Севофлуран

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СЕВОФЛУРАН (SEVOFLURANE)

Состав:

действующее вещество: sevoflurane;

1 флакон (250 мл) содержит севофлурана 100 %.

Лекарственная форма. Жидкость для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для общей анестезии. Галогенсодержащие углеводороды. Севофлуран.

Код АТХ N01A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Ингаляционное применение препарата для индукции наркоза приводит к быстрой потере сознания, которое быстро восстанавливается после окончания анестезии. Индукция наркоза сопровождается минимальным возбуждением или признаками раздражения верхних дыхательных путей и не вызывает повышенной секреции в трахеобронхиальном дереве и стимуляции центральной нервной системы. В исследованиях с участием педиатрических пациентов (индукция наркоза с помощью маски) частота возникновения кашля при применении севофлурана была значительно ниже, чем при применении галотана. Как и другие средства для ингаляционного наркоза, севофлуран вызывает дозозависимое угнетение дыхательной функции и снижение артериального давления. У человека адреналининдуцированный аритмогенный пороговый уровень севофлурана соответствует таковому для изофлурана и превышает пороговый уровень галотана.

Севофлуран оказывает минимальное влияние на внутричерепное давление и не снижает реакцию на СО₂.

Севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не вызывает усугубления почечной или печеночной недостаточности. Севофлуран не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительном наркозе (примерно до 9 часов).

Фармакокинетика

Благодаря низкой растворимости севофлурана в крови концентрация в альвеолах быстро нарастает после начала введения и быстро снижается после прекращения подачи анестетика.

Быстрое и обширное выведение севофлурана через легкие способствует минимизации количества анестетика, который может подвергаться метаболизму. У людей менее 5 % абсорбированного севофлурана метаболизируется с помощью цитохрома Р450 (CYP) 2E1, в результате чего образуется гексафторизопропанол (ГФИП) с выделением неорганического фторида и углекислого газа (или одной углеродной части). Затем ГФИП быстро связывается с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Других путей метаболизма севофлурана не выявлено. Это единственный фторированный летучий анестетик, который не метаболизируется до трифторуксусной кислоты.

Концентрация фторид-иона зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава смеси для анестезии. Дефторирование севофлурана не индуцируется барбитуратами. Примерно у 7 % взрослых пациентов в ходе клинических исследований определялось содержание неорганических фторидов в концентрации свыше 50 мкмоль, однако клинического влияния на функцию почек не наблюдалось.

Клинические исследования

Исследования эффективности

Проводились исследования севофлурана как анестетика с участием детей и взрослых пациентов. Результаты исследований показали, что севофлуран обеспечивает плавную и быструю индукцию, а также быстрое пробуждение после анестезии.

Применение севофлурана в исследованиях ассоциировалось с более быстрой индукцией и более быстрым выходом из анестезии, реакцией на команды, ориентацией по сравнению с контрольными группами.

Анестезия у взрослых

У взрослых пациентов, у которых индукция проводилась с помощью маски, севофлуран обеспечивал плавную и быструю индукционную анестезию. В амбулаторных и стационарных исследованиях с участием взрослых пациентов (с применением севофлурана, изофлурана, энфлурана и пропофола) севофлуран зарекомендовал себя как эффективное средство для поддержания анестезии. Севофлуран показал свою адекватность при применении в нейрохирургии, при кесаревом сечении, аортокоронарном шунтировании, а также у пациентов без сердечных заболеваний с риском ишемии миокарда.

Анестезия у детей

В педиатрических исследованиях (индукция наркоза с помощью маски) время индукции было статистически достоверно короче, а частота возникновения кашля значительно ниже при применении севофлурана по сравнению с галотаном.

Исследования безопасности

Клинические исследования с участием различных популяций пациентов (дети, взрослые, пожилые пациенты, пациенты с почечной, печеночной недостаточностью, с ожирением, пациенты, переносящие операции на сердце с шунтированием, получающие аминогликозиды или метаболические индукторы, пациенты с повторными хирургическими вмешательствами, пациенты, подвергающиеся оперативному вмешательству более 6 часов), а также оценка лабораторных параметров (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, креатинин сыворотки крови, азот мочевины крови), наряду с частотой побочных реакций (в исследованиях), связанных с функцией печени или почек, показали, что севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не ухудшает существующую почечную или печеночную недостаточность. Данные исследований также продемонстрировали, что не было статистически значимой разницы в количестве пациентов с изменениями любых клинико-химических показателей при применении севофлурана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Влияние на функцию почек было сопоставимо у севофлурана и других ингаляционных анестетиков при различных типах контура анестезии, при различной скорости подачи анестетика, а также у пациентов с концентрацией неорганических фторидов ≥ 50 мкмоль и <50 мкмоль. Частота развития почечной дисфункции в сравнительных исследованиях составляла < 1 % как для севофлурана (0,17 %), так и для других ингаляционных анестетиков (0,22 % для изофлурана, галотана, энфлурана, пропофола). Эта частота соответствует частоте в общей хирургической практике. Во всех случаях имелась либо альтернативная причина, либо обоснованное объяснение развития почечной дисфункции.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Севофлуран эффективен и хорошо переносится при применении в качестве основного средства для поддержания анестезии у пациентов с печеночной недостаточностью класса А и В по шкале Чайлда-Пью. Севофлуран не ухудшал существующую печеночную недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние севофлурана оценивалось у пациентов с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥1,5 мг/дл (130 мкмоль/л). Исходя из частоты и амплитуды изменений концентрации креатинина, севофлуран не ухудшал функцию почек.

Фармацевтические характеристики

Формула для расчета давления насыщенного пара: Log₁₀ P_пара = A + B/T,

где А = 8,086,

В = -1726,68,

Т = оС + 273,16°К (температура по шкале Кельвина).

Коэффициенты распределения при 37 °С:

вода/газ 0,36,

кровь/газ 0,63–0,69,

оливковое масло/газ 47,2–53,9,

головной мозг/газ 1,15.

Средние коэффициенты распределения компонент/газ при 25 °С для полимеров, используемых в медицинских целях:

электропроводящая резина 14,0,

бутыловая резина 7,7,

поливинилхлорид 17,4,

полиэтилен 1,3.

Севофлуран — это негорючая, невзрывоопасная жидкость, вводимая путем ингаляции испаряющейся жидкости с помощью испарителя. Севофлуран химически стабилен. При наличии сильных кислот или повышенной температуры заметного химического разложения не происходит.

Деградация севофлурана

Севофлуран остается стабильным при хранении при обычном комнатном освещении. При наличии сильных кислот или воздействии тепла заметной деградации не наблюдается. Севофлуран не оказывает повреждающего действия на нержавеющую сталь, латунь, алюминий, никелированную медь, хромированную медь или медно-бериллиевый сплав. Химическая деградация может происходить под воздействием СО₂-поглотителя наркозного аппарата. При использовании свежих поглотителей деградация севофлурана минимальна, а продукты деградации не определяются или нетоксичны. Деградация севофлурана и последующее образование продуктов разложения усиливаются при повышении температуры поглотителя, высыхании СО₂-поглотителя (особенно содержащего гидроксид калия, например Baralyme®), повышении концентрации севофлурана и снижении потока свежего газа. Севофлуран может подвергаться щелочному разложению двумя путями. Первый путь происходит за счет потери фтористого водорода с образованием соединения А. Второй путь деградации происходит только при наличии сухого СО₂-поглотителя и приводит к диссоциации севофлурана на гексафторизопропанол (HFIP) и формальдегид. HFIP — это неактивное, негенотоксичное вещество, которое быстро глюкуронизируется и выводится и по токсичности сопоставимо с севофлураном. Формальдегид присутствует при нормальных метаболических процессах. При применении с очень сухим поглотителем формальдегид может разлагаться до метанола и формиата. Формиат (остаток муравьиной кислоты) может способствовать образованию оксида углерода при высокой температуре. Метанол может взаимодействовать с соединением А с образованием соединения В. Соединение В подвергается дальнейшей HF-элиминации с образованием соединений С, D, Е. При применении очень сухих поглотителей, особенно содержащих гидроксид калия (например, Baralyme®), возможно образование формальдегида, метанола, оксида углерода, соединения А и некоторых его продуктов деградации — соединений В, С и D.

Клинические характеристики.

Показания.

Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых пациентов и детей при стационарных и амбулаторных операциях.

Противопоказания.

Подтвержденная или подозреваемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии. Подтвержденная или подозреваемая повышенная чувствительность к севофлурану или другим галогенсодержащим анестетикам (например, в анамнезе нарушение функции печени с повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, лейкоцитоз и/или эозинофилия, возникшие по неустановленным причинам после применения галогенсодержащих анестетиков). При противопоказаниях к общей анестезии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При анестезии севофлураном бета-симпатомиметики, такие как изопреналин, и альфа- и бета-симпатомиметики, такие как адреналин и норадреналин, следует применять с осторожностью из-за потенциального риска развития желудочковой аритмии.

Неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Риск возникновения криза во время хирургического вмешательства. Обычно рекомендуется отмена терапии за 2 недели до хирургического вмешательства.

Севофлуран может вызывать выраженную артериальную гипотензию у пациентов, получающих лечение антагонистами кальциевых каналов, в частности производными дигидропиридина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении антагонистов кальциевых каналов с ингаляционными анестетиками из-за риска аддитивного негативного инотропного эффекта.

Одновременное применение сукцинилхолина и ингаляционных анестетиков редко сопровождается повышением уровня калия в сыворотке крови, что приводило к сердечной аритмии и летальному исходу у детей в послеоперационном периоде.

Как и при применении других лекарственных средств, после внутривенного введения анестетика, например пропофола, могут потребоваться меньшие концентрации севофлурана.

Севофлуран безопасен и эффективен при применении с препаратами, которые часто используются в хирургической практике, такими как средства, действующие на центральную нервную систему, вегетативную нервную систему, миорелаксанты, противомикробные препараты, включая аминогликозиды, гормоны, синтетические заменители, производные крови и сердечно-сосудистые препараты, включая эпинефрин.

Эпинефрин/адреналин. Севофлуран, подобно изофлурану, повышает чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту экзогенно вводимого адреналина.

Симпатомиметики непрямого действия. При взаимодействии севофлурана с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) существует риск развития острых гипертонических эпизодов.

Бета-блокаторы. Севофлуран может усиливать негативный инотропный, хронотропный и дромотропный эффект бета-блокаторов (путем блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Верапамил. При одновременном применении верапамила с севофлураном наблюдалось нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Зверобой. У пациентов, длительно принимавших зверобой, были зарегистрированы случаи тяжелой артериальной гипотензии и задержки выхода из наркоза.

Индукторы CYP2E1. Лекарственные средства и соединения, повышающие активность цитохрома P450 изофермента CYP2E1, такие как изониазид и спирт, могут усиливать метаболизм севофлурана и привести к значительному увеличению концентрации фтора в плазме крови. Одновременное применение севофлурана и изониазида может потенцировать гепатотоксическое действие изониазида.

Барбитураты. Севофлуран совместим в комбинации с барбитуратами, широко применяемыми в хирургической практике.

Бензодиазепины и опиоиды. Ожидается снижение минимальной альвеолярной концентрации (МАК) севофлурана, как и других ингаляционных анестетиков; севофлуран совместим в комбинации с бензодиазепинами и опиоидами, часто применяемыми в хирургической практике. Применение опиоидов, таких как алфентанил и суфентанил, в сочетании с севофлураном может привести к синергетическому снижению частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхания.

Закись азота. Как и при применении с другими ингаляционными анестетиками, МАК севофлурана снижается (на 50 % у взрослых пациентов и на 25 % у детей).

Нейромышечные блокаторы. Как и другие ингаляционные анестетики, севофлуран влияет как на интенсивность, так и на продолжительность нейромышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При использовании дополнительной алфентанил-N2O анестезии севофлуран усиливает нейромышечную блокаду, вызванную панкуронием, векуронием, атракурием. Влияние севофлурана на сукцинилхолин и продолжительность действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов не изучалось.

Снижение дозы блокаторов нервно-мышечной передачи во время индукционной анестезии может привести к задержке наступления состояния, пригодного для интубации трахеи, или к неадекватной мышечной релаксации, поскольку потенцирование действия миорелаксантов происходит в течение нескольких минут после начала введения севофлурана.

Изучались взаимодействия с недеполяризующими блокаторами нервно-мышечной передачи, такими как панкуроний, векуроний, атракурий. При отсутствии специальных указаний для эндотрахеальной интубации не следует уменьшать дозу недеполяризующих мышечных релаксантов; при поддержании анестезии дозу недеполяризующих мышечных релаксантов необходимо уменьшить, как при N2O/опиоидной анестезии. Дополнительные дозы мышечных релаксантов назначают только после оценки ответа на нейростимуляцию. Как и при применении блокаторов после внутривенного введения анестетика, например пропофола, может потребоваться меньшая концентрация севофлурана. Значительное повышение концентрации фторидов в плазме крови наблюдалось после повышения активности CYP 2E1.

Особенности применения.

Севофлуран может вызывать угнетение дыхания, которое усиливается при премедикации наркотическими или другими лекарственными средствами, вызывающими угнетение дыхания. Дыхание необходимо контролировать и при необходимости оказать неотложную медицинскую помощь.

Севофлуран могут вводить только лица, имеющие подготовку по проведению общей анестезии. Обязательно наличие аппаратуры для поддержания проходимости дыхательных путей, проведения искусственной вентиляции лёгких, обеспечения кислородом и восстановления кровообращения. Концентрация севофлурана, подаваемая из испарителя, должна быть точно известна. Поскольку летучие анестетики отличаются физическими свойствами, необходимо использовать только испарители, специально калиброванные для применения севофлурана. Применение общей анестезии должно быть индивидуализировано и основываться на реакции пациента на анестезию. По мере усиления анестезии увеличиваются артериальная гипотензия и угнетение дыхания.

Злокачественная гипертермия

У предрасположенных к злокачественной гипертермии пациентов сильнодействующие ингаляционные средства для анестезии могут инициировать костно-мышечный гиперметаболический синдром, в результате чего повышается потребность в кислороде и развивается клинический синдром, известный как злокачественная гипертермия. Сообщалось об одном случае развития злокачественной гипертермии. Этот синдром проявляется гиперкапнией и может включать такие неспецифические признаки, как ригидность мышц, тахикардия, тахипноэ, цианоз, аритмия и/или нестабильное артериальное давление (некоторые из этих симптомов могут также возникать при поверхностном наркозе, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии).

В клинических исследованиях сообщалось об одном случае развития злокачественной гипертермии. Также злокачественная гипертермия наблюдалась в постмаркетинговых исследованиях. В некоторых случаях сообщалось о летальных исходах.

Лечение включает отмену инициирующих средств (например, севофлурана), внутривенное введение натрия дантролена (см. инструкцию по медицинскому применению натрия дантролена) и применение поддерживающей терапии, включающей энергичные меры, направленные на нормализацию температуры тела, поддержание функции дыхания и кровообращения, а также коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. Позже может развиться почечная недостаточность, поэтому необходимо контролировать и поддерживать диурез, если возможно.

Периоперационная гиперкалиемия

Применение ингаляционных анестезирующих средств ассоциировано с редкими случаями повышения уровня калия в плазме крови, что может проявляться аритмиями; у детей были летальные случаи в послеоперационном периоде. Особенно восприимчивы пациенты с латентными или явными нейромышечными заболеваниями, в частности с дистрофией Дюшенна. В большинстве указанных случаев одновременно применялся сукцинилхолин. Также у этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови, в некоторых случаях — миоглобинурия. Несмотря на то, что эти проявления схожи с злокачественной гипертермией, ни у одного из пациентов не наблюдались симптомы ригидности мышц или гиперметаболического состояния. Рекомендуется ранняя и интенсивная коррекция гиперкалиемии и лечение аритмий с последующим обследованием на латентные нейромышечные заболевания.

Были единичные сообщения о удлинении интервала QT, очень редко ассоциированного с пируэтной желудочковой тахикардией, которая в исключительных случаях была летальной. Необходимо с осторожностью применять севофлуран пациентам, склонным к развитию такого состояния.

Сообщалось о единичных случаях желудочковой экстрасистолии у детей с болезнью Помпе.

Пациентам с митохондриальными нарушениями общую анестезию, в т.ч. севофлураном, следует применять с осторожностью.

Печень

Были зарегистрированы единичные случаи послеоперационного нарушения функции печени или гепатита с или без желтухи лёгкой, средней и тяжёлой степени. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам с сопутствующими нарушениями функции печени или при применении препаратов, вызывающих нарушение функции печени (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось, что применение галогенированных углеводородных анестетиков в прошлом может увеличивать риск поражения печени, особенно если интервал между применениями менее 3 месяцев.

Общие

При поддержании анестезии увеличение концентрации севофлурана приводит к дозозависимому снижению артериального давления. Избыточное снижение артериального давления может быть связано с глубиной анестезии, и в таких случаях его можно корректировать, уменьшая концентрацию вдыхаемого севофлурана. Следует быть особенно осторожным при выборе дозировки для пациентов, страдающих гиповолемией, гипотонией или другими гемодинамическими нарушениями, например, вследствие применения сопутствующих лекарственных средств. Как и при применении любых анестетиков, у пациентов с ишемической болезнью сердца важно поддерживать гемодинамическую стабильность для предотвращения ишемии миокарда.

Необходимо тщательно оценить пробуждение после анестезии, прежде чем вывести пациента из послеоперационной палаты.

Хотя восстановление сознания после применения севофлурана обычно происходит в течение нескольких минут, влияние на интеллектуальные способности в течение 2–3 дней после анестезии не изучалось. Как и после применения других анестетиков, могут отмечаться незначительные изменения настроения в течение нескольких дней после анестезии (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Необходимо с осторожностью применять севофлуран при анестезии в акушерстве, поскольку расслабляющее действие на матку может повышать риск возникновения маточных кровотечений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Замена высохших СО₂-абсорбентов

При прямом контакте севофлурана с СО₂-абсорбентами образуется незначительное количество соединения А (пента-фтороизопропенилфторометил-эфир) и незначительное количество соединения В (пента-фторометоксиизопропилфторометил-эфир). Уровень соединения А повышается при увеличении температуры контейнера, увеличении анестезирующей концентрации, снижении скорости потока газа и повышается больше при применении гидроксида калия (например, Baralyme®), чем натриевой извести.

Замену высохших СО₂-абсорбентов необходимо проводить до применения препарата, чтобы предотвратить экзотермическую реакцию, усиливающую деградацию севофлурана.

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с небольшим количеством исследованных пациентов с почечной недостаточностью (исходный уровень креатинина сыворотки более 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)) безопасность применения севофлурана для этой группы не была полностью установлена. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью севофлуран следует назначать с осторожностью.

Нейрохирургия

Севофлуран необходимо назначать с осторожностью пациентам с риском повышения внутричерепного давления и принять меры, направленные на снижение внутричерепного давления, включая проведение гипервентиляции.

Судороги

Сообщалось о редких случаях судорог при применении севофлурана. Применение севофлурана ассоциировалось с возникновением судорог у детей и молодых людей (в возрасте до 21 года), а также у пациентов пожилого возраста независимо от наличия факторов риска склонности к развитию судорог. Необходимо провести клиническую оценку состояния пациентов перед применением севофлурана в случае риска возникновения судорог. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. С помощью электроэнцефалограммы можно оптимизировать дозу севофлурана и предотвратить развитие судорог у пациентов со склонностью к их возникновению (см. раздел «Дети»).

Дети

Применение севофлурана было связано с судорогами. Многие из них наблюдались у детей, начиная с двухмесячного возраста, и у молодых взрослых, большинство из которых не имели факторов риска развития судорог. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам с возможным риском развития судорог.

У детей наблюдались дистонические движения (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение детям с синдромом Дауна

Брадикардия при синдроме Дауна

При индукционной анестезии севофлураном сообщалось о случаях тяжёлой брадикардии и остановки сердца, не связанных с врождёнными пороками сердца, у детей с синдромом Дауна. В большинстве случаев симптомы брадикардии уменьшались при снижении концентрации севофлурана, проведении манипуляций на дыхательных путях или введении антихолинергических средств или адреналина.

При индукции необходимо внимательно наблюдать за частотой сердечных сокращений и рассмотреть возможность постепенного увеличения концентрации вдыхаемого севофлурана до достижения надлежащего уровня анестезии. Следует обеспечить наличие антихолинергических средств и адреналина во время введения севофлурана для индукции у данной группы пациентов.

Применение в период беременности или кормления грудью

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах в дозах до 1 МАК не продемонстрировали ухудшения фертильности или вреда для плода при применении севофлурана. Хорошо контролируемых адекватных исследований применения севофлурана у беременных женщин нет, поэтому его можно применять беременным только по жизненным показаниям.

Опубликованы исследования на животных по применению некоторых анестетиков/седативных препаратов, в которых сообщалось о неблагоприятном влиянии на развитие мозга в раннем возрасте (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Безопасность применения севофлурана для матери и новорождённого была подтверждена в клинических исследованиях при кесаревом сечении. Безопасность применения во время родов не изучалась.

Севофлуран, как и другие ингаляционные средства, оказывает расслабляющее действие на матку с потенциальным риском маточного кровотечения. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана при анестезии в акушерстве.

Неизвестно, выделяется ли севофлуран или его метаболиты в грудное молоко. В связи с отсутствием задокументированного опыта применения в период лактации женщины должны прекратить кормление грудью на 48 часов после применения севофлурана.

Фертильность

Исследования на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности при применении севофлурана в дозах до 1 MAC.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

После анестезии севофлураном пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с другими механизмами в течение времени, которое определяет врач индивидуально.

Способ применения и дозы.

Севофлуран необходимо вводить с помощью испарителя, специально откалиброванного для применения севофлурана, таким образом, чтобы концентрацию подаваемого препарата можно было точно контролировать.

Индукция

Дозу необходимо подбирать индивидуально и повышать до достижения желаемого эффекта в зависимости от возраста и клинического состояния пациента. Можно ввести короткодействующий барбитурат или другой внутривенный препарат для индукции, после чего провести ингаляционное введение севофлурана. У взрослых хирургическая анестезия обычно достигается менее чем за 2 минуты при вдыхании севофлурана в концентрации до 5 %. У детей хирургическая анестезия обычно достигается менее чем за 2 минуты при вдыхании севофлурана в концентрации до 7 %.

Альтернативно, для индукции у пациентов, не получавших премедикацию, можно применять вдыхание севофлурана в концентрации до 8 %.

Поддержание

Хирургические уровни анестезии можно поддерживать с помощью концентраций севофлурана от 0,5 до 3 % с закисью азота или без неё (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

МАК севофлурана снижается с возрастом и при добавлении закиси азота. Средняя концентрация севофлурана, необходимая для достижения МАК у пациентов в возрасте 80 лет, составляет приблизительно 50 % от концентрации, необходимой для пациентов в возрасте 20 лет.

В таблице приведены средние показатели МАК для различных возрастных групп.

МАК севофлурана для взрослых и детей в зависимости от возраста пациента
Возраст пациентов	Севофлуран в кислороде	Севофлуран в смеси 65 % N2O/35 % O2
0–1 месяц**	3,3 %	2 %*
1 месяц – < 6 месяцев	3,0 %
6 месяцев – < 3 лет	2,8 %
3–12 лет	2,5 %
25 лет	2,6 %	1,4 %
40 лет	2,1 %	1,1 %
60 лет	1,7 %	0,9 %
80 лет	1,4 %	0,7 %

* Для детей в возрасте 1–< 3 лет использовали 60 % N2O/40 % O2.

** Доношенные новорождённые. У недоношенных новорождённых МАК не было определено.

Выход из анестезии

После анестезии севофлураном время выхода из анестезии, как правило, короткое. Таким образом, пациенты могут нуждаться в раннем послеоперационном обезболивании.

Дети.

Применение севофлурана доношенным новорождённым возможно с момента рождения.

Передозировка.

В случае передозировки (угнетение дыхательной и сердечной деятельности) необходимо принять следующие меры: прекратить введение препарата, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать искусственную вспомогательную или контролируемую вентиляцию кислородом и поддерживать адекватную сердечно-сосудистую функцию.

Побочные реакции.

Как и все сильнодействующие ингаляционные анестетики, севофлуран может вызывать дозозависимое угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Степень тяжести большинства побочных эффектов — легкая и умеренная, они носят преходящий характер. В послеоперационном периоде часто наблюдаются тошнота и рвота, которые часто являются следствием хирургического вмешательства и общей анестезии, могут быть связаны с ингаляционным анестетиком, другими препаратами, назначаемыми интра- или послеоперационно, а также реакцией пациента на хирургическое вмешательство; частота их возникновения сопоставима с частотой таких явлений при применении других ингаляционных анестезирующих средств.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов во время клинических исследований

Побочные реакции распределены по органосистемам и частоте возникновения (свыше 10 % — очень часто; 1–10 % — часто; 0,1–1 % — нечасто; 0,1–0,01 % — редко; менее 0,01 % — очень редко, включая единичные сообщения); частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

У взрослых пациентов очень часто наблюдались тошнота, рвота, артериальная гипотензия; у пациентов пожилого возраста — артериальная гипотензия, тошнота, брадикардия; у детей — очень часто: тошнота, рвота, возбуждение, кашель. Характер, тяжесть и частота побочных реакций у пациентов, которым применяли севофлуран, аналогичны таковым у пациентов, получавших другие препараты для анестезии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, лейкоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота и рвота; часто — гиперсаливация.

Со стороны сердца: очень часто — брадикардия, артериальная гипотензия; часто — тахикардия, артериальная гипертензия; нечасто — полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, аритмия, желудочковые экстрасистолы, наджелудочковые экстрасистолы, экстрасистолы; частота неизвестна — удлинение интервала QT, связанное с аритмией типа Torsade de pointes.

Психические нарушения: очень часто — возбуждение; нечасто — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, сонливость, головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — нарушения дыхания, ларингоспазм; нечасто — апноэ, гипоксия, астма.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, глюкозурия.

Общие нарушения: часто — озноб, лихорадка, гипотермия.

Лабораторные исследования: часто — изменения уровня глюкозы в сыворотке крови, изменения функциональных проб печени, повышение АЛТ, АСТ (в редких случаях наблюдались транзиторные изменения функциональных проб печени при применении севофлурана и аналогичных препаратов), изменения количества лейкоцитов, преходящее повышение уровней неорганических фторидов в сыворотке крови, которое может проявляться во время и после анестезии севофлураном (обычно пиковые концентрации неорганических фторидов достигаются через 2 часа после окончания анестезии севофлураном и возвращаются к дооперационным уровням через 48 часов; в клинических исследованиях повышенные концентрации фторидов не ассоциировались с нарушением функции почек); нечасто — повышение уровня креатинина, лактатдегидрогеназы.

Постмаркетинговый опыт применения препарата

О побочных реакциях стало известно из спонтанных сообщений, частоту и причинно-следственную связь установить невозможно.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, гиперчувствительность (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы: судороги (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»), мышечная дистония.

Со стороны сердца: остановка сердца (из постмаркетинговых наблюдений очень редко сообщалось об остановке сердца при применении севофлурана), удлинение интервала QT, брадикардия у пациентов с синдромом Дауна, аритмия типа torsade de pointes.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, стридор (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), бронхоспазм, отек легких, апноэ.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность и некроз печени, однако связь с севофлураном не была окончательно доказана.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, контактный дерматит, отек лица (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), крапивница, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Общие нарушения: дискомфорт в грудной клетке (может ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), злокачественная гипертермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные подергивания.

Доклинические данные по безопасности

Исследования на животных продемонстрировали, что печеночное и почечное кровообращение хорошо сохраняется при применении севофлурана.

Севофлуран снижает уровень церебрального метаболизма кислорода (CMRO₂) подобно изофлурану. CMRO₂ снижается примерно на 50 % при концентрациях севофлурана, приближающихся к 2,0 MAC (минимальная альвеолярная концентрация). Исследования на животных показали, что севофлуран не оказывает существенного влияния на церебральный кровоток.

У животных севофлуран значительно угнетает электрическую активность головного мозга (по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ)), что сопоставимо с эффектом после применения эквивалентных доз изофлурана. Нет доказательств того, что применение севофлурана связано с эпилептиформной активностью при нормокапнии или гипокапнии. В отличие от энфлурана, попытки выявить ЭЭГ-активность, подобную эпилептическим приступам, во время гипокапнии с помощью ритмических слуховых раздражителей оказались неудачными.

Соединение А было минимально нефротоксичным при концентрациях 50–114 млн^–1 в течение 3 часов в ряде исследований на крысах. Токсичность характеризовалась спорадическим некрозом одиночных клеток проксимальных канальцев. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен, и его применимость к человеку не установлена. Предполагается, что у человека пороговые значения нефротоксичности, связанной с соединением А, составляют 150–200 млн^–1. Концентрации соединения А, зарегистрированные в клинической практике, в среднем составляют 19 млн^–1 у взрослых (максимум 32 млн^–1) при использовании натронной извести в качестве абсорбента CO₂.

Опубликованные исследования, проводившиеся на беременных и ювенильных животных, указывают на то, что применение анестетиков и седативных препаратов, блокирующих рецепторы НМДА и/или усиливающих активность ГАМК в период быстрого роста мозга или синаптогенеза, может привести к потере чувствительности нейрональных и олигодендроцитарных клеток в развивающемся мозге, а также к изменениям в синаптической морфологии и нейрогенезе при применении более чем на 3 часа. Эти исследования включали анестетики различных классов лекарственных средств. Клиническое значение этих неклинических данных еще уточняется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 250 мл препарата в флаконе.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пирамал Критикал Кер Инк.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

3950 Шелден Сьоркл, Бетлехем, Пенсильвания (ПА) 18017, США.