie obserwować częstość skurczów serca i rozważyć stopniowe zwiększanie stężenia wdychanego sewofluranu aż do osiągnięcia odpowiedniego poziomu znieczulenia. Należy rozważyć dostępność środków antycholinergicznych i adrenaliny podczas indukcji znieczulenia u tej grupy pacjentów.

Zamiana wysuszonych absorbentów CO₂

Zgłaszano rzadkie przypadki silnego nagrzewania, dymu i/lub samozapłonu w aparacie do znieczulenia podczas stosowania sewofluranu w połączeniu z użyciem osuszonego absorbentu CO₂, w szczególności tych zawierających wodorotlenek potasu (np. Baralyme®). Niezwykle powolne zwiększenie się lub nagłe zmniejszenie stężenia wdychanego sewofluranu w porównaniu z ustawieniem wyparownika może być związane z nadmiernym nagrzewaniem pojemnika z absorbentem CO₂.

Reakcja egzotermiczna, zwiększony rozkład sewofluranu i powstawanie produktów degradacji mogą zachodzić, gdy absorbent CO₂ wysycha, np. po długim okresie przepływu suchego gazu przez pojemniki z absorbentem CO₂. Produkty rozpadu sewofluranu (metanol, formaldehyd, tlenek węgla oraz związki A, B, C i D) obserwowano w obiegu oddechowym eksperymentalnego aparatu do znieczulenia przy użyciu osuszonych absorbentów CO₂ i maksymalnych stężeń sewofluranu (8%) przez długie okresy czasu (≥ 2 godziny). Stężenia formaldehydu obserwowane w obiegu oddechowym znieczulenia (przy użyciu absorbentów zawierających wodorotlenek sodu) odpowiadały poziomom, które znane są z wywoływania łagodnego podrażnienia dróg oddechowych. Kliniczne znaczenie produktów rozpadu obserwowanych w ramach tej ekstremalnej modelu eksperymentalnego jest nieznane.

Poniżej przedstawiono przypadki objawów klinicznych zgłaszanych w związku z tymi rzadkimi zdarzeniami: nieudana indukcja znieczulenia lub niewystarczający poziom znieczulenia sewofluranem; objawy podrażnienia dróg oddechowych u pacjenta, takie jak kaszel, niedotlenienie, wzrost ciśnienia w drogach oddechowych, trudności w oddychaniu, wyraźny obrzęk i hiperemia dróg oddechowych oraz podwyższenie stężenia karboksyhemoglobiny.

W przypadku stwierdzenia nadmiernego nagrzewania pojemnika z absorbentem CO₂ należy ocenić sytuację kliniczną i rozważyć możliwość odłączenia pacjenta od znieczulenia.

Jeśli pracownik medyczny podejrzewa, że absorbent CO₂ wyschnął, należy go wymienić przed dalszym stosowaniem lotnych środków znieczulających (takich jak sewofluran). Należy pamiętać, że wskaźnik barwny nie zawsze zmienia się po wyschnięciu. Dlatego brak istotnej zmiany koloru nie powinien być traktowany jako gwarancja odpowiedniego nawilżenia. Absorbenty CO₂ należy regularnie wymieniać niezależnie od stanu wskaźnika barwnego.

Aparaty do znieczulenia powinny być całkowicie wyłączane po użyciu, integralność opakowania nowych absorbentów CO₂ należy sprawdzić przed użyciem, a temperaturę pojemników z absorbentami CO₂ należy monitorować podczas użytkowania.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ma dobrze kontrolowanych, adekwatnych badań stosowania sewofluranu u kobiet w ciąży, dlatego może być stosowany u kobiet w ciąży wyłącznie w przypadkach wskazań życiowych.

Opublikowano badania na zwierzętach dotyczące stosowania niektórych środków znieczulających/sedacyjnych, w których zgłaszano niekorzystny wpływ na rozwój mózgu w wczesnym wieku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Bezpieczeństwo stosowania sewofluranu dla matki i noworodka zostało potwierdzone w badaniach klinicznych podczas cesarskiego cięcia. Bezpieczeństwo stosowania podczas porodu nie zostało zbadane.

Sewofluran, podobnie jak inne środki wziewne, wywiera rozkurczające działanie na macicę z potencjalnym ryzykiem krwotok macicznych, o czym zgłaszano w badaniu jego stosowania podczas przerwania ciąży. Stosowanie podczas porodu ogranicza się do jednego niewielkiego badania przy cesarskim cięciu. Decyzja kliniczna powinna być ostrożna przy stosowaniu sewofluranu podczas znieczulenia w położnictwie.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy sewofluran lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Ze względu na brak udokumentowanego doświadczenia w zastosowaniu u kobiet, kobiety powinny przerwać karmienie piersią przez 48 godzin po zastosowaniu sewofluranu.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych objawów zaburzeń płodności przy stosowaniu sewofluranu w dawkach do 1 MAK.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Tak jak przy stosowaniu innych leków, pacjentów należy ostrzec, że wykonywanie czynności wymagających skupienia umysłowego, takich jak prowadzenie pojazdu lub obsługiwanie niebezpiecznych maszyn, może być zaburzone przez pewien czas po znieczuleniu ogólnym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Po znieczuleniu sewofluranem pacjentom nie wolno prowadzić samochodu ani pracować z maszynami przez czas określony indywidualnie przez lekarza.

Sposób stosowania i dawki.

Sewofluran należy podawać za pomocą odparownika specjalnie skalibrowanego do stosowania sewofluranu, w taki sposób, aby można było dokładnie kontrolować stężenie podawane.

Indukcja

Dawkę należy dobrać indywidualnie i dostosować do żądanego efektu zgodnie z wiekiem i stanem klinicznym pacjenta. Można podać krótkodziałający barbituran lub inny lek dożylny do indukcji, a następnie podać sewofluran drogą inhalacyjną. Do indukcji sewofluran można podawać w tlenie lub w mieszaninie tlenu z podtlenkiem azotu.

U dorosłych, po inhalacji sewofluranu w stężeniu do 5 %, zazwyczaj uzyskuje się znieczulenie chirurgiczne w mniej niż 2 minuty. U dzieci, po inhalacji sewofluranu w stężeniu do 7 %, zazwyczaj uzyskuje się znieczulenie chirurgiczne w mniej niż 2 minuty.

Alternatywnie, do indukcji u pacjentów, którzy nie otrzymali premedykacji, można stosować inhalację sewofluranu w stężeniu do 8 %.

Utrzymanie

Poziom znieczulenia chirurgicznego można utrzymywać za pomocą stężeń od 0,5 % do 3 % sewofluranu z podtlenkiem azotu lub bez niego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wartość MAC sewofluranu obniża się z wiekiem oraz przy dodaniu podtlenku azotu. Średnie stężenie sewofluranu niezbędne do osiągnięcia wartości MAC u pacjentów w wieku 80 lat wynosi około 50 % stężenia niezbędnego u pacjentów w wieku 20 lat.

W poniższej tabeli przedstawiono średnie wartości MAC dla różnych grup wiekowych.

Tabela 1

* Dla dzieci w wieku 1 – < 3 lat stosowano 60 % N2O/40 % O2.

** Noworodki urodzone w terminie. U noworodków przedwczesnych MAC nie zostało określone.

Wyjście z narkozy

Czas wybudzenia po narkozie sewofluranem jest zazwyczaj krótki. W związku z tym pacjenci mogą wymagać wczesnego leczenia przeciwbólowego po zabiegu.

Nieużywany lek lub jego pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami.

Dzieci.

Zastosowanie sewofluranu Y-Phyll u noworodków urodzonych w terminie jest możliwe od momentu urodzenia.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania (nadmierne osłabienie oddychania i czynności serca) należy podjąć następujące działania: przerwać podawanie leku, zapewnić przepustowość dróg oddechowych, rozpocząć sztuczne oddychanie wspomagane lub wentylację kontrolowaną z tlenem oraz zapewnić odpowiednią funkcję układu sercowo-naczyniowego.

Efekty uboczne.

Jak wszystkie silne środki znieczulające wziewne, sewofluran może powodować zależne od dawki hamowanie czynności oddechowej i serca. Stopień nasilenia większości działań niepożądanych jest lekki i umiarkowany, reakcje są przejściowe. W okresie pooperacyjnym często występują nudności, wymioty i delirium, które są często następstwem zabiegu chirurgicznego i znieczulenia ogólnego, mogą być związane ze środkiem znieczulającym wziewnym, innymi lekami stosowanymi w trakcie lub po zabiegu oraz odpowiedzią pacjenta na interwencję chirurgiczną; częstość ich występowania jest podobna do częstości występowania tych zjawisk przy stosowaniu innych środków znieczulających wziewnych.

Reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów podczas badań klinicznych

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania (ponad 10 % – bardzo często, 1–10 % – często, 0,1–1 % – rzadko, 0,1–0,01 % – bardzo rzadko, poniżej 0,01 % – niezwykle rzadko, w tym pojedyncze doniesienia), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

U dorosłych pacjentów bardzo często obserwowano nudności, wymioty, hipotensję tętniczą; u pacjentów starszych – hipotensję tętniczą, nudności, bradykardię; u dzieci bardzo często możliwe wystąpienie nudności, wymiotów, pobudzenia, kaszlu. Rodzaj, nasilenie i częstość reakcji niepożądanych u pacjentów stosujących sewofluran są takie same jak u pacjentów stosujących inne leki znieczulające.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego

Rzadko: leukopenia, leukocytoza.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często: pobudzenie.

Rzadko: dezorientacja.

Zaburzenia neurologiczne

Często: zawroty głowy, senność, ból głowy.

Zaburzenia serca

Bardzo często: bradykardia.

Często: tachykardia.

Rzadko: całkowite blokady przedsionkowo-komorowe, migotanie przedsionków, arytmia, ekstrasystolia komorowa, ekstrasystolia nadkomorowa, ekstrasystolia.

Częstość nieznana: wydłużenie odcinka QT związane z arytmią typu torsade de pointes.

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często: hipotensja tętnicza.

Często: nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często: kaszel.

Często: zaburzenia oddychania, laryngospazm.

Rzadko: apnea, hipoksja, astma.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty.

Często: nadmierna ślinotoka.

Zaburzenia ze strony układu moczowego

Rzadko: zatrzymanie moczu, glukozuria.

Zaburzenia ogólne

Często: dreszcze, osłabienie, hipotermia.

Badania laboratoryjne

Często: zmiany stężenia glukozy we krwi, zmiany w próbach czynności wątroby\5, wzrost ALAT, AST, zmiany liczby leukocytów, przejściowe podwyższenie stężenia nieorganicznych fluoroków we krwi\1.

Rzadko: podwyższenie stężenia kreatyniny, dehydrogenazy mleczanowej.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne

Często: hipotermia.

Doświadczenie pogwarancyjne ze stosowania sewofluranu

O reakcjach niepożądanych wiadomo z doniesień spontanicznych, częstość i związek przyczynowo-skutkowy nie mogą być ustalone.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne\1, nadwrażliwość\1, reakcje anafilaktycznopodobne.

Zaburzenia neurologiczne: drgawki\2, \3, dystonia mięśniowa.

Zaburzenia serca: zatrzymanie akcji serca\4, wydłużenie odcinka QT związane z arytmią typu torsade de pointes, bradykardia u pacjentów z zespołem Downa.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: duszność\1, świsty\1, skurcz oskrzeli, obrzęk płuc, apnea.

Zaburzenia ze strony układu moczowego: ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby\1, \2, niewydolność wątroby\1, \2, martwica wątroby\1, \2.

Zmiany ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka\1, kontaktowe zapalenie skóry\1, obrzęk twarzy\1, pokrzywka, swędzenie.

Zaburzenia ogólne: dyskomfort w klatce piersiowej\1, złośliwa hipertermia.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: mimowolne skurcze mięśni.

\1 Zobacz sekcję „Efekty uboczne. Opis poszczególnych reakcji niepożądanych”.

\2 Zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

\3 Zobacz sekcję „Efekty uboczne. Dzieci”.

\4 Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zatrzymania akcji serca podczas stosowania sewofluranu.

\5 W rzadkich przypadkach obserwowano przejściowe zmiany w próbach czynności wątroby podczas stosowania sewofluranu i podobnych leków.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Przejściowe podwyższenie stężenia nieorganicznych fluoroków we krwi może występować podczas i po znieczuleniu sewofluranem. Zazwyczaj szczytowe stężenia nieorganicznych fluoroków osiągane są 2 godziny po zakończeniu znieczulenia sewofluranem i wracają do poziomu przedoperacyjnego po 48 godzinach; w badaniach klinicznych podwyższone stężenia fluoroków nie były skojarzone z pogorszeniem czynności nerek.

W okresie pooperacyjnym odnotowano rzadkie przypadki zapalenia wątroby. Ponadto w okresie pogwarancyjnym pojawiły się rzadkie doniesienia o niewydolności wątroby i martwicy wątroby związane z zastosowaniem silnych lotnych środków znieczulających, w tym sewofluranu, jednak związek z sewofluranem nie został ostatecznie potwierdzony (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszano rzadkie przypadki nadwrażliwości (w tym kontaktowe zapalenie skóry, wysypkę, duszność, świsty, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk twarzy lub reakcję anafilaktyczną), szczególnie przy długotrwałym stosowaniu środków znieczulających wziewnych, w tym sewofluranu.

U podatnych osób silne środki znieczulające wziewne mogą wywołać hipermetaboliczny stan mięśniowo-szkieletowy, prowadzący do zwiększonego zapotrzebowania na tlen i rozwój zespołu klinicznego znanego jako złośliwa hipertermia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci

Stosowanie sewofluranu wiązano z wystąpieniem drgawek. Występowały one u dzieci od wieku dwóch miesięcy i u młodych dorosłych, z których większość nie miała czynników ryzyka drgawek. Decyzja kliniczna dotycząca stosowania sewofluranu u pacjentów, u których istnieje ryzyko drgawek, powinna być ostrożna (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Przekazywanie informacji o reakcjach niepożądanych

Przekazywanie informacji o reakcjach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać.

Opakowanie.

Po 250 ml w butelkach aluminiowych, szczelnie zamkniętych adapterami Y-Phyll (U-Fill) do bezkontaktowego napełniania odparownika. Po 1 butelce w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

TOV „Yuria-Farm”.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, obwód czerczeński, miasto Czerci, ul. Kozarska 108. Tel.: (044) 281-01-01.