Sewofluran

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ a zastosowania leku SЕWOFLURAN (SEVOFLURANE)

SkÅ ad:

substancja czynna: sevoflurane;

1 butelka (250 ml) zawiera sevofluranu 100 %.

Postać leku. PÅ ynnoÅ cÄ do inhalacji.

GÅ ówne wÅ aÅ civoÅ ci fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna pÅ ynoÅ cÄ .

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki Å do anestezji ogólnej. WÄ eglowodory zawierajÄ ce halogen. Sewofluran.

Kod ATC N01AB08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Zastosowanie preparatu Sewofluran w celu indukcji narkozy prowadzi do szybkiej utraty przytomności, która szybko wraca po zakończeniu znieczulenia. Indukcja narkozy wiąże się z minimalnym pobudzeniem lub objawami podrażnienia dróg oddechowych górnych i nie powoduje zwiększonej sekrecji w drzewie tchawiczo-oskrzelowym ani stymulacji ośrodkowego układu nerwowego. W badaniach z udziałem pacjentów pediatrycznych (indukcja narkozy za pomocą maski) częstość występowania kaszlu przy stosowaniu sewofluranu była istotnie niższa niż przy stosowaniu halotanu. Podobnie jak inne środki do narkozy inhalacyjnej, sewofluran powoduje zależne od dawki osłabienie funkcji oddechowej oraz obniżenie ciśnienia tętniczego. U człowieka adrenalinowy proarytmogenny próg działania sewofluranu odpowiada poziomowi izofluranu i przewyższa próg działania halotanu.

Sewofluran wywiera minimalny wpływ na ciśnienie wewnątrzczaszkowe i nie osłabia reakcji na CO₂.

Sewofluran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek i nie nasila istniejącej niewydolności nerek ani wątroby. Sewofluran nie wpływa na funkcję koncentracji nerek nawet podczas długotrwałej narkozy (około do 9 godzin).

Farmakokinetyka.

Ze względu na słabe rozpuszczalność sewofluranu w krwi, stężenie w pęcherzykach szybko rośnie po podaniu i szybko maleje po zakończeniu podawania środka znieczulającego.

Szybkie i rozległe wydalanie sewofluranu przez płuca sprzyja minimalizacji ilości środka znieczulającego, który może ulec metabolizmowi. U ludzi mniej niż 5% pochłoniętego sewofluranu jest metabolizowane za pomocą cytochromu P450 (CYP) 2E1, w wyniku czego powstaje heksafluoroizopropanol (HFIP) z uwolnieniem fluoru nieorganicznego oraz dwutlenku węgla (lub jednej części węglowodorowej). Następnie HFIP szybko wiąże się z kwasem glukuronowym i jest wydalany z moczem. Innych dróg metabolizmu sewofluranu nie zaobserwowano. Jest to jedyny fluorowany lotny znieczulacz, który nie ulega metabolizmowi do kwasu trifluorooctowego.

Stężenie jonów fluoru zależy od czasu trwania znieczulenia, stężenia sewofluranu oraz składu mieszaniny do znieczulenia. Defluorowanie sewofluranu nie jest indukowane przez barbiturany. U około 7% dorosłych pacjentów w trakcie programu klinicznego stwierdzono zawartość fluoru nieorganicznego w stężeniu powyżej 50 μmol, jednak nie obserwowano klinicznego wpływu na funkcję nerek.

Kliniczne badania

Badania skuteczności

Przeprowadzono badania sewofluranu jako środka znieczulającego z udziałem dzieci i dorosłych pacjentów. Wyniki badań wykazały, że sewofluran zapewnia płynną i szybką indukcję oraz szybkie przebudzenie się po znieczuleniu.

Zastosowanie sewofluranu w badaniach wiązało się z szybszą indukcją i szybszym przebudzeniem się z narkozy, reakcją na polecenia i orientacją w porównaniu z grupami kontrolnymi.

Znieczulenie u dorosłych

U dorosłych pacjentów, u których indukcję przeprowadzano za pomocą maski, sewofluran zapewniał płynną i szybką indukcję znieczulenia. W badaniach przeprowadzonych w warunkach ambulatoryjnych i szpitalnych, obejmujących dorosłych pacjentów (stosowano sewofluran, izofluran, enfluran i propofol), sewofluran okazał się skutecznym środkiem do utrzymania znieczulenia. Sewofluran wykazał się jako odpowiedni środek w znieczuleniu neurochirurgicznym, przy cesarskim cięciu, przeszczepieniu aorto-koronarnym oraz u pacjentów bez chorób serca z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego.

Znieczulenie u dzieci

W badaniach pediatrycznych (indukcja narkozy za pomocą maski) czas indukcji był istotnie krótszy, a częstość występowania kaszlu istotnie niższa przy stosowaniu sewofluranu w porównaniu z halotanem.

Badania bezpieczeństwa

Kliniczne badania z udziałem różnych populacji pacjentów (dzieci, dorośli, pacjenci starsi, pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby, z otyłością, pacjenci poddawani operacjom by-pass serca, otrzymujący aminoglikozydy lub induktory metabolizmu, pacjenci z powtarzającymi się zabiegami chirurgicznymi, pacjenci poddawani operacjom trwającym ponad 6 godzin), a także wyniki oceny parametrów laboratoryjnych (ALT, AST, fosfataza alkaliczna, całkowity bilirubina, kreatynina surowicy, azot moczanowy krwi) wraz z częstością występowania działań niepożądanych (w badaniach) związanych z funkcją wątroby lub nerek wykazały, że sewofluran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek i nie nasila istniejącej niewydolności nerek ani wątroby. Dane z badań wykazały również, że nie było istotnej statystycznie różnicy w liczbie pacjentów z zmianami jakichkolwiek parametrów biochemicznych przy stosowaniu sewofluranu w porównaniu z innymi znieczulaczami inhalacyjnymi. Wpływ na funkcję nerek był porównywalny dla sewofluranu i innych znieczulaczy inhalacyjnych przy różnych typach obwodów znieczulenia, różnej szybkości dopływu znieczulacza oraz u pacjentów z stężeniem fluoru nieorganicznego ≥ 50 μmol i < 50 μmol. Częstość występowania dysfunkcji nerek w badaniach porównawczych wynosiła < 1% zarówno dla sewofluranu (0,17%), jak i dla innych znieczulaczy inhalacyjnych (0,22% dla izofluranu, halotanu, enfluranu, propofolu). Częstość ta jest zgodna z częstością występowania w ogólnej praktyce chirurgicznej. We wszystkich przypadkach istniała albo alternatywna przyczyna, albo uzasadnione wyjaśnienie rozwoju dysfunkcji nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Sewofluran jest skuteczny i dobrze tolerowany jako główny środek utrzymania znieczulenia u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A i B wg skali Childa-Pugha. Sewofluran nie nasila istniejącej niewydolności wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wpływ sewofluranu oceniano u pacjentów z niewydolnością nerek ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (130 μmol/l). Na podstawie częstości i amplitudy zmian stężenia kreatyniny, sewofluran nie nasilał dysfunkcji nerek.

Właściwości farmaceutyczne

Wzór do obliczania ciśnienia pary nasyconej: Log₁₀ Pₚₐᵣₐ = A + B/T,

gdzie A = 8,086,

B = -1726,68,

T = °C + 273,16°K (temperatura w skali Kelvina).

Współczynniki podziału przy 37°C:

woda/gaz 0,36,

krew/gaz 0,63–0,69,

olej z oliwek/gaz 47,2–53,9,

mózg/gaz 1,15.

Średnie współczynniki podziału składnik/gaz przy 25°C dla polimerów stosowanych w medycynie:

guma przewodząca 14,0,

guma butylowa 7,7,

poliwinylochloro 17,4,

polietylen 1,3.

Sewofluran to niepalna, niemetaliczna ciecz, podawana przez inhalację par cieczy uzyskanej za pomocą odparownika. Sewofluran jest chemicznie stabilny. W obecności silnych kwasów lub pod wpływem podwyższonej temperatury nie obserwuje się istotnego rozkładu chemicznego.

Destrukcja sewofluranu

Sewofluran pozostaje stabilny, gdy jest przechowywany w normalnym oświetleniu pokojowym. W obecności silnych kwasów lub pod wpływem ciepła nie obserwuje się istotnej degradacji. Sewofluran nie uszkadza stali nierdzewnej, mosiądzu, aluminium, miedzi niklowanej, miedzi chromowanej ani stopu miedzi z berylem. Chemiczna degradacja może zachodzić pod wpływem środka pochłaniającego CO₂ w aparacie do znieczulenia. Przy użyciu świeżych pochłaniaczy degradacja sewofluranu jest minimalna, a produkty degradacji nie są wykrywalne lub są nietoksyczne. Degradacja sewofluranu i powstawanie produktów degradacji nasilają się przy wzroście temperatury pochłaniacza, wyschnięciu pochłaniacza CO₂ (szczególnie zawierającego wodorotlenek potasu, np. Baralyme®), wzroście stężenia sewofluranu oraz zmniejszeniu przepływu świeżego gazu. Sewofluran może ulegać zasadowemu rozkładowi dwoma drogami. Pierwsza droga polega na utracie fluorowodoru z utworzeniem związku A. Druga droga degradacji zachodzi tylko przy obecności wyschniętego pochłaniacza CO₂ i prowadzi do dysocjacji sewofluranu do heksafluoroizopropanolu (HFIP) i aldehydu mrówczowego. HFIP to nieaktywna, negenotoksyczna substancja, która szybko ulega glukuronidacji i jest wydalana, a pod względem toksyczności porównywalna z sewofluranem. Aldehyd mrówczowy występuje w normalnych procesach metabolicznych. Przy użyciu bardzo wyschniętego pochłaniacza aldehyd mrówczowy może ulec rozkładowi do metanolu i formianu. Formian (reszta kwasu mrówkowego) może sprzyjać powstawaniu tlenku węgla przy wysokiej temperaturze. Metanol może reagować z połączeniem A, tworząc połączenie B. Połączenie B ulega dalszej eliminacji HF z utworzeniem połączeń C, D, E. Przy użyciu bardzo wyschniętych pochłaniaczy, szczególnie zawierających wodorotlenek potasu (np. Baralyme®), możliwe jest powstawanie aldehydu mrówczowego, metanolu, tlenku węgla, związku A oraz niektórych jego produktów degradacji, związków B, C i D.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Indukcja i utrzymywanie znieboleczenia ogólnego u dorosłych pacjentów i dzieci w przypadku zabiegów stacjonarnych i ambulatoryjnych.

Przeciwwskazania.

Potwierdzona lub podejrzewana predyspozycja genetyczna do gorączki złośliwej. Potwierdzona lub podejrzewana podwyższona wrażliwość na sewofluran lub inne leki zniebiające zawierające halogeny (np. występowanie w wywiadzie zaburzeń funkcji wątroby z podniesieniem poziomu enzymów wątrobowych, gorączką, leukocytozą i/lub eozynofilią, które wystąpiły z nieznanych przyczyn po podaniu leków zniebiających zawierających halogeny). Przeciwwskazane znieboleczenie ogólne.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas zniebóleczania sewofluranem leki beta-sympatymimetyczne, takie jak izoprenalina, oraz leki alfa- i beta-sympatymimetyczne, takie jak adrenalina i noradrenalina, należy stosować z ostrożnością ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia arytmii komorowej.

Nieselektywne inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Ryzyko wystąpienia kryzysu podczas zabiegu chirurgicznego. Ogólnie zaleca się odstawienie leczenia 2 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym.

Sewofluran może powodować wyraźną hipotensję tętniczą u pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych, w szczególności pochodnymi dihydropirydyny.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania antagonistów kanałów wapniowych z lekami na zniebólczenie inhalacyjne ze względu na ryzyko addytywnego ujemnego efektu inotropowego.

Jednoczesne stosowanie sukcynylcholiny i leków na zniebólczenie inhalacyjne rzadko towarzyszyło podniesieniu stężenia potasu w surowicy krwi, co prowadziło do arytmii serca i śmiertelnego skutku u dzieci w okresie popołożowym.

Tak jak przy stosowaniu innych leków, po wstrzyknięciu dożylnym środka zniebiającego, np. propofolu, może być wymagana niższa stężenia sewofluranu.

Sewofluran jest bezpieczny i skuteczny w połączeniu z lekami często stosowanymi w praktyce chirurgicznej, takimi jak leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, układ nerwowy wegetatywny, leki miorelaksacyjne, leki przeciwbakteryjne, w tym aminoglikozydy, hormony, substytuty syntetyczne, pochodne krwi oraz leki sercowo-naczyniowe, w tym epinefryna.

Epinefryna/adrenalina. Sewofluran, podobnie jak izofluran, zwiększa wrażliwość mięśnia sercowego na działanie arytmogenne egzogennie podanej adrenaliny.

Sympatymimetyki o działaniu pośrednim. Wzajemne oddziaływanie sewofluranu z sympatymimetykami (np. amfetamina, efedryna) wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrych epizodów nadciśnienia.

Blokery beta-adrenergiczne. Sewofluran może nasilać ujemny efekt inotropowy, chronotropowy i dromotropowy blokerów beta-adrenergicznych (poprzez blokadę kompensacyjnych mechanizmów sercowo-naczyniowych).

Werapamil. W przypadku jednoczesnego stosowania werapamilu z sewofluranem obserwowano zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Ziele świętojańskie. U pacjentów długotrwale przyjmujących ziele świętojańskie odnotowano przypadki ciężkiej hipotensji tętniczej i opóźnionego wybudzenia ze zniebólczenia.

Induktory CYP2E1. Leki i związki zwiększające aktywność izoenzymu cytochromu P450 CYP2E1, takie jak izoniazyd i alkohol, mogą nasilać metabolizm sewofluranu i prowadzić do istotnego wzrostu stężenia fluoru w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie sewofluranu i izoniazydu może potencjonować działanie hepatotoksyczne izoniazydu.

Barbiturany. Sewofluran jest kompatybilny w połączeniu z barbituranami szeroko stosowanymi w praktyce chirurgicznej.

Benzodiazepiny i opioidy. Oczekuje się obniżenia minimalnego stężenia alweolarnego (MAC) sewofluranu, podobnie jak innych zniebiaczów inhalacyjnych; sewofluran jest kompatybilny w połączeniu z benzodiazepinami i opioidami, które są często stosowane w praktyce chirurgicznej. Stosowanie opioidów, takich jak alfentanil i sufentanil, w połączeniu z sewofluranem może prowadzić do synergistycznego obniżenia częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego i częstości oddychania.

Tlenek azotu. Tak jak przy stosowaniu z innymi zniebiaczami inhalacyjnymi, MAC sewofluranu ulega obniżeniu (o 50 % u dorosłych pacjentów i o 25 % u dzieci).

Blokery nerwowo-mięśniowe. Podobnie jak inne zniebiacze inhalacyjne, sewofluran wpływa zarówno na intensywność, jak i czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez nierepolaryzujące miorelaksanty.

W przypadku stosowania dodatkowej anestezji alfentanil-N2O, sewofluran nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez pancuronium, wekuronium, atrakurium. Wpływ sewofluranu na sukcynylcholinę i czas działania depolaryzujących blokerów nerwowo-mięśniowych nie był badany.

Zmniejszenie dawki blokerów przewodnictwa nerwowo-mięśniowego podczas indukcji zniebólczenia może prowadzić do opóźnienia wystąpienia stanu odpowiedniego do intubacji tchawicy lub do nieadekwatnej relaksacji mięśni, ponieważ potencjacja działania miorelaksantów rozwija się w ciągu kilku minut od rozpoczęcia podawania sewofluranu.

Badano interakcje z nierepolaryzującymi blokerami przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, takimi jak pancuronium, wekuronium, atrakurium. W przypadku braku specjalnych wskazówek do intubacji tchawicy nie należy zmniejszać dawki nierepolaryzujących miorelaksantów; podczas utrzymywania zniebólczenia dawkę nierepolaryzujących miorelaksantów należy zmniejszyć, podobnie jak przy anestezji N2O/opioidowej. Dodatkowe dawki miorelaksantów należy podawać dopiero po ocenie odpowiedzi na neurostimulację. Tak jak w przypadku stosowania blokerów, po podaniu środka zniebiającego dożylnie, np. propofolu, może być wymagana niższa koncentracja sewofluranu. Znaczne podwyższenie stężenia fluoridów w osoczu krwi obserwowano po zwiększeniu aktywności CYP2E1.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Sewofluran może powodować depresję oddychania, która nasila się podczas premedykacji lekami narkotycznymi lub innymi lekami powodującymi depresję oddychania. Oddychanie należy monitorować i w razie potrzeby zapewnić natychmiastową pomoc medyczną.

Sewofluran może być podawany wyłącznie przez osoby posiadające odpowiednie przygotowanie w zakresie prowadzenia znieczulenia ogólnego. Wymagana jest dostępność aparatury do utrzymania drożności dróg oddechowych, prowadzenia sztucznej wentylacji płuc, podawania tlenu oraz przywracania krążenia. Stężenie sewofluranu dostarczanego z odparownika musi być dokładnie znane. Ponieważ lotne środki znieczulające różnią się właściwościami fizycznymi, należy stosować wyłącznie odparowniki specjalnie skalibrowane do użycia sewofluranu. Stosowanie znieczulenia ogólnego powinno być indywidualizowane i oparte na reakcji pacjenta na znieczulenie. Wraz ze wzrostem głębokości znieczulenia nasilają się hipotensja tętnicza i depresja oddychania.

Złośliwa hipertermia

U pacjentów predysponowanych do złośliwej hipertermii silnie działające leki znieczulające wziewne mogą wywołać nadmierny stan hipermetaboliczny mięśni szkieletowych, co prowadzi do zwiększonego zapotrzebowania na tlen i rozwój zespołu klinicznego znanego jako złośliwa hipertermia. Zgłoszono jeden przypadek wystąpienia złośliwej hipertermii. Ten zespół objawia się hiperkapnią i może obejmować niespecyficzne objawy, takie jak sztywność mięśni, tachykardię, tachypneę, sinicę, zaburzenia rytmu serca oraz/lub niestabilność ciśnienia tętniczego (niektóre z tych objawów mogą również występować przy powierzchownym narkozie, ostrym niedotlenieniu, hiperkapnii i hipowolemii).

W badaniach klinicznych zgłoszono jeden przypadek rozwoju złośliwej hipertermii. Złośliwa hipertermia obserwowana była również w badaniach pozarejestrowych. W niektórych przypadkach zgłoszono skutki śmiertelne.

Leczenie obejmuje odstawienie inicjujących środków (np. sewofluranu), wstrzyknięcie dożylne dantrolenu sodowego (patrz instrukcja do stosowania dantrolenu sodowego) oraz leczenie wspierające, obejmujące intensywne działania skierowane na normalizację temperatury ciała, wspieranie funkcji oddychania i krążenia oraz korektę zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej. Później może dojść do niewydolności nerek, dlatego należy monitorować i wspierać diurezę, jeśli to możliwe.

Hiperkaliemia w okresie okołochirurgicznym

Stosowanie wziewnych środków znieczulających wiąże się z rzadkimi przypadkami podwyższenia stężenia potasu w osoczu, co może objawiać się zaburzeniami rytmu serca; u dzieci zaobserwowano przypadki śmiertelne w okresie popooperacyjnym. Szczególnie narażeni są pacjenci z ukrytymi lub wyraźnymi chorobami neuroprężnymi, w szczególności z dystrofią mięśniową Duchenne’a. W większości opisanych przypadków stosowano jednocześnie sukcynycholinę. U tych pacjentów obserwowano również znaczne podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej w osoczu, a w niektórych przypadkach – mioglobinurię. Pomimo że objawy te przypominają złośliwą hipertermię, u żadnego z pacjentów nie stwierdzono objawów sztywności mięśni ani stanu hipermetabolicznego. Zaleca się wcześniejszą i intensywną korektę hiperkaliemii i leczenie zaburzeń rytmu serca, a następnie badanie w kierunku ukrytych chorób neuroprężnych.

Zgłoszono pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT, bardzo rzadko skojarzonego z tachykardią komorową typu torsade de pointes, która wyjątkowo mogła mieć charakter śmiertelny. Sewofluran należy stosować ostrożnie u pacjentów predysponowanych do wystąpienia takiego stanu.

Zgłoszono pojedyncze przypadki ekstrasystolii komorowej u dzieci z chorobą Pompe.

Pacjentom z zaburzeniami mitochondrialnymi znieczulenie ogólne, w tym sewofluranem, należy stosować ostrożnie.

Wątroba

Zarejestrowano pojedyncze przypadki zaburzeń funkcji wątroby lub zapalenia wątroby po zabiegu chirurgicznym, z lub bez żółtaczki, o lekkim, średnim lub ciężkim nasileniu. Decyzja kliniczna powinna być ostrożna przy stosowaniu sewofluranu u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby lub przy stosowaniu leków powodujących zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Doniesiono, że wcześniejsze stosowanie halogenowych środków znieczulających węglowodorowych może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie jeśli odstęp między ich stosowaniami jest krótszy niż 3 miesiące.

Ogólne

Podczas utrzymywania znieczulenia zwiększenie stężenia sewofluranu prowadzi do zależnego od dawki obniżenia ciśnienia tętniczego. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może być związane z głębokością znieczulenia i w takich przypadkach może być skorygowane przez zmniejszenie stężenia wdychanego sewofluranu. Należy zachować szczególną ostrożność przy doborze dawki u pacjentów z hipowolemią, hipotensją lub innymi zaburzeniami hemodynamicznymi, np. spowodowanymi współistniejącym leczeniem. Jak przy stosowaniu innych środków znieczulających, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca ważne jest utrzymanie stabilności hemodynamicznej w celu zapobiegania niedokrwieniu mięśnia sercowego.

Należy dokładnie ocenić przebudzenie po znieczuleniu przed przetransportowaniem pacjenta z sali operacyjnej.

Chociaż przywrócenie świadomości po zastosowaniu sewofluranu zwykle następuje w ciągu kilku minut, wpływ na zdolności intelektualne w ciągu 2–3 dni po znieczuleniu nie był badany. Jak po zastosowaniu innych środków znieczulających, mogą występować niewielkie zmiany nastroju w ciągu kilku dni po znieczuleniu (patrz sekcja „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów”).

Sewofluran należy stosować ostrożnie w znieczuleniu w położnictwie, ponieważ rozkurczający wpływ na macicę może zwiększać ryzyko krwawień macicznych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zamiana wysuszonych pochłaniaczy CO₂

W przypadku bezpośredniego kontaktu sewofluranu z pochłaniaczami CO₂ powstaje niewielka ilość związku A (penta-fluoroizopropenilo-fluorometyleter) i niewielka ilość związku B (penta-fluorometoksyizopropilo-fluorometyleter). Stężenia związku A wzrastają wraz ze wzrostem temperatury pojemnika, zwiększeniem stężenia znieczulającego, zmniejszeniem przepływu gazu i wzrastają bardziej przy stosowaniu wodorotlenku potasu (np. Baralyme®) niż wapna sodowego.

Zamianę wysuszonych pochłaniaczy CO₂ należy przeprowadzić przed zastosowaniem leku, aby zapobiec reakcji egzotermicznej, która nasila degradację sewofluranu.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Z powodu niewielkiej liczby przebadanych pacjentów z niewydolnością nerek (początkowe stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 133 µmol/l (1,5 mg/dl)) bezpieczeństwo stosowania sewofluranu u tej grupy nie zostało w pełni ustalone. Dlatego sewofluran należy przepisywać pacjentom z niewydolnością nerek ostrożnie.

Neurochirurgia

Sewofluran należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego i należy podjąć środki mające na celu obniżenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym przeprowadzenie hiperwentylacji.

Drżenie

Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia drgawek podczas stosowania sewofluranu. Stosowanie sewofluranu wiązano z wystąpieniem drgawek u dzieci i młodych ludzi (do 21 roku życia), a także u pacjentów starszych, niezależnie od obecności czynników ryzyka predysponujących do drgawek. Przed zastosowaniem sewofluranu u pacjentów z ryzykiem wystąpienia drgawek należy przeprowadzić ocenę kliniczną. U dzieci głębokość znieczulenia powinna być ograniczona. Za pomocą elektroencefalogramu można zoptymalizować dawkę sewofluranu i zapobiec wystąpieniu drgawek u pacjentów predysponowanych do ich wystąpienia (patrz sekcja „Dzieci”).

Dzieci

Stosowanie sewofluranu wiązano z wystąpieniem drgawek. Wiele z nich obserwowano u dzieci od wieku dwóch miesięcy i u młodszych dorosłych, z których większość nie miała czynników ryzyka drgawek. Decyzja kliniczna powinna być ostrożna przy stosowaniu sewofluranu u pacjentów z możliwym ryzykiem wystąpienia drgawek.

U dzieci obserwowano ruchy dystoniczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie u dzieci z zespołem Downa

Bradykardia u pacjentów z zespołem Downa

Podczas indukcji znieczulenia sewofluranem zgłaszano epizody ciężkiej bradykardii i zatrzymania serca, niezwiązane z wadami wrodzonymi serca, u dzieci z zespołem Downa. W większości przypadków objawy bradykardii ustępowały po zmniejszeniu stężenia sewofluranu, manipulacjach na drogach oddechowych lub podaniu leków antycholinergicznych lub adrenaliny.

Podczas indukcji należy uważnie monitorować częstość skurczów serca i rozważyć możliwość stopniowego zwiększania stężenia wdychanego sewofluranu aż do osiągnięcia odpowiedniego poziomu znieczulenia. Należy zapewnić dostępność leków antycholinergicznych i adrenaliny podczas indukcji znieczulenia u tej grupy pacjentów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania rozrodcze przeprowadzone na szczurach i królikach w dawkach do 1 MAC nie wykazały pogorszenia płodności ani szkodliwego wpływu na płód po zastosowaniu sewofluranu. Nie przeprowadzono dobrze kontrolowanych, odpowiednich badań dotyczących stosowania sewofluranu u kobiet w ciąży, dlatego może być stosowany u kobiet w ciąży wyłącznie w przypadku wskazań życiowych.

Opublikowano badania na zwierzętach dotyczące stosowania niektórych środków znieczulających/środków uspokajających, w których zgłoszono niekorzystny wpływ na rozwój mózgu w młodszym wieku (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Bezpieczeństwo stosowania sewofluranu dla matki i noworodka zostało potwierdzone w badaniach klinicznych podczas cesarskiego cięcia. Bezpieczeństwo stosowania podczas porodu nie zostało zbadane.

Sewofluran, podobnie jak inne środki wziewne, wywołuje rozkurcz macicy z potencjalnym ryzykiem krwawienia macicznego. Decyzja kliniczna powinna być ostrożna przy stosowaniu sewofluranu w znieczuleniu w położnictwie.

Nie wiadomo, czy sewofluran lub jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ze względu na brak udokumentowanego doświadczenia w okresie laktacji kobiety powinny przerwać karmienie piersią przez 48 godzin po zastosowaniu sewofluranu.

Płodność

Badania na szczurach i królikach nie wykazały żadnych objawów zaburzeń płodności po zastosowaniu sewofluranu w dawkach do 1 MAC.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Po znieczuleniu sewofluranem pacjenci nie powinni prowadzić samochodów ani pracować z innymi mechanizmami przez czas określony indywidualnie przez lekarza.

Sposób stosowania i dawki.

Sewofluran należy podawać za pomocą odparownika specjalnie kalibrowanego do stosowania sewofluranu w taki sposób, aby można było dokładnie kontrolować stężenie podawane.

Indukcja

Dawkę należy dobrać indywidualnie i zwiększać do osiągnięcia pożądanego efektu zgodnie z wiekiem i stanem klinicznym pacjenta. Można podać krótkodziałający barbituran lub inny lek dożylny do indukcji, a następnie podać sewofluran drogą inhalacyjną. U dorosłych, po wdychaniu sewofluranu w stężeniu do 5 %, zazwyczaj osiąga się znieczulenie chirurgiczne w czasie krótszym niż 2 minuty. U dzieci, po wdychaniu sewofluranu w stężeniu do 7 %, zazwyczaj osiąga się znieczulenie chirurgiczne w czasie krótszym niż 2 minuty.

Alternatywnie, do indukcji u pacjentów, którzy nie otrzymali premedykacji, można stosować wdychanie sewofluranu w stężeniu do 8 %.

Utrzymanie

Poziomy znieczulenia chirurgicznego można utrzymywać za pomocą stężeń od 0,5 do 3 % sewofluranu z tlenkiem azotu lub bez niego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wartość MAK sewofluranu obniża się z wiekiem oraz przy dodaniu tlenku azotu. Średnie stężenie sewofluranu niezbędne do osiągnięcia wartości MAK u pacjentów w wieku 80 lat wynosi około 50 % stężenia niezbędnego u pacjentów w wieku 20 lat.

W poniższej tabeli przedstawiono średnie wartości MAK dla różnych grup wiekowych.

* Dla dzieci w wieku 1–< 3 lat stosowano 60 % N2O/40 % O2.

** Noworodki dojrzale. MAC u noworodków przedwczesnych nie zostało określone.

Wybudzenie z narkozy

Czas wybudzenia z narkozy po sewofluranie jest zazwyczaj krótki. W związku z tym pacjenci mogą wymagać wczesnej przeciwbólowej terapii pozapozapowakcyjnej.

Dzieci.

Zastosowanie sewofluranu u dojrzałych noworodków jest możliwe od momentu urodzenia.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania (współczynnik oddechowy i serca) należy podjąć następujące działania: przerwać podawanie leku, zapewnić przejście dróg oddechowych, rozpocząć sztuczne wspomagane lub kontrolowane wentylowanie tlenem oraz utrzymywać odpowiednią funkcję układu sercowo-naczyniowego.

Efekty uboczne.

Jak wszystkie silne leki znieczulające wziewne, sewofluran może powodować zależne od dawki przygnębienie czynności oddechowej i serca. Stopień nasilenia większości działań niepożądanych jest lekki i umiarkowany, są one przemijające. W okresie popooperacyjnym często występują nudności i wymioty, które są często wynikiem zabiegu chirurgicznego i znieczulenia ogólnego, mogą być związane z lekiem znieczulającym wziewnym, innymi lekami stosowanymi wewnątrz- lub pozaoperacyjnie oraz odpowiedzią pacjenta na zabieg chirurgiczny; odsetek ich występowania jest podobny do odsetka występowania tych zjawisk przy stosowaniu innych leków znieczulających wziewnych.

Reakcje niepożądane obserwowane u chorych podczas badań klinicznych

Reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania (ponad 10 % – bardzo często; 1–10 % – często; 0,1–1 % – rzadko; 0,1–0,01 % – pojedyncze przypadki; poniżej 0,01 % – rzadkie, w tym pojedyncze doniesienia); częstość nieznana (niemożliwe ustalenie na podstawie dostępnych danych).

U dorosłych pacjentów bardzo często obserwowano nudności, wymioty, hipotensję tętniczą, u pacjentów starszych – hipotensję tętniczą, nudności, bradykardię, u dzieci bardzo często – nudności, wymioty, pobudzenie, kaszel. Rodzaj, nasilenie i częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów leczonych sewofluranem są takie same jak u pacjentów leczonych innymi lekami znieczulającymi.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: rzadko – leukopenia, leukocytoza.

Ze strony układu pokarmowego: bardzo często – nudności i wymioty; często – nadmierna ślinotoka.

Ze strony serca: bardzo często – bradykardia, hipotensja tętnicza; często – tachykardia, nadciśnienie tętnicze; rzadko – całkowite blokady przedsionkowo-komorowe, migotanie przedsionków, arytmia, ekstrasystolie komorowe, ekstrasystolie nadkomorowe, ekstrasystolie; częstość nieznana – wydłużenie odcinka QT związane z arytmią typu Torsade de pointes.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – pobudzenie; rzadko – dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy, senność, ból głowy.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel; często – zaburzenia oddychania, laryngospazm; rzadko – apnea, hipoksja, astma.

Ze strony układu moczowego: rzadko – zatrzymanie moczu, glukozuria.

Ogólne zaburzenia: często – dreszcze, dreszcz, hipotermia.

Badania laboratoryjne: często – zmiany stężenia glukozy we krwi, zmiany w próbach czynności wątroby, wzrost ALAT, AST (rzadko obserwowano przemijające zmiany w próbach czynności wątroby przy stosowaniu sewofluranu i analogicznych leków), zmiany liczby leukocytów, przemijające podwyższenie stężenia nieorganicznych fluoroków we krwi, które może występować podczas i po znieczuleniu sewofluranem (zwykle szczytowe stężenia nieorganicznych fluoroków osiągane są 2 godziny po zakończeniu znieczulenia sewofluranem i wracają do poziomów przedoperacyjnych po 48 godzinach; w badaniach klinicznych podwyższone stężenia fluoroków nie były związane z zaburzeniami czynności nerek); rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny, dehydrogenazy mleczanowej.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek

O reakcjach niepożądanych wiadomo z doniesień spontanicznych, częstość i związek przyczynowo-skutkowy nie mogą być ustalone.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość (mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leków znieczulających wziewnych), reakcje anafilaktydne.

Ze strony układu nerwowego: drgawki (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Dzieci”), dystonia mięśniowa.

Ze strony serca: zatrzymanie akcji serca (z obserwacji po wprowadzeniu na rynek bardzo rzadko zgłaszano zatrzymanie akcji serca przy stosowaniu sewofluranu), wydłużenie QT, bradykardia u pacjentów z zespołem Downa, arytmia typu torsade de pointes.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, strydor (mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leków znieczulających wziewnych), skurcz oskrzeli, obrzęk płuc, apnea.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i martwica wątroby, jednak związek z sewofluranem nie został ostatecznie potwierdzony.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy (mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leków znieczulających wziewnych), pokrzywka, świąd.

Ze strony układu moczowego: ostra niewydolność nerek.

Ogólne zaburzenia: dyskomfort w klatce piersiowej (może być związany z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leków znieczulających wziewnych), złośliwa hipertermia.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: mimowolne skurcze mięśni.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania na zwierzętach wykazały, że przepływ krwi przez wątrobę i nerki jest dobrze zachowany podczas stosowania sewofluranu.

Sewofluran obniża poziom mózgowego metabolizmu tlenu (CMRO2) w sposób analogiczny do obserwowanego przy stosowaniu izofluranu. CMRO2 obniża się o około 50 % przy stężeniach sewofluranu zbliżonych do 2,0 MAC (minimalna stężenie alwolarne). Badania na zwierzętach wykazały, że sewofluran nie ma istotnego wpływu na przepływ krwi mózgowej.

U zwierząt sewofluran znacząco hamuje elektryczną aktywność mózgu (według EEG), co można porównać z efektem po zastosowaniu równoważnych dawek izofluranu. Nie ma żadnych dowodów, że stosowanie sewofluranu wiąże się z aktywnością epileptyformną w warunkach normokapnii lub hipokapnii. W przeciwieństwie do enfluranu, próby wywołania aktywności EEG podobnej do napadów epileptycznych podczas hipokapnii za pomocą rytmicznych bodźców słuchowych nie były skuteczne.

Związek A był minimalnie nefrotoksyczny przy stężeniach 50–114 ppm przez 3 godziny w szeregu badań na szczurach. Toksyczność charakteryzowała się sporadyczną martwicą pojedynczych komórek kanalików bliskich. Mechanizm tej nefrotoksyczności u szczurów jest nieznany i jego zastosowanie do człowieka nie zostało ustalone. Przypuszcza się, że u człowieka porównywalne graniczne stężenia nefrotoksyczności związane z związkiem A wynoszą 150–200 ppm. Stężenia związku A zarejestrowane w praktyce klinicznej wynoszą średnio 19 ppm u dorosłych (maksymalnie 32 ppm) przy stosowaniu wapna sodowego jako absorbenta CO2.

Opublikowane badania przeprowadzone na ciężarnych i młodych zwierzętach wskazują, że stosowanie leków znieczulających i środków uspokajających blokujących receptory NMDA i/lub wzmacniających aktywność GABA w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptogenezy może prowadzić do utraty wrażliwości neuronów i oligodendrocytów w rozwijającym się mózgu oraz do zmian w morfologii synaptycznej i neurogenezie przy stosowaniu ponad 3 godziny. Badania te obejmowały leki znieczulające różnych klas leków. Kliniczne znaczenie tych danych nieklinicznych jeszcze się ustala (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

250 ml leku w fiolce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Piramal Critical Care Inc.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

3950 Sheldon Circle, Bethlehem, Pensylwania (PA) 18017, USA.