Sevoflurano

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SEVOFLURANO (SEVOFLURANE)

Composición:

Principio activo: sevoflurano;

1 frasco (250 ml) contiene sevoflurano 100 %.

Forma farmacéutica. Líquido para inhalación.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medios para anestesia general. Hidrocarburos halogenados. Sevoflurano.

Código ATC: N01AB08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La administración por inhalación del medicamento para la inducción de la anestesia provoca una pérdida rápida de la conciencia, que se recupera rápidamente tras finalizar la anestesia. La inducción anestésica se acompaña de mínima excitación o signos de irritación de las vías respiratorias superiores y no provoca un aumento de la secreción en el árbol traqueobronquial ni estimulación del sistema nervioso central. En estudios con pacientes pediátricos (inducción mediante máscara), la frecuencia de aparición de tos con sevoflurano fue significativamente menor que con halotano. Al igual que otros agentes anestésicos inhalatorios, el sevoflurano provoca una depresión respiratoria dependiente de la dosis y una disminución de la presión arterial. En humanos, el umbral arritmogénico inducido por adrenalina con sevoflurano es comparable al de isoflurano y superior al de halotano.

El sevoflurano tiene un efecto mínimo sobre la presión intracraneal y no reduce la respuesta al CO₂.

El sevoflurano no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la función hepática o renal y no agrava la insuficiencia hepática o renal preexistente. El sevoflurano no afecta la función de concentración renal incluso tras anestesia prolongada (aproximadamente hasta 9 horas).

Farmacocinética.

Debido a la baja solubilidad del sevoflurano en sangre, la concentración alveolar aumenta rápidamente tras la administración y disminuye rápidamente tras interrumpirla.

La rápida y extensa eliminación del sevoflurano por los pulmones minimiza la cantidad del agente anestésico que puede metabolizarse. En humanos, menos del 5 % del sevoflurano absorbido se metaboliza mediante el citocromo P450 (CYP) 2E1, produciéndose hexafluoroisopropanol (HFIP), con liberación de fluoruro inorgánico y dióxido de carbono (o una fracción de carbono). Posteriormente, el HFIP se conjuga rápidamente con ácido glucurónico y se excreta por orina. No se han identificado otros vías de metabolismo del sevoflurano. Es el único anestésico volátil fluorado que no se metaboliza a ácido trifluoroacético.

La concentración de iones fluoruro depende de la duración de la anestesia, la concentración de sevoflurano y la composición de la mezcla anestésica. La defluoración del sevoflurano no es inducida por barbitúricos. Durante los estudios clínicos, aproximadamente en el 7 % de los pacientes adultos se detectó una concentración de fluoruros inorgánicos superior a 50 µmol, pero no se observó ningún efecto clínico sobre la función renal.

Estudios clínicos

Estudios de eficacia

Se han realizado estudios con sevoflurano como agente anestésico en pacientes adultos y pediátricos. Los resultados demostraron que el sevoflurano proporciona una inducción suave y rápida, así como una recuperación rápida de la anestesia.

El uso de sevoflurano en los estudios se asoció con una inducción más rápida y una recuperación más rápida de la anestesia, respuesta a órdenes y orientación, en comparación con los grupos de comparación.

Anestesia en adultos

En pacientes adultos con inducción mediante máscara, el sevoflurano proporcionó una anestesia de inducción suave y rápida. En estudios ambulatorios y hospitalarios que incluyeron pacientes adultos (sevoflurano, isoflurano, enflurano y propofol), el sevoflurano demostró ser un agente eficaz para el mantenimiento de la anestesia. El sevoflurano demostró ser adecuado para su uso en neurocirugía, cesárea, derivación aortocoronaria y en pacientes sin enfermedad cardíaca con riesgo de isquemia miocárdica.

Anestesia en niños

En estudios pediátricos (inducción mediante máscara), el tiempo de inducción fue estadísticamente significativamente más corto y la frecuencia de tos fue significativamente menor con sevoflurano en comparación con halotano.

Estudios de seguridad

Los estudios clínicos en diversas poblaciones de pacientes (niños, adultos, pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal o hepática, obesidad, pacientes sometidos a cirugía de derivación cardiopulmonar, que reciben aminoglucósidos o inductores metabólicos, pacientes con cirugías repetidas o intervenciones superiores a 6 horas), junto con la evaluación de parámetros de laboratorio (ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre), así como la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la función hepática o renal, mostraron que el sevoflurano no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la función hepática o renal y no empeora la insuficiencia hepática o renal preexistente. Los datos también demostraron que no hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de pacientes con alteraciones en parámetros bioquímicos clínicos al comparar sevoflurano con otros anestésicos inhalatorios. El impacto sobre la función renal fue comparable entre sevoflurano y otros anestésicos inhalatorios con diferentes tipos de circuito anestésico, distintos flujos de gas fresco y en pacientes con concentraciones de fluoruro inorgánico ≥ 50 µmol y < 50 µmol. La frecuencia de disfunción renal en estudios comparativos fue < 1 % tanto para sevoflurano (0,17 %) como para otros anestésicos inhalatorios (0,22 % para isoflurano, halotano, enflurano, propofol), lo cual concuerda con la frecuencia observada en la práctica quirúrgica general. En todos los casos, existía una causa alternativa o una explicación justificada para la disfunción renal.

Pacientes con insuficiencia hepática

El sevoflurano es eficaz y bien tolerado cuando se utiliza como agente principal para el mantenimiento de la anestesia en pacientes con insuficiencia hepática grado A y B según la clasificación de Child-Pugh. El sevoflurano no empeora la insuficiencia hepática preexistente.

Pacientes con insuficiencia renal

El efecto del sevoflurano fue evaluado en pacientes con insuficiencia renal con niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (130 µmol/l). Según la frecuencia y amplitud de los cambios en la concentración de creatinina, el sevoflurano no empeoró la función renal.

Características farmacéuticas

Fórmula para calcular la presión de vapor saturado: Log₁₀ Pᵥₐₚₒᵣ = A + B/T,

donde A = 8,086,

B = -1726,68,

T = °C + 273,16 K (temperatura en escala Kelvin).

Coeficientes de reparto a 37 °C:

agua/gas: 0,36,

sangre/gas: 0,63-0,69,

aceite de oliva/gas: 47,2-53,9,

cerebro/gas: 1,15.

Coeficientes medios de reparto componente/gas a 25 °C para polímeros utilizados en aplicaciones médicas:

caucho conductor: 14,0,

caucho de butilo: 7,7,

cloruro de polivinilo: 17,4,

polietileno: 1,3.

El sevoflurano es un líquido no inflamable ni explosivo, administrado por inhalación mediante un vaporizador. El sevoflurano es químicamente estable. No se produce descomposición química significativa en presencia de ácidos fuertes o temperaturas elevadas.

Degradación del sevoflurano

El sevoflurano permanece estable cuando se almacena a luz ambiente normal. No se observa degradación significativa en presencia de ácidos fuertes o calor. El sevoflurano no daña el acero inoxidable, latón, aluminio, cobre niquelado, cobre cromado ni aleaciones de cobre-berilio. La degradación química puede ocurrir por la interacción del agente anestésico con el absorbente de CO₂ del aparato anestésico. Con absorbentes frescos, la degradación del sevoflurano es mínima y los productos de degradación no se detectan o son no tóxicos. La degradación del sevoflurano y la formación subsiguiente de productos de degradación aumentan con el incremento de la temperatura del absorbente, la desecación del absorbente de CO₂ (especialmente aquellos que contienen hidróxido de potasio, por ejemplo Baralyme®), el aumento de la concentración de sevoflurano y la reducción del flujo de gas fresco. El sevoflurano puede sufrir descomposición alcalina por dos vías. La primera vía implica la pérdida de fluoruro de hidrógeno, formando el compuesto A. La segunda vía de degradación ocurre únicamente en presencia de absorbente de CO₂ seco y conduce a la disociación del sevoflurano en hexafluoroisopropanol (HFIP) y formaldehído. El HFIP es una sustancia inactiva, no genotóxica, que se glucuroniza rápidamente y se excreta, con toxicidad comparable al sevoflurano. El formaldehído está presente en procesos metabólicos normales. Cuando se utiliza con absorbentes muy secos, el formaldehído puede descomponerse en metanol y formiato. El formiato (residuo del ácido fórmico) puede contribuir a la formación de monóxido de carbono a altas temperaturas. El metanol puede reaccionar con el compuesto A formando el compuesto B. El compuesto B sufre posteriormente una eliminación de HF, formando los compuestos C, D y E. Con absorbentes muy secos, especialmente aquellos que contienen hidróxido de potasio (por ejemplo, Baralyme®), es posible la formación de formaldehído, metanol, monóxido de carbono, compuesto A y algunos de sus productos de degradación, así como los compuestos B, C y D.

Características clínicas.

Indicaciones.

Inducción y mantenimiento de la anestesia general en pacientes adultos y pediátricos durante procedimientos quirúrgicos hospitalarios y ambulatorios.

Contraindicaciones.

Predisposición genética confirmada o sospechada a hipertermia maligna. Sensibilidad confirmada o sospechada al sevoflurano o a otros anestésicos halogenados (por ejemplo, antecedentes de alteración de la función hepática con aumento de las enzimas hepáticas, fiebre, leucocitosis y/o eosinofilia de causa desconocida tras la administración de anestésicos halogenados). Cuando esté contraindicada la anestesia general.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Durante la anestesia con sevoflurano, los simpaticomiméticos beta, como la isoproterenol, y los simpaticomiméticos alfa y beta, como la adrenalina y la noradrenalina, deben administrarse con precaución debido al riesgo potencial de arritmias ventriculares.

Inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO). Riesgo de crisis durante la intervención quirúrgica. Generalmente se recomienda suspender el tratamiento dos semanas antes de la cirugía.

El sevoflurano puede provocar una hipotensión arterial exagerada en pacientes que reciben tratamiento con antagonistas del canal de calcio, especialmente derivados de dihidropiridinas.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente antagonistas del canal de calcio con anestésicos inhalatorios debido al riesgo de efecto inotrópico negativo aditivo.

La administración simultánea de succinilcolina y anestésicos inhalatorios rara vez se ha asociado con un aumento del nivel de potasio en suero, lo que ha provocado arritmias cardíacas y resultados fatales en pacientes pediátricos durante el período postoperatorio.

Como con otros medicamentos, tras la administración intravenosa de un agente anestésico, por ejemplo propofol, pueden requerirse concentraciones menores de sevoflurano.

El sevoflurano es seguro y eficaz cuando se utiliza junto con medicamentos comúnmente empleados en la práctica quirúrgica, tales como agentes que actúan sobre el sistema nervioso central, el sistema nervioso autónomo, relajantes musculares, agentes antimicrobianos (incluidos aminoglucósidos), hormonas, sustitutos sanguíneos, derivados de la sangre y fármacos cardiovasculares, incluida la epinefrina.

Epinefrina/adrenalina. El sevoflurano, al igual que el isoflurano, aumenta la sensibilidad del miocardio al efecto arritmogénico de la adrenalina administrada exógenamente.

Simpaticomiméticos de acción indirecta. Existe riesgo de episodios hipertensivos agudos cuando el sevoflurano se administra junto con simpaticomiméticos (anfetamina, efedrina).

Bloqueadores beta. El sevoflurano puede potenciar el efecto inotrópico, cronotrópico y dromotrópico negativo de los bloqueadores beta (mediante el bloqueo de los mecanismos compensadores cardiovasculares).

Verapamilo. Se han observado alteraciones en la conducción atrioventricular cuando se administra verapamilo junto con sevoflurano.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). En pacientes que han tomado hipérico durante un período prolongado, se han registrado casos de hipotensión arterial grave y retraso en la recuperación de la anestesia.

Inductores del CYP2E1. Medicamentos y compuestos que aumentan la actividad del citocromo P450 isoforma CYP2E1, como la isoniazida y el alcohol, pueden incrementar el metabolismo del sevoflurano y provocar un aumento significativo de la concentración de flúor en plasma. La administración concomitante de sevoflurano e isoniazida puede potenciar el efecto hepatotóxico de la isoniazida.

Barbitúricos. El sevoflurano es compatible en combinación con barbitúricos ampliamente utilizados en la práctica quirúrgica.

Benzodiazepinas y opioides. Se espera una reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) del sevoflurano, como ocurre con otros anestésicos inhalatorios; el sevoflurano es compatible en combinación con benzodiazepinas y opioides comúnmente utilizados en la práctica quirúrgica. La administración de opioides como alfentanilo y sufentanilo en combinación con sevoflurano puede provocar una reducción sinérgica de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la frecuencia respiratoria.

Óxido nitroso. Como con otros anestésicos inhalatorios, la CAM del sevoflurano disminuye (en un 50 % en adultos y en un 25 % en niños).

Bloqueadores neuromusculares. Como otros anestésicos inhalatorios, el sevoflurano influye tanto en la intensidad como en la duración del bloqueo neuromuscular inducido por relajantes musculares no despolarizantes.

Cuando se utiliza anestesia con alfentanilo-N2O adicional, el sevoflurano potencia el bloqueo neuromuscular provocado por pancuronio, vecuronio y atracurio. No se ha estudiado el efecto del sevoflurano sobre la succinilcolina ni sobre la duración de acción de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes.

La reducción de la dosis de bloqueadores neuromusculares durante la inducción anestésica puede retrasar el momento adecuado para la intubación traqueal o provocar una relajación muscular inadecuada, ya que el potenciación del efecto de los relajantes musculares ocurre varios minutos después del inicio de la administración de sevoflurano.

Se han estudiado las interacciones con bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, como pancuronio, vecuronio y atracurio. En ausencia de indicaciones específicas para la intubación endotraqueal, no debe reducirse la dosis inicial de relajantes musculares no despolarizantes; durante el mantenimiento de la anestesia, la dosis de relajantes musculares no despolarizantes debe reducirse, como en la anestesia con N2O/opioides. Las dosis adicionales de relajantes musculares deben administrarse únicamente tras evaluar la respuesta a la neuroestimulación. Como con la administración de bloqueadores tras la administración de un agente anestésico intravenoso, por ejemplo propofol, puede requerirse una concentración menor de sevoflurano. Se ha observado un aumento significativo de la concentración de fluoruros en plasma tras el aumento de la actividad del CYP2E1.

Características de aplicación.

El sevoflurano puede provocar depresión respiratoria, que se intensifica durante la premedicación con opioides u otros medicamentos que causan depresión respiratoria. Es necesario controlar la respiración y, en caso necesario, proporcionar asistencia médica de urgencia.

El sevoflurano solo debe administrarse por personal capacitado en la realización de anestesia general. Debe disponerse obligatoriamente de equipamiento para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias, realizar ventilación artificial, suministrar oxígeno y restablecer la circulación sanguínea. Debe conocerse con precisión la concentración de sevoflurano suministrada desde el vaporizador. Debido a que los anestésicos volátiles difieren en sus propiedades físicas, debe utilizarse únicamente vaporizadores especialmente calibrados para el uso de sevoflurano. La administración de anestesia general debe individualizarse y basarse en la respuesta del paciente a la anestesia. A medida que aumenta la profundidad de la anestesia, también aumentan la hipotensión arterial y la depresión respiratoria.

Hipertermia maligna

En pacientes predispuestos a hipertermia maligna, los anestésicos inhalatorios potentes pueden desencadenar un estado hipermetabólico esquelomuscular que incrementa la demanda de oxígeno y produce un síndrome clínico conocido como hipertermia maligna. Se ha notificado un caso de hipertermia maligna. Este síndrome se manifiesta mediante hipercapnia y puede incluir signos inespecíficos como rigidez muscular, taquicardia, taquipnea, cianosis, arritmias y/o inestabilidad de la presión arterial (algunos de estos síntomas también pueden aparecer en anestesia superficial, hipoxia aguda, hipercapnia e hipovolemia).

En estudios clínicos se notificó un caso de hipertermia maligna. Asimismo, se han observado casos de hipertermia maligna en estudios poscomercialización. En algunos casos se han notificado consecuencias letales.

El tratamiento incluye la suspensión de los agentes desencadenantes (por ejemplo, sevoflurano), la administración intravenosa de dantroleno sódico (véase la instrucción para uso médico del dantroleno sódico) y la aplicación de terapia de soporte, que consiste en medidas enérgicas dirigidas a normalizar la temperatura corporal, mantener la función respiratoria y circulatoria y corregir alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico. Posteriormente puede desarrollarse insuficiencia renal, por lo que es necesario controlar y mantener el diuresis, si es posible.

Hiperkalemia perioperatoria

El uso de anestésicos inhalatorios se asocia con casos raros de aumento de los niveles de potasio en plasma, que pueden manifestarse con arritmias. En niños se han notificado casos letales en el período posoperatorio. Los pacientes especialmente susceptibles son aquellos con trastornos neuromusculares latentes o evidentes, particularmente con distrofia muscular de Duchenne. En la mayoría de estos casos se administró simultáneamente succinilcolina. También se observó un marcado aumento de la creatinfosfocinasa en plasma en estos pacientes, y en algunos casos, mioglobinuria. Aunque estas manifestaciones son similares a la hipertermia maligna, en ninguno de los pacientes se observaron síntomas de rigidez muscular o estado hipermetabólico. Se recomienda una corrección temprana e intensiva de la hiperkalemia y el tratamiento de las arritmias, seguido de una evaluación para detectar trastornos neuromusculares latentes.

Se han notificado casos aislados de prolongación del intervalo QT, rara vez asociada con taquicardia ventricular torsade de pointes, que en casos excepcionales ha sido letal. Es necesario utilizar sevoflurano con precaución en pacientes predispuestos a este tipo de trastorno.

Se han notificado casos aislados de extrasístoles ventriculares en niños con enfermedad de Pompe.

En pacientes con trastornos mitocondriales, la anestesia general, incluyendo el uso de sevoflurano, debe aplicarse con precaución.

Hígado

Se han registrado casos aislados de alteración postoperatoria de la función hepática o hepatitis, con o sin ictericia, de grado leve, moderado o grave. La decisión clínica debe ser cuidadosa al utilizar sevoflurano en pacientes con alteraciones hepáticas concomitantes o al administrar medicamentos que causan disfunción hepática (véase la sección «Reacciones adversas»). Se ha notificado que el uso previo de anestésicos halogenados puede aumentar el riesgo de daño hepático, especialmente si el intervalo entre aplicaciones es menor de 3 meses.

Aspectos generales

Durante el mantenimiento de la anestesia, el aumento de la concentración de sevoflurano provoca una disminución dependiente de la dosis de la presión arterial. Una disminución excesiva de la presión arterial puede estar relacionada con la profundidad de la anestesia, y en tales casos puede corregirse reduciendo la concentración inhalada de sevoflurano. Debe tenerse especial precaución al seleccionar la dosis en pacientes con hipovolemia, hipotensión u otras alteraciones hemodinámicas, por ejemplo, debido al uso de medicamentos concomitantes. Como con cualquier anestésico, es importante mantener la estabilidad hemodinámica en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica para prevenir la isquemia miocárdica.

Debe evaluarse cuidadosamente la recuperación tras la anestesia antes de trasladar al paciente desde la sala de recuperación posoperatoria.

Aunque la recuperación de la conciencia tras el uso de sevoflurano generalmente ocurre en cuestión de minutos, no se ha estudiado el efecto sobre las capacidades intelectuales durante los 2-3 días posteriores a la anestesia. Como tras el uso de otros anestésicos, pueden observarse pequeños cambios en el estado de ánimo durante varios días tras la anestesia (véase la sección «Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria»).

Debe utilizarse sevoflurano con precaución en anestesia obstétrica, ya que su efecto relajante sobre el útero puede aumentar el riesgo de hemorragia uterina (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Sustitución de absorbentes de CO₂ secos

Cuando el sevoflurano entra en contacto directo con absorbentes de CO₂, se forma una cantidad insignificante del compuesto A (pentafluoroisopropenilfluorometil éter) y una cantidad insignificante del compuesto B (pentafluorometoxiisopropilfluorometil éter). Los niveles del compuesto A aumentan con el incremento de la temperatura del recipiente, la concentración anestésica más alta, el flujo de gas reducido y aumentan más con el uso de hidróxido de potasio (por ejemplo, Baralyme®) que con cal sodada.

La sustitución de absorbentes de CO₂ secos debe realizarse antes de la administración del medicamento para prevenir una reacción exotérmica que intensifique la degradación del sevoflurano.

Pacientes con insuficiencia renal

Debido al reducido número de pacientes con insuficiencia renal estudiados (nivel basal de creatinina sérica superior a 133 µmol/l (1,5 mg/dl)), la seguridad del uso de sevoflurano en este grupo no ha sido completamente establecida. Por lo tanto, sevoflurano debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Neurocirugía

El sevoflurano debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de aumento de la presión intracraneal, y deben tomarse medidas para reducir dicha presión, incluyendo la hiperventilación.

Convulsiones

Se han notificado casos raros de convulsiones durante el uso de sevoflurano. El uso de sevoflurano se ha asociado con la aparición de convulsiones en niños y jóvenes (menores de 21 años), así como en pacientes de edad avanzada, independientemente de la presencia de factores de riesgo de convulsiones. Es necesario realizar una evaluación clínica del estado del paciente antes de la administración de sevoflurano en caso de riesgo de convulsiones. En niños, la profundidad de la anestesia debe limitarse. Mediante el uso del electroencefalograma se puede optimizar la dosis de sevoflurano y prevenir la aparición de convulsiones en pacientes predispuestos (véase la sección «Niños»).

Niños

El uso de sevoflurano se ha asociado con convulsiones. Muchas de ellas se han observado en niños a partir de los dos meses de edad y adultos jóvenes, la mayoría sin factores de riesgo para convulsiones. La decisión clínica debe ser cuidadosa al usar sevoflurano en pacientes con posible riesgo de convulsiones.

En niños se han observado movimientos distónicos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Uso en niños con síndrome de Down

Bradicardia en el síndrome de Down

Durante la inducción anestésica con sevoflurano, se han notificado episodios de bradicardia grave y paro cardíaco, no relacionados con malformaciones cardíacas congénitas, en niños con síndrome de Down. En la mayoría de los casos, los síntomas de bradicardia disminuyeron al reducir la concentración de sevoflurano, realizar maniobras en las vías respiratorias o administrar agentes anticolinérgicos o adrenalina.

Durante la inducción, debe observarse cuidadosamente la frecuencia cardíaca y considerarse la posibilidad de aumentar gradualmente la concentración inhalada de sevoflurano hasta alcanzar el nivel adecuado de anestesia. Debe asegurarse la disponibilidad de agentes anticolinérgicos y adrenalina durante la administración de sevoflurano para inducción en este grupo de pacientes.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios reproductivos en ratas y conejos con dosis de hasta 1 MAC no demostraron deterioro de la fertilidad ni daño fetal con el uso de sevoflurano. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de sevoflurano en mujeres embarazadas, por lo que solo debe usarse durante el embarazo si es estrictamente necesario.

Se han publicado estudios en animales sobre el uso de ciertos anestésicos/sedantes que informan de efectos adversos en el desarrollo cerebral temprano (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).

La seguridad del uso de sevoflurano para la madre y el recién nacido ha sido demostrada en estudios clínicos durante cesáreas. No se ha estudiado la seguridad durante el parto.

El sevoflurano, como otros agentes inhalatorios, tiene un efecto relajante sobre el útero con riesgo potencial de hemorragia uterina. La decisión clínica debe ser cuidadosa al usar sevoflurano durante anestesia obstétrica.

No se sabe si el sevoflurano o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a la falta de experiencia documentada durante la lactancia, las mujeres deben suspender la lactancia durante 48 horas tras la administración de sevoflurano.

Fertilidad

Estudios en ratas y conejos no mostraron signos de alteración de la fertilidad con el uso de sevoflurano en dosis de hasta 1 MAC.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Tras la anestesia con sevoflurano, los pacientes no deben conducir vehículos de motor ni operar maquinaria durante el tiempo que determine individualmente el médico.

Vía de administración y dosis.

El sevoflurano debe administrarse mediante un vaporizador especialmente calibrado para su uso con sevoflurano, de modo que la concentración administrada pueda controlarse con precisión.

Inducción

La dosis debe ajustarse individualmente y aumentarse hasta alcanzar el efecto deseado, según la edad y el estado clínico del paciente. Puede administrarse un barbitúrico de acción breve u otro medicamento intravenoso para la inducción, seguido de la inhalación de sevoflurano. En adultos, la anestesia quirúrgica suele alcanzarse en menos de 2 minutos con una inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 5 %. En niños, la anestesia quirúrgica suele alcanzarse en menos de 2 minutos con una inspiración de sevoflurano en concentraciones de hasta el 7 %.

Alternativamente, para la inducción en pacientes que no hayan recibido premedicación, puede utilizarse la inhalación de sevoflurano en concentraciones de hasta el 8 %.

Mantenimiento

Los niveles quirúrgicos de anestesia pueden mantenerse mediante concentraciones de sevoflurano entre 0,5 % y 3 %, con o sin óxido nitroso (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La CMA del sevoflurano disminuye con la edad y con la adición de óxido nitroso. La concentración media de sevoflurano necesaria para alcanzar la CMA en pacientes de 80 años es aproximadamente el 50 % de la concentración requerida en pacientes de 20 años.

En la tabla siguiente se muestran los valores medios de CMA para diferentes grupos de edad.

* Para niños de 1 a < 3 años se utilizó 60 % de N2O / 40 % de O2.

** Recién nacidos a término. En recién nacidos prematuros no se ha determinado la CMA.

Salida de la anestesia

Tras la anestesia con sevoflurano, el tiempo de recuperación de la anestesia suele ser corto. Por tanto, los pacientes podrían necesitar analgesia postoperatoria precoz.

Niños

El uso de sevoflurano en recién nacidos a término es posible desde el nacimiento.

Sobredosis

En caso de sobredosis (depresión de la función respiratoria y cardíaca), deben tomarse las siguientes medidas: interrumpir la administración del medicamento, asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias, iniciar ventilación asistida o controlada con oxígeno y mantener una función cardiovascular adecuada.

Reacciones adversas.

Como todos los anestésicos inhalatorios potentes, el sevoflurano puede provocar depresión respiratoria y cardiovascular dependiente de la dosis. La mayoría de los efectos adversos son de intensidad leve a moderada y transitoria. En el período postoperatorio, son frecuentes las náuseas y el vómito, que a menudo son consecuencia de la intervención quirúrgica y de la anestesia general, pudiendo estar relacionados con el anestésico inhalatorio, con otros medicamentos administrados durante o después de la cirugía, y con la respuesta del paciente al procedimiento quirúrgico; la frecuencia de estos eventos es similar a la observada con otros anestésicos inhalatorios.

Reacciones adversas observadas en pacientes durante estudios clínicos

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición (más del 10 % – muy frecuentes; 1-10 % – frecuentes; 0,1-1 % – poco frecuentes; 0,1-0,01 % – raras; menos del 0,01 % – muy raras, incluyendo casos aislados); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

En adultos, se observaron muy frecuentemente náuseas, vómitos e hipotensión arterial; en pacientes de edad avanzada, hipotensión arterial, náuseas y bradicardia; en niños, muy frecuentemente náuseas, vómitos, excitación y tos. El tipo, gravedad y frecuencia de las reacciones adversas en pacientes tratados con sevoflurano son similares a los observados con otros medicamentos anestésicos.

Del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuentes – leucopenia, leucocitosis.

Del sistema digestivo: muy frecuentes – náuseas y vómitos; frecuentes – hipersialorrea.

Del corazón: muy frecuentes – bradicardia, hipotensión arterial; frecuentes – taquicardia, hipertensión arterial; poco frecuentes – bloqueo auriculoventricular completo, fibrilación auricular, arritmia, extrasístoles ventriculares, extrasístoles supraventriculares, extrasístoles; frecuencia desconocida – prolongación del intervalo QT asociada con arritmia tipo Torsade de pointes.

Alteraciones psiquiátricas: muy frecuentes – excitación; poco frecuentes – confusión.

Del sistema nervioso: frecuentes – mareo, somnolencia, cefalea.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – tos; frecuentes – trastornos respiratorios, laringoespasmo; poco frecuentes – apnea, hipoxia, asma.

Del sistema urinario: poco frecuentes – retención urinaria, glucosuria.

Trastornos generales: frecuentes – escalofríos, fiebre, hipotermia.

Pruebas de laboratorio: frecuentes – cambios en los niveles de glucosa en suero, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de ALT y AST (en casos raros se han observado cambios transitorios en las pruebas funcionales hepáticas con el uso de sevoflurano y fármacos similares), cambios en el recuento de leucocitos, aumento transitorio de los niveles de fluoruros inorgánicos en suero, que puede manifestarse durante y después de la anestesia con sevoflurano (normalmente, las concentraciones máximas de fluoruros inorgánicos se alcanzan a las 2 horas tras finalizar la anestesia con sevoflurano y regresan a niveles preoperatorios a las 48 horas; en estudios clínicos, los aumentos de fluoruros no se asociaron con alteraciones de la función renal); poco frecuentes – aumento de creatinina y lactato deshidrogenasa.

Experiencia poscomercialización del medicamento

Las reacciones adversas se conocen a partir de notificaciones espontáneas, por lo que no es posible determinar su frecuencia ni establecer una relación causal.

Del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas, hipersensibilidad (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), reacciones anafilactoides.

Del sistema nervioso: convulsiones (ver secciones «Precauciones de uso» y «Niños»), distonía muscular.

Del corazón: paro cardíaco (según observaciones poscomercialización, muy raramente se ha notificado paro cardíaco con el uso de sevoflurano), prolongación del intervalo QT, bradicardia en pacientes con síndrome de Down, arritmia tipo torsade de pointes.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: disnea, estridor (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), broncoespasmo, edema pulmonar, apnea.

Del sistema hepatobiliar: hepatitis, insuficiencia hepática y necrosis hepática, aunque la relación con el sevoflurano no ha sido definitivamente demostrada.

De la piel y tejido subcutáneo: erupción cutánea, dermatitis de contacto, edema facial (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), urticaria, prurito.

Del sistema urinario: insuficiencia renal aguda.

Trastornos generales: molestias en el pecho (pueden asociarse con reacciones de hipersensibilidad, especialmente con el uso prolongado de anestésicos inhalatorios), hipertemia maligna.

Del sistema músculo-esquelético: contracciones musculares.

Datos preclínicos de seguridad

Los estudios en animales demostraron que la circulación hepática y renal se mantiene adecuadamente con el uso de sevoflurano.

El sevoflurano disminuye el metabolismo cerebral de oxígeno (CMRO2) de manera similar a la observada con el isoflurano. El CMRO2 disminuye aproximadamente un 50 % con concentraciones de sevoflurano cercanas a 2,0 MAC (concentración alveolar mínima). Los estudios en animales han demostrado que el sevoflurano no tiene un efecto significativo en la circulación cerebral.

En animales, el sevoflurano suprime significativamente la actividad eléctrica cerebral (según electroencefalografía - EEG), efecto comparable al observado tras la administración de dosis equivalentes de isoflurano. No existen pruebas de que el uso de sevoflurano esté asociado con actividad epiléptiforme bajo condiciones de normocapnia o hipocapnia. A diferencia del enflurano, los intentos de inducir actividad EEG similar a crisis epilépticas mediante estímulos auditivos rítmicos durante hipocapnia no han tenido éxito.

El Compuesto A mostró una nefrotoxicidad mínima a concentraciones de 50–114 ppm durante 3 horas en varios estudios en ratas. La toxicidad se caracterizó por necrosis esporádica de una sola célula en los túbulos contorneados proximales. El mecanismo de esta nefrotoxicidad en ratas es desconocido y su aplicabilidad al ser humano no ha sido establecida. Se estima que en humanos los límites comparativos de nefrotoxicidad asociados con el Compuesto A serían de 150–200 ppm. Las concentraciones del Compuesto A registradas en la práctica clínica alcanzan un promedio de 19 ppm en adultos (máximo 32 ppm) cuando se utiliza cal sodada como absorbente de CO2.

Estudios publicados en animales gestantes y juveniles indican que el uso de anestésicos y sedantes que bloquean los receptores NMDA y/o potencian la actividad del GABA durante el período de rápido crecimiento cerebral o sinaptogénesis puede provocar pérdida de sensibilidad de las células neuronales y oligodendrocíticas en el cerebro en desarrollo, así como alteraciones en la morfología sináptica y en la neurogénesis tras exposiciones superiores a 3 horas. Estos estudios incluyeron anestésicos de diferentes clases farmacológicas. El significado clínico de estos datos preclínicos aún está por determinarse (ver sección «Farmacodinamia»).

Período de validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el embalaje original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

250 ml de producto en frasco.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

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Piramal Critical Care Inc.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

3950 Sheldon Circle, Bethlehem, Pensilvania (PA) 18017, EE. UU.