Sevoflurano

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SEVOFLURANO (SEVOFLURANE)

Composizione:

Principio attivo: sevoflurane;

1 flacone (250 ml) contiene sevoflurano 100%.

Forma farmaceutica. Liquido per inalazione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti per anestesia generale. Idrocarburi alogenati. Sevoflurano.

Codice ATC N01AB08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

L’applicazione inalatoria del medicinale per l’induzione dell’anestesia determina una rapida perdita di coscienza, che si recupera rapidamente al termine dell’anestesia. L’induzione anestetica è accompagnata da un minimo eccitamento o segni di irritazione delle vie respiratorie superiori e non provoca un aumento della secrezione nell’albero tracheobronchiale né stimolazione del sistema nervoso centrale. Negli studi condotti su pazienti pediatrici (induzione dell’anestesia mediante maschera), l’incidenza di tosse con l’uso del sevoflurano è risultata significativamente inferiore rispetto all’uso del halotano. Come per altri anestetici inalatori, il sevoflurano determina un’inibizione dose-dipendente della funzione respiratoria e una riduzione della pressione arteriosa. Negli esseri umani, la soglia aritmogena indotta dall’adrenalina per il sevoflurano corrisponde a quella dell’isoflurano ed è superiore a quella del halotano.

Il sevoflurano ha un effetto minimo sulla pressione intracranica e non riduce la risposta al CO₂.

Il sevoflurano non ha effetti clinicamente significativi sulla funzione epatica o renale e non induce un aggravamento dell’insufficienza epatica o renale. Il sevoflurano non influenza la funzione di concentrazione renale anche durante anestesia prolungata (fino a circa 9 ore).

Farmacocinetica

A causa della scarsa solubilità del sevoflurano nel sangue, la concentrazione alveolare aumenta rapidamente dopo l’induzione e diminuisce rapidamente al termine dell’amministrazione dell’anestetico.

L’eliminazione rapida ed estesa del sevoflurano attraverso i polmoni contribuisce a minimizzare la quantità di anestetico disponibile per il metabolismo. Negli esseri umani, meno del 5% del sevoflurano assorbito viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 2E1, con formazione di esafluoroisopropanolo (HFIP) e rilascio di fluoruro inorganico e anidride carbonica (o di una frazione idrocarburica). L’HFIP viene successivamente rapidamente coniugato con acido glucuronico ed escreto con le urine. Non sono stati osservati altri percorsi metabolici del sevoflurano. Questo è l’unico anestetico volatile fluorato che non si metabolizza in acido trifluoroacetico.

La concentrazione di ioni fluoruro dipende dalla durata dell’anestesia, dalla concentrazione di sevoflurano e dalla composizione della miscela anestetica. La defluorurazione del sevoflurano non è indotta dai barbiturici. Circa il 7% dei pazienti adulti ha mostrato concentrazioni di fluoruri inorganici superiori a 50 µmol durante il programma clinico, ma non sono stati osservati effetti clinici sulla funzione renale.

Studi clinici

Studi sull’efficacia

Sono stati condotti studi sul sevoflurano come anestetico in pazienti adulti e pediatrici. I risultati hanno dimostrato che il sevoflurano garantisce un’induzione rapida e fluida, nonché un rapido risveglio dall’anestesia.

L’uso del sevoflurano negli studi è stato associato a un’induzione più rapida e a un risveglio più veloce, con risposta agli ordini e orientamento migliori rispetto ai gruppi di confronto.

Anestesia negli adulti

Negli adulti, quando l’induzione è stata effettuata mediante maschera, il sevoflurano ha garantito un’induzione anestetica fluida e rapida. Negli studi ambulatoriali e ospedalieri che hanno coinvolto pazienti adulti (con uso di sevoflurano, isoflurano, enflurano e propofol), il sevoflurano si è dimostrato un efficace agente per il mantenimento dell’anestesia. Il sevoflurano si è rivelato adeguato nell’uso in neurochirurgia, nel parto cesareo, nel by-pass aorto-coronarico e nei pazienti senza malattie cardiache ma a rischio di ischemia miocardica.

Anestesia nei bambini

Negli studi pediatrici (induzione dell’anestesia mediante maschera), il tempo di induzione con sevoflurano è risultato statisticamente significativamente più breve e l’incidenza di tosse significativamente inferiore rispetto all’halotano.

Studi sulla sicurezza

Gli studi clinici condotti su diverse popolazioni di pazienti (bambini, adulti, anziani, pazienti con insufficienza epatica o renale, obesi, pazienti sottoposti a interventi di by-pass cardiaco, pazienti in trattamento con aminoglicosidi o induttori metabolici, pazienti con interventi chirurgici ripetuti o con durata superiore a 6 ore), unitamente alla valutazione dei parametri di laboratorio (ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, creatinina sierica, azotemia) e alla frequenza degli eventi avversi correlati alla funzione epatica o renale, hanno dimostrato che il sevoflurano non ha effetti clinicamente significativi sulla funzione epatica o renale e non peggiora un’insufficienza epatica o renale preesistente. I dati degli studi hanno inoltre mostrato che non vi è differenza statisticamente significativa nel numero di pazienti con alterazioni di parametri clinico-chimici tra il sevoflurano e altri anestetici inalatori. L’impatto sulla funzione renale è risultato comparabile tra sevoflurano e altri anestetici inalatori, indipendentemente dal tipo di circuito anestetico, dalla velocità di somministrazione dell’anestetico e nei pazienti con concentrazioni di fluoruri inorganici ≥ 50 µmol e < 50 µmol. L’incidenza di disfunzione renale negli studi comparativi è stata inferiore all’1% sia per il sevoflurano (0,17%) che per altri anestetici inalatori (0,22% per isoflurano, halotano, enflurano, propofol). Questa incidenza è in linea con quella osservata nella pratica chirurgica generale. In tutti i casi, era presente una causa alternativa o una spiegazione plausibile per la disfunzione renale.

Pazienti con insufficienza epatica

Il sevoflurano è efficace e ben tollerato quando utilizzato come agente principale per il mantenimento dell’anestesia in pazienti con insufficienza epatica di classe A e B secondo la scala Child-Pugh. Il sevoflurano non ha aggravato l’insufficienza epatica preesistente.

Pazienti con insufficienza renale

L’effetto del sevoflurano è stato valutato in pazienti con insufficienza renale con livelli di creatinina sierica ≥1,5 mg/dl (130 µmol/l). Sulla base della frequenza e dell’entità delle variazioni della concentrazione di creatinina, il sevoflurano non ha peggiorato la funzione renale.

Caratteristiche farmaceutiche

Formula per il calcolo della pressione di vapore saturo: Log₁₀ P_vapore = A + B/T,

dove A = 8,086,

B = -1726,68,

T = °C + 273,16°K (temperatura in scala Kelvin).

Coefficienti di ripartizione a 37 °C:

acqua/gas 0,36,

sangue/gas 0,63-0,69,

olio d’oliva/gas 47,2-53,9,

cervello/gas 1,15.

Coefficienti medi di ripartizione componente/gas a 25 °C per polimeri usati in campo medico:

gomma conduttiva 14,0,

gomma butilica 7,7,

cloruro di polivinile (PVC) 17,4,

polietilene 1,3.

Il sevoflurano è un liquido non infiammabile e non esplosivo, somministrato per inalazione del vapore prodotto da un vaporizzatore. Il sevoflurano è chimicamente stabile. In presenza di acidi forti o di temperature elevate non si osserva un significativo degrado chimico.

Degradazione del sevoflurano

Il sevoflurano rimane stabile se conservato alla normale luce ambiente. In presenza di acidi forti o calore non si osserva una degradazione apprezzabile. Il sevoflurano non danneggia l’acciaio inossidabile, l’ottone, l’alluminio, il rame nichelato, il rame cromato o le leghe di rame-berillio. La degradazione chimica può verificarsi per effetto dell’interazione con l’assorbente di CO₂ del macchinario anestetico. Con assorbenti freschi, la degradazione del sevoflurano è minima e i prodotti di degradazione non sono rilevabili o sono non tossici. La degradazione del sevoflurano e la conseguente formazione di prodotti di degradazione aumentano con l’aumento della temperatura dell’assorbente, con l’essiccamento dell’assorbente di CO₂ (in particolare quelli contenenti idrossido di potassio, ad esempio Baralyme®), con concentrazioni elevate di sevoflurano e con flussi di gas fresco ridotti. Il sevoflurano può subire un degrado basico secondo due percorsi. Il primo avviene per perdita di fluoruro di idrogeno con formazione del composto A. Il secondo percorso di degradazione si verifica solo in presenza di assorbente di CO₂ essiccato e porta alla dissociazione del sevoflurano in esafluoroisopropanolo (HFIP) e formaldeide. L’HFIP è una sostanza inattiva, non genotossica, che si coniuga rapidamente e viene escreta, con tossicità paragonabile a quella del sevoflurano. Il formaldeide è presente nei normali processi metabolici. Quando utilizzato con assorbenti molto secchi, il formaldeide può decomporsi in metanolo e formiato. Il formiato (residuo dell’acido formico) può contribuire alla formazione di monossido di carbonio a temperature elevate. Il metanolo può reagire con il composto A formando il composto B. Il composto B subisce ulteriore eliminazione di HF formando i composti C, D ed E. Con l’uso di assorbenti molto secchi, in particolare contenenti idrossido di potassio (ad esempio Baralyme®), è possibile la formazione di formaldeide, metanolo, monossido di carbonio, composto A e alcuni suoi prodotti di degradazione, composti B, C e D.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Induzione e mantenimento dell'anestesia generale in pazienti adulti e pediatrici durante interventi chirurgici in regime ospedaliero e ambulatoriale.

Controindicazioni.

Sospetto o accertata predisposizione genetica alla ipertermia maligna. Sospetta o accertata ipersensibilità al sevoflurano o ad altri anestetici alogenati (ad esempio, storia di alterazioni della funzionalità epatica con aumento degli enzimi epatici, febbre, leucocitosi e/o eosinofilia insorte per cause non chiare dopo l’uso di anestetici alogenati). Quando è controindicata l’anestesia generale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Durante l’anestesia con sevoflurano, i simpaticomimetici beta, come l’isoprenalina, e i simpaticomimetici alfa e beta, come l’adrenalina e la noradrenalina, devono essere somministrati con cautela a causa del rischio potenziale di aritmia ventricolare.

Inibitori non selettivi della monoamino ossidasi (MAO). Rischio di crisi durante l’intervento chirurgico. Generalmente si raccomanda di interrompere il trattamento due settimane prima dell’intervento chirurgico.

Il sevoflurano può causare una marcata ipotensione arteriosa nei pazienti in trattamento con antagonisti dei canali del calcio, in particolare con derivati delle diidropiridine.

È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di antagonisti dei canali del calcio e anestetici inalatori a causa del rischio di effetto negativo inotropo additivo.

L’uso concomitante di succinilcolina e anestetici inalatori è raramente associato ad un aumento dei livelli sierici di potassio, che ha causato aritmia cardiaca e esito fatale in pazienti pediatrici nel periodo postoperatorio.

Come per altri medicinali, dopo la somministrazione endovenosa di un agente anestetico, ad esempio il propofol, possono essere necessarie concentrazioni più basse di sevoflurano.

Il sevoflurano è sicuro ed efficace quando utilizzato con farmaci comunemente impiegati nella pratica chirurgica, come agenti che agiscono sul sistema nervoso centrale, sul sistema nervoso autonomo, miorilassanti, agenti antimicrobici, compresi gli aminoglicosidi, ormoni, sostituti sintetici del sangue e derivati, e farmaci cardiovascolari, inclusa l’epinefrina.

Epinefrina/adrenalina. Il sevoflurano, come l’isoflurano, aumenta la sensibilità del miocardio all’effetto aritmogeno dell’adrenalina somministrata esogenamente.

Simpaticomimetici ad azione indiretta. L’interazione tra sevoflurano e simpaticomimetici (ad esempio, anfetamina, efedrina) comporta il rischio di episodi ipertensivi acuti.

Beta-bloccanti. Il sevoflurano può potenziare l’effetto negativo inotropo, cronotropo e dromotropo dei beta-bloccanti (bloccando i meccanismi compensatori cardiovascolari).

Verapamil. L’associazione di verapamil con sevoflurano è stata associata a disturbi della conduzione atrioventricolare.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni). In pazienti che hanno assunto per lungo tempo estratti di erba di San Giovanni, sono stati segnalati casi di grave ipotensione arteriosa e ritardo nel risveglio dall’anestesia.

Induttori del CYP2E1. Farmaci e composti che aumentano l’attività del citocromo P450 isoforma CYP2E1, come l’isoniazide e l’alcol, possono aumentare il metabolismo del sevoflurano e portare a un significativo incremento della concentrazione di fluoro nel plasma. L’uso concomitante di sevoflurano e isoniazide può potenziare l’effetto epatotossico dell’isoniazide.

Barbiturici. Il sevoflurano è compatibile con i barbiturici comunemente utilizzati nella pratica chirurgica.

Benzodiazepine e oppioidi. Ci si aspetta una riduzione della concentrazione alveolare minima (MAC) del sevoflurano, come per altri anestetici inalatori; il sevoflurano è compatibile con benzodiazepine e oppioidi comunemente utilizzati in chirurgia. L’uso di oppioidi come alfentanil e sufentanil in combinazione con sevoflurano può causare un effetto sinergico sulla riduzione della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della frequenza respiratoria.

Ossido di azoto. Come con altri anestetici inalatori, la MAC del sevoflurano è ridotta (del 50% nei pazienti adulti e del 25% nei bambini).

Bloccanti neuromuscolari. Come altri anestetici inalatori, il sevoflurano influenza sia l’intensità che la durata del blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti.

Nel caso di anestesia aggiuntiva con alfentanil-N2O, il sevoflurano potenzia il blocco neuromuscolare indotto da pancuronio, vecuronio e atracurio. L’effetto del sevoflurano sulla succinilcolina e sulla durata d’azione dei bloccanti neuromuscolari depolarizzanti non è stato studiato.

La riduzione della dose dei bloccanti neuromuscolari durante l’induzione dell’anestesia può ritardare il raggiungimento di condizioni idonee all’intubazione endotracheale o causare un’insufficiente rilassamento muscolare, poiché il potenziamento dell’effetto dei miorilassanti si verifica entro pochi minuti dall’inizio della somministrazione di sevoflurano.

Sono state studiate le interazioni con bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti come pancuronio, vecuronio e atracurio. In assenza di indicazioni specifiche per l’intubazione endotracheale, non è necessario ridurre la dose dei miorilassanti non depolarizzanti; durante il mantenimento dell’anestesia, la dose dei miorilassanti non depolarizzanti deve essere ridotta, come nell’anestesia con N2O/oppioide. Ulteriori dosi di miorilassanti devono essere somministrate solo dopo valutazione della risposta alla neurostimolazione. Come nel caso di somministrazione di un agente anestetico endovenoso, ad esempio il propofol, può essere necessaria una concentrazione più bassa di sevoflurano. Un significativo aumento della concentrazione di fluoruri nel plasma è stato osservato dopo un aumento dell’attività del CYP2E1.

Caratteristiche di impiego.

Il sevoflurano può causare depressione respiratoria, che può essere accentuata da una premedicazione con farmaci oppioidi o altri agenti che deprimono la funzione respiratoria. La funzione respiratoria deve essere attentamente monitorata e, se necessario, deve essere fornito un trattamento medico immediato.

Il sevoflurano deve essere somministrato esclusivamente da personale qualificato nell'esecuzione dell'anestesia generale. È obbligatoria la disponibilità di apparecchiature per il mantenimento della pervietà delle vie aeree, la ventilazione artificiale, l'ossigenoterapia e il ripristino della circolazione. La concentrazione di sevoflurano erogata dal vaporizzatore deve essere nota con precisione. Poiché gli anestetici volatili differiscono per le loro proprietà fisiche, devono essere utilizzati esclusivamente vaporizzatori calibrati specificamente per il sevoflurano. L'anestesia generale deve essere personalizzata e basata sulla risposta del paziente all'anestetico. Con l'aumento della profondità dell'anestesia si intensificano l'ipotensione arteriosa e la depressione respiratoria.

• Ipertermia maligna *

Negli individui predisposti all'ipertermia maligna, potenti anestetici inalatori possono innescare uno stato ipercatabolico muscolare scheletrico, con conseguente aumento del fabbisogno di ossigeno e lo sviluppo di una sindrome clinica nota come ipertermia maligna. È stato riportato un caso di ipertermia maligna. Tale sindrome si manifesta con ipercapnia e può includere segni aspecifici come rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmie e/o instabilità della pressione arteriosa (alcuni di questi sintomi possono verificarsi anche in caso di anestesia superficiale, ipossia acuta, ipercapnia e ipovolemia).

Negli studi clinici è stato riportato un caso di ipertermia maligna. Inoltre, l'ipertermia maligna è stata osservata negli studi post-marketing. In alcuni casi sono stati riportati esiti letali.

Il trattamento comprende l'interruzione degli agenti iniziali (ad esempio, sevoflurano), la somministrazione endovenosa di dantrolene sodico (vedere il foglio illustrativo del dantrolene sodico) e la terapia di supporto, costituita da interventi energici volti a normalizzare la temperatura corporea, sostenere la funzione respiratoria e circolatoria e correggere i disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico. Successivamente può svilupparsi insufficienza renale, pertanto è necessario monitorare e mantenere, se possibile, la diuresi.

• Iperkaliemia perioperatoria *

L'uso di anestetici inalatori è associato a rari casi di aumento della concentrazione plasmatica di potassio, che può manifestarsi con aritmie; nei bambini sono stati riportati casi letali nel periodo postoperatorio. I pazienti particolarmente suscettibili sono quelli con malattie neuromuscolari latenti o conclamate, in particolare con distrofia muscolare di Duchenne. Nella maggior parte dei casi riportati, era stato somministrato contemporaneamente succinilcolina. In questi pazienti si è osservato anche un marcato aumento della creatinfosfocinasi plasmatica e, in alcuni casi, mioglobinuria. Nonostante questi sintomi siano simili a quelli dell'ipertermia maligna, in nessun paziente sono stati osservati segni di rigidità muscolare o di stato ipercatabolico. Si raccomanda un tempestivo e intensivo trattamento dell'iperkaliemia e delle aritmie, seguito da un'indagine per escludere malattie neuromuscolari latenti.

Sono stati riportati rari casi di allungamento dell'intervallo QT, molto raramente associato a tachicardia ventricolare torsione di punta, che in casi eccezionali è risultata letale. Il sevoflurano deve essere utilizzato con cautela nei pazienti predisposti a tale condizione.

Sono stati riportati casi isolati di extrasistoli ventricolari nei bambini con malattia di Pompe.

Nei pazienti con disturbi mitocondriali, l'anestesia generale, compresa quella con sevoflurano, deve essere praticata con cautela.

• Fegato *

Sono stati riportati casi isolati di alterazioni della funzionalità epatica postoperatoria o di epatite, con o senza ittero, di grado lieve, moderato o grave. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso del sevoflurano nei pazienti con alterazioni epatiche concomitanti o in quelli trattati con farmaci epatotossici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È stato riportato che l'uso precedente di anestetici alogenati può aumentare il rischio di danno epatico, specialmente se l'intervallo tra le somministrazioni è inferiore a 3 mesi.

• Aspetti generali *

Durante il mantenimento dell'anestesia, l'aumento della concentrazione di sevoflurano determina una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa. Un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può essere correlata alla profondità dell'anestesia e, in tali casi, può essere corretta riducendo la concentrazione inalata di sevoflurano. È necessaria particolare cautela nella scelta della dose nei pazienti con ipovolemia, ipotensione o altri disturbi emodinamici, ad esempio dovuti all'uso concomitante di farmaci. Come con qualsiasi anestetico, nei pazienti con cardiopatia ischemica è fondamentale mantenere la stabilità emodinamica per prevenire l'ischemia miocardica.

È necessario valutare attentamente il risveglio dopo l'anestesia prima di dimettere il paziente dalla sala di recupero postoperatorio.

Sebbene il recupero della coscienza dopo somministrazione di sevoflurano avvenga generalmente entro pochi minuti, l'effetto sulle capacità intellettive nei 2-3 giorni successivi all'anestesia non è stato studiato. Come dopo l'uso di altri anestetici, possono manifestarsi lievi alterazioni dell'umore nei giorni successivi all'anestesia (vedere la sezione «Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari»).

Il sevoflurano deve essere usato con cautela nell'anestesia in campo ostetrico, poiché il suo effetto rilassante sull'utero può aumentare il rischio di emorragia uterina (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

• Sostituzione degli assorbitori di CO₂ essiccati *

Quando il sevoflurano entra in contatto diretto con gli assorbitori di CO₂, si forma una piccola quantità di composto A (pentafluoroisopropilfluorometil etere) e una piccola quantità di composto B (pentafluorometossipropilfluorometil etere). I livelli del composto A aumentano con l'aumento della temperatura del contenitore, con l'aumento della concentrazione anestetica, con la riduzione della velocità di flusso del gas e aumentano maggiormente con l'uso di idrossido di potassio (ad esempio, Baralyme®) rispetto al sodalime.

La sostituzione degli assorbitori di CO₂ essiccati deve essere effettuata prima dell'uso del farmaco per prevenire una reazione esotermica che potrebbe accelerare la degradazione del sevoflurano.

• Pazienti con insufficienza renale *

A causa del numero limitato di pazienti con insufficienza renale (livello basale di creatinina sierica superiore a 133 µmol/l (1,5 mg/dl)) studiati, la sicurezza dell'uso del sevoflurano in questo gruppo non è stata pienamente stabilita. Pertanto, il sevoflurano deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

• Neurochirurgia *

Il sevoflurano deve essere somministrato con cautela nei pazienti a rischio di aumento della pressione intracranica e devono essere adottate misure per ridurre tale pressione, in particolare mediante iperventilazione.

• Convulsioni *

Sono stati riportati rari casi di convulsioni durante l'uso di sevoflurano. L'uso di sevoflurano è stato associato all'insorgenza di convulsioni in bambini e giovani adulti (fino a 21 anni) e in pazienti anziani, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio per convulsioni. È necessario effettuare una valutazione clinica prima dell'uso di sevoflurano in pazienti a rischio di convulsioni. Nei bambini, la profondità dell'anestesia deve essere limitata. L'uso dell'elettroencefalogramma può aiutare a ottimizzare la dose di sevoflurano e prevenire le convulsioni nei pazienti predisposti (vedere la sezione «Popolazione pediatrica»).

• Popolazione pediatrica *

L'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni. Molte di queste sono state osservate in bambini a partire dai due mesi di età e in giovani adulti, la maggior parte dei quali non presentava fattori di rischio per convulsioni. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso di sevoflurano in pazienti con possibile rischio di sviluppare convulsioni.

Nei bambini sono state osservate movimenti distonici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

• Uso nei bambini con sindrome di Down *

• Bradicardia nella sindrome di Down *

Durante l'induzione anestetica con sevoflurano, sono stati riportati episodi di grave bradicardia e arresto cardiaco, non correlati a malformazioni cardiache congenite, in bambini con sindrome di Down. Nella maggior parte dei casi, i sintomi di bradicardia si sono attenuati riducendo la concentrazione di sevoflurano, effettuando manovre sulle vie aeree o somministrando agenti anticolinergici o adrenalina.

Durante l'induzione, è necessario monitorare attentamente la frequenza cardiaca e considerare la possibilità di aumentare gradualmente la concentrazione inalata di sevoflurano fino al raggiungimento del livello di anestesia desiderato. Devono essere resi disponibili agenti anticolinergici e adrenalina durante l'induzione con sevoflurano in questo gruppo di pazienti.

• Uso in gravidanza o allattamento *

Studi riproduttivi su ratti e conigli con dosi fino a 1 MAC non hanno evidenziato alterazioni della fertilità né danni al feto con l'uso di sevoflurano. Non esistono studi adeguatamente controllati sull'uso di sevoflurano in donne in gravidanza; pertanto, può essere usato in gravidanza solo in caso di stretta necessità.

Sono stati pubblicati studi sugli animali riguardanti l'uso di alcuni anestetici/sedativi, nei quali è stato riportato un effetto sfavorevole sullo sviluppo cerebrale in età precoce (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

La sicurezza dell'uso di sevoflurano per la madre e il neonato è stata dimostrata negli studi clinici durante il parto cesareo. La sicurezza nell'uso durante il travaglio non è stata studiata.

Il sevoflurano, come altri agenti inalatori, ha un effetto rilassante sull'utero con potenziale rischio di emorragia uterina. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso di sevoflurano nell'anestesia ostetrica.

Non è noto se il sevoflurano o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa della mancanza di esperienza documentata nell'uso durante l'allattamento, le donne devono interrompere l'allattamento al seno per 48 ore dopo la somministrazione di sevoflurano.

• Fertilità *

Studi su ratti e conigli non hanno evidenziato alterazioni della fertilità con l'uso di sevoflurano a dosi fino a 1 MAC.

• Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari *

Dopo l'anestesia con sevoflurano, ai pazienti non deve essere consentito guidare veicoli o operare macchinari per un periodo di tempo che il medico deve stabilire individualmente.

Modalità e dosaggio.

Il sevoflurano deve essere somministrato mediante un vaporizzatore specificamente calibrato per l'uso del sevoflurano, in modo tale da poter controllare con precisione la concentrazione erogata.

Induzione

La dose deve essere scelta individualmente e aumentata fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, in base all'età e allo stato clinico del paziente. È possibile somministrare un barbiturico a breve durata d'azione o un altro agente endovenoso per l'induzione, seguito quindi dall'inalazione di sevoflurano. Negli adulti, l'anestesia chirurgica viene generalmente raggiunta in meno di 2 minuti con un'insufflazione di sevoflurano fino alla concentrazione del 5%. Nei bambini, l'anestesia chirurgica viene generalmente raggiunta in meno di 2 minuti con un'insufflazione di sevoflurano fino alla concentrazione del 7%.

In alternativa, per l'induzione in pazienti non premedicati, può essere utilizzata un'insufflazione di sevoflurano fino alla concentrazione dell'8%.

Mantenimento

I livelli anestetici chirurgici possono essere mantenuti mediante concentrazioni di sevoflurano comprese tra lo 0,5% e il 3%, con o senza protossido di azoto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La CMA del sevoflurano diminuisce con l'età e con l'aggiunta di protossido di azoto. La concentrazione media di sevoflurano necessaria per raggiungere la CMA in pazienti di 80 anni è approssimativamente il 50% di quella necessaria in pazienti di 20 anni.

La tabella riporta i valori medi di CMA per diverse fasce d'età.

MAC di Sevoflurano per adulti e bambini in base all'età del paziente
Età dei pazienti	Sevoflurano in O2	Sevoflurano in 65% N2O/35% O2
0-1 mese**	3,3 %	2 %*
1 mese – < 6 mesi	3,0 %
6 mesi – < 3 anni	2,8 %
3-12 anni	2,5 %
25 anni	2,6 %	1,4 %
40 anni	2,1 %	1,1 %
60 anni	1,7 %	0,9 %
80 anni	1,4 %	0,7 %

* Per i bambini di età compresa tra 1 e < 3 anni è stata utilizzata una miscela di 60 % N2O / 40 % O2.

** Neonati a termine. Per i neonati pretermine la CMA non è stata determinata.

Emergenza dall’anestesia

Dopo l’anestesia con Sevoflurano, il tempo di risveglio è generalmente breve. Pertanto, i pazienti possono richiedere un trattamento analgesico postoperatorio precoce.

Bambini

L’uso di Sevoflurano nei neonati a termine è possibile fin dalla nascita.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio (depressione della funzione respiratoria e cardiaca), è necessario adottare le seguenti misure: interrompere la somministrazione del medicinale, garantire la pervietà delle vie aeree, iniziare una ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere una adeguata funzione cardiovascolare.

Reazioni avverse

Come tutti gli anestetici inalatori potenti, il sevoflurano può causare depressione dose-dipendente della funzione respiratoria e cardiaca. La maggior parte degli effetti indesiderati è di lieve o moderata gravità e transitoria. Nel periodo postoperatorio sono comuni nausea e vomito, che spesso sono conseguenza dell'intervento chirurgico e dell'anestesia generale, possono essere correlati all'anestetico inalatorio, ad altri farmaci somministrati durante o dopo l'intervento e alla risposta del paziente all'intervento chirurgico; la loro incidenza è simile a quella osservata con altri anestetici inalatori.

Reazioni avverse osservate nei pazienti durante gli studi clinici

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi/organi e frequenza di insorgenza (oltre il 10% – molto frequenti; 1-10% – frequenti; 0,1-1% – non comuni; 0,1-0,01% – rari; meno dello 0,01% – molto rari, comprese segnalazioni isolate); frequenza sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Negli adulti si sono osservati molto spesso nausea, vomito e ipotensione arteriosa; negli anziani, ipotensione arteriosa, nausea e bradicardia; nei bambini, molto spesso nausea, vomito, agitazione e tosse. Il tipo, la gravità e la frequenza delle reazioni avverse nei pazienti trattati con sevoflurano sono simili a quelli osservati con altri farmaci anestetici.

Dal sistema emolinfopoietico: non comuni – leucopenia, leucocitosi.

Dal sistema gastrointestinale: molto frequenti – nausea e vomito; frequenti – ipersalivazione.

Dal sistema cardiaco: molto frequenti – bradicardia, ipotensione arteriosa; frequenti – tachicardia, ipertensione arteriosa; non comuni – blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, aritmia, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari, extrasistoli; frequenza sconosciuta – prolungamento dell'intervallo QT associato ad aritmia tipo Torsade de pointes.

Disturbi psichici: molto frequenti – agitazione; non comuni – confusione mentale.

Dal sistema nervoso: frequenti – vertigini, sonnolenza, cefalea.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: molto frequenti – tosse; frequenti – disturbi respiratori, laringospasmo; non comuni – apnea, ipossia, asma.

Dal sistema urinario: non comuni – ritenzione urinaria, glucosuria.

Disturbi generali: frequenti – brividi, sensazione di freddo, ipotermia.

Esami di laboratorio: frequenti – variazioni del livello di glucosio nel siero, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento di ALT e AST (in rari casi si sono osservate alterazioni transitorie dei test di funzionalità epatica con l'uso di sevoflurano e farmaci analoghi), variazioni nel conteggio dei leucociti, aumento transitorio dei livelli di fluoruri inorganici nel siero, che può manifestarsi durante e dopo l'anestesia con sevoflurano (le concentrazioni massime di fluoruri inorganici si raggiungono di solito 2 ore dopo la fine dell'anestesia con sevoflurano e tornano ai livelli preoperatori entro 48 ore; negli studi clinici, aumenti delle concentrazioni di fluoruri non sono stati associati a disfunzione renale); non comuni – aumento dei livelli di creatinina e lattato deidrogenasi.

Esperienza post-marketing

Le reazioni avverse sono note da segnalazioni spontanee; non è possibile stabilire la frequenza né il rapporto di causalità.

Dal sistema immunitario: reazioni anafilattiche, ipersensibilità (possono essere associate a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), reazioni anafilattoidi.

Dal sistema nervoso: convulsioni (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Popolazione pediatrica»), distonia muscolare.

Dal sistema cardiaco: arresto cardiaco (dagli osservazioni post-marketing, molto raramente sono stati segnalati arresti cardiaci con l'uso di sevoflurano), prolungamento dell'intervallo QT, bradicardia in pazienti con sindrome di Down, aritmia tipo torsade de pointes.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: dispnea, stridore (possono essere associati a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), broncospasmo, edema polmonare, apnea.

Dal sistema epatobiliare: epatite, insufficienza epatica e necrosi epatica, tuttavia il legame con il sevoflurano non è stato definitivamente dimostrato.

Da sistema cutaneo e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, dermatite da contatto, edema facciale (possono essere associati a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), orticaria, prurito.

Dal sistema urinario: insufficienza renale acuta.

Disturbi generali: disagio toracico (può essere associato a reazioni di ipersensibilità, specialmente con l'uso prolungato di anestetici inalatori), ipertermia maligna.

Dal sistema muscoloscheletrico: contrazioni muscolari involontarie.

Dati preclinici di sicurezza

Studi sugli animali hanno dimostrato che la circolazione epatica e renale è ben preservata con l'uso di sevoflurano.

Il sevoflurano riduce il metabolismo cerebrale dell'ossigeno (CMRO2) in modo analogo a quanto osservato con l'isoflurano. Il CMRO2 si riduce di circa il 50% a concentrazioni di sevoflurano prossime a 2,0 MAC (concentrazione alveolare minima). Studi sugli animali hanno dimostrato che il sevoflurano non ha un effetto clinicamente significativo sulla circolazione cerebrale.

Negli animali, il sevoflurano inibisce in modo significativo l'attività elettrica cerebrale (misurata tramite elettroencefalografia - EEG), effetto paragonabile a quello osservato con dosi equivalenti di isoflurano. Non ci sono evidenze che l'uso di sevoflurano sia associato ad attività epilettiforme in condizioni di normocapnia o ipocapnia. A differenza dell'enaflurano, tentativi di indurre attività EEG simile a crisi epilettiche durante ipocapnia mediante stimoli uditivi ritmici non hanno avuto successo.

Il composto A è risultato minimamente nefrotossico a concentrazioni di 50–114 ppm per 3 ore in diversi studi sui ratti. La tossicità si è manifestata con necrosi sporadica di singole cellule dei tubuli contorti prossimali. Il meccanismo di questa nefrotossicità nei ratti non è noto e la sua applicabilità all'uomo non è stata stabilita. Si ritiene che nell'uomo i limiti di esposizione comparabili per la nefrotossicità legata al composto A siano di 150–200 ppm. Le concentrazioni di composto A registrate nella pratica clinica sono in media di 19 ppm negli adulti (massimo 32 ppm) quando si utilizza calce sodata come assorbente di CO₂.

Studi pubblicati condotti su animali gravidi e giovani indicano che l'uso di anestetici e sedativi che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l'attività del GABA durante il periodo di rapida crescita cerebrale o di sinaptogenesi può causare perdita di sensibilità delle cellule neuronali e oligodendrogliali nel cervello in via di sviluppo, nonché alterazioni della morfologia sinaptica e della neurogenesi quando utilizzati per oltre 3 ore. Questi studi hanno incluso anestetici di diverse classi farmacologiche. Il significato clinico di questi dati preclinici è ancora in corso di valutazione (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

250 ml di prodotto in flacone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Piramal Critical Care Inc.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

3950 Sheldon Circle, Bethlehem, Pennsylvania (PA) 18017, Stati Uniti d'America.